超72h 早期TIPS 在肝硬化消化道出血中的臨床應(yīng)用

王朝陽， 周 晨， 劉家成， 熊 斌

肝硬化失代償期可引起一系列門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥，其中食管胃靜脈曲張破裂出血是導(dǎo)致患者死亡的最主要原因［1-3］。盡管非選擇性β 受體阻滯劑及內(nèi)鏡下治療已在臨床上廣泛應(yīng)用，但在6 周內(nèi)患者再出血率仍達(dá)20%～30%， 死亡率為10%～20%［3-5］。TIPS 通過在門靜脈與體靜脈之間建立分流道可迅速降低門靜脈壓力， 降低消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，目前已成為治療門靜脈高壓并發(fā)癥的重要方法［6-7］。早期TIPS 是指肝硬化患者消化道出血后5 d 內(nèi)完成TIPS，超過5 d 行TIPS 則為二級(jí)預(yù)防治療［1］。 目前已有多項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)在出血72 h 以內(nèi)完成TIPS 可顯著降低肝硬化患者再出血率及死亡率［4-6］，但超過72 h 的早期TIPS 預(yù)后尚缺乏臨床數(shù)據(jù)。 本研究通過與72 h 以內(nèi)早期TIPS 的患者進(jìn)行對(duì)比， 探討超過72 h 早期TIPS 是否仍能使這部分患者獲益。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2016 年8 月至2021 年12 月期間于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院介入科采用早期TIPS 治療的62 例肝硬化消化道出血患者。 納入標(biāo)準(zhǔn)為：①年齡18～80 歲；②影像學(xué)檢查，包括彩超、增強(qiáng)CT 或MRI，符合肝硬化表現(xiàn)，并可見門靜脈高壓征象（食管胃靜脈曲張、腹水、脾大）；③經(jīng)內(nèi)鏡證實(shí)患者出血原因?yàn)槭彻芪胳o脈曲張破裂。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①TIPS 在患者出血5 d 后完成；②肝功能Child-Pugh A 級(jí)患者；③肝功能Child-Pugh B 級(jí)但無內(nèi)鏡下活動(dòng)性出血患者；④合并惡性腫瘤患者。根據(jù)TIPS 是否在患者出血后72 h 內(nèi)完成，患者被分為超72 h 組和72 h 以內(nèi)組（圖1）。

圖1 研究設(shè)計(jì)流程圖

1.2 治療方法

TIPS 在DSA（德國西門子公司）引導(dǎo)下進(jìn)行，過程如下：局部麻醉后穿刺右頸內(nèi)靜脈，引入5 F 豬尾導(dǎo)管（COOK，美國）至下腔靜脈，測(cè)量下腔靜脈壓力。 交換引入TIPS 穿刺套裝（RUPS-100，COOK）至肝靜脈，透視下穿刺門靜脈分支，造影證實(shí)后引入豬尾導(dǎo)管至脾靜脈或腸系膜上靜脈，造影并測(cè)量門靜脈壓力。 后引入直徑為6 mm 球囊導(dǎo)管（Bard，美國或COOK）擴(kuò)張肝內(nèi)分流道。 后置入直徑為8 mm的裸支架（E-Luminexx 或Lifestent，Bard；或EverFlex，EV3）及覆膜支架（Fluency，Bard 或Viabahn，Gore），再次引入球囊導(dǎo)管擴(kuò)張支架使其與肝臟充分貼合，并再次測(cè)量門靜脈壓力。 門靜脈壓力梯度（portal pressure gradient，PPG）為門靜脈壓力與下腔靜脈壓力之間壓力差。食管胃曲張靜脈給予彈簧圈和/或組織膠栓塞。

