自擬益氣養(yǎng)血方對(duì)急性白血病化療后粒細(xì)胞缺乏的療效分