1.3 術(shù)后隨訪

術(shù)后1、3 個(gè)月及每6 個(gè)月通過門診隨訪患者，包括臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、肝臟彩超或上腹部增強(qiáng)CT。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0 軟件處理數(shù)據(jù)。 呈正態(tài)分布的連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示， 組間比較采用t 檢驗(yàn)。分類變量采用例（%）表示，兩組比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。 患者累積生存率、肝性腦病發(fā)生率、 消化道再出血率采用Kaplan-Meier 法進(jìn)行分析，兩組患者比較采用Log-rank 檢驗(yàn)。 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

本研究共納入62 例患者， 其中超72 h 組患者25 例，72 h 以內(nèi)組37 例。兩組患者在性別、年齡、肝硬化病因、 實(shí)驗(yàn)室檢查、Child-Pugh 評(píng)分及MELD評(píng)分，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 患者一般資料

2.2 臨床結(jié)果

所有患者均成功手術(shù)， 超72 h 組患者PPG 由分流前（25.91±4.26） mmHg 降低至分流后（10.35±2.68） mmHg，72 h 以內(nèi)組由（26.93±3.67） mmHg 降低至（10.94±2.49） mmHg，兩組患者分流前后PPG均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.342；P=0.402）。 患者中位隨訪時(shí)間為28 個(gè)月（四分位距12～37 個(gè)月），隨訪過程中，超72 h 組2 例患者及72 h 以內(nèi)組3 例患者出現(xiàn)支架閉塞（8% vs 8.1%，P=0.988），分別給予分流道球囊擴(kuò)張及支架置入術(shù)，在隨訪過程中未再次出現(xiàn)支架閉塞。

隨訪過程中，超72 h 組4 例（16%）患者死亡，其中3 例死于肝功能衰竭，1 例死于消化道再出血，術(shù)后6 周、3 個(gè)月和12 個(gè)月累積死亡率分別為4%、8%和12%。72h 以內(nèi)組5 例（13.5%）患者死亡，其中3 例死于肝功能衰竭，1 例死于消化道再出血，1 例死于感染性休克， 術(shù)后6 周、3 個(gè)月和12 個(gè)月累積死亡率分別為2.7%、5.4%和10.8%。 兩組患者累積死亡率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Log-rank P=0.813）（圖2①）。

圖2 患者術(shù)后隨訪結(jié)果

超72 h 組患者3 例（12%）出現(xiàn)消化道再出血，術(shù)后6 周、3 個(gè)月和12 個(gè)月累積再出血率分別為0、4%和8%。 72 h 以內(nèi)組患者3 例（8.1%）出現(xiàn)消化道再出血， 術(shù)后6 周、3 個(gè)月和12 個(gè)月累積消化道再出血率分別為2.7%、2.7%和5.4%。

超72 h 組患者6 例（24%）出現(xiàn)肝性腦病，術(shù)后6 周、3 個(gè)月和12 個(gè)月累積肝性腦病發(fā)生率分別為12%、16%和24%。 72 h 以內(nèi)組患者11 例（29.7%）出現(xiàn)肝性腦病， 術(shù)后6 周、3 個(gè)月和12 個(gè)月累積肝性腦病發(fā)生率分別為10.8%、21.6%和29.7%。

兩組患者累積消化道再出血率及肝性腦病發(fā)生率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Log-rank P=0.582；Log-rank P=0.648）（圖2②③）。

3 討論

食管胃曲張靜脈破裂出血是導(dǎo)致肝硬化患者死亡的最主要原因，目前一線治療方案為非選擇性β受體阻滯劑應(yīng)用聯(lián)合內(nèi)鏡下治療，但在6 周內(nèi)患者再出血率仍達(dá)20%～30%， 死亡率為10%～20%［3-5］。Baveno Ⅶ共識(shí)及中國門靜脈高壓TIPS 治療指南推薦，對(duì)于肝功能Child-Pugh C 級(jí)及Child-Pugh B 級(jí)合并內(nèi)鏡下活動(dòng)性出血的患者，應(yīng)在72 h 內(nèi)實(shí)施覆膜支架TIPS 治療［1，7］。但在臨床實(shí)際工作中，因?yàn)榻釉\醫(yī)院開展TIPS 能力和接診醫(yī)生的理念問題，很多適合人群并不能在72 h 內(nèi)得到TIPS 治療。 超72 h的早期TIPS 應(yīng)用能否仍然使患者獲益尚缺乏相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，因而我們進(jìn)行了這項(xiàng)基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的回顧性研究。

TIPS 通過在門靜脈與體靜脈之間建立分流道可迅速降低門靜脈壓力， 降低消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，但在早期研究中，TIPS 對(duì)患者在6 周內(nèi)的死亡率并無顯著改善［8-10］。 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于肝硬化反復(fù)消化道出血的患者每次出血對(duì)肝臟及其他器官都是一次“打擊”，經(jīng)過多次“打擊”后患者即使行TIPS治療， 最終往往也死于多次出血導(dǎo)致的多器官功能衰竭［11-13］。Garcia-Pagan 等［5］對(duì)于Child-Pugh C 級(jí)及Child-Pugh B 級(jí)合并內(nèi)鏡下活動(dòng)性出血肝硬化患者72 h 內(nèi)行TIPS，患者6 周及1 年死亡率分別為3%與14%，顯著低于內(nèi)鏡組33%與39%。 本研究中兩組患者累積死亡率無顯著差異（Log-rank P=0.813），與Garcia-Pagan 等［5］研究結(jié)果相當(dāng)，但顯著低于內(nèi)鏡聯(lián)合藥物組患者。

TIPS 能夠提高患者生存率的關(guān)鍵原因在于能夠有效地控制消化道出血［6］。 本研究中兩組患者累積再出血率無顯著差異，6 周內(nèi)再出血率均低于內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療的20%～30%［3-5］。 因此超過72 h的早期TIPS 在降低死亡率及消化道再出血率方面仍然可以使患者獲益，但盡早行TIPS 可以降低術(shù)前出現(xiàn)消化道大出血及死亡的風(fēng)險(xiǎn)。 這也需要廣大急診、肝病、消化專業(yè)醫(yī)生認(rèn)識(shí)到早期TIPS 的重要性和價(jià)值。同時(shí)，也需要更多的醫(yī)院和醫(yī)療中心能夠開展早期TIPS 治療。 此外，肝性腦病仍是TIPS 后不可忽視的并發(fā)癥［14］。 本研究中兩組患者術(shù)后累積肝性腦病發(fā)生率分別為24%與29.7%（Log-rank P=0.648），與既往研究相似［4-5］，也說明TIPS 后肝性腦病的發(fā)生與是否在出血后72 h 內(nèi)完成無關(guān)。

本研究仍然存在不足之處。 首先，本研究為回顧性分析，樣本量有限，可能存在選擇性偏倚。 其次，由于缺乏TIPS 專用支架（Viatorr，Gore），本研究中患者均采用裸+覆膜支架組合替代Viatorr 支架，但在既往研究中曾報(bào)道裸+覆膜支架組合可以替代Viatorr 支架，并不影響患者預(yù)后［15-16］。且我們既往也曾報(bào)道對(duì)于不同類型的覆膜支架 （Vibahn 與Fluency）聯(lián)合裸支架在TIPS 的應(yīng)用中，患者累積生存率及肝性腦病發(fā)生率無顯著性差異［17］。

綜上所述， 對(duì)于Child-Pugh C 級(jí)或Child-Pugh B 級(jí)合并內(nèi)鏡下活動(dòng)性出血的肝硬化患者，超72 h的早期TIPS 仍能使患者獲益， 其預(yù)后與72 h 以內(nèi)完成的早期TIPS 無顯著差異，但患者仍應(yīng)盡早行TIPS， 以降低術(shù)前出現(xiàn)消化道大出血及死亡的風(fēng)險(xiǎn)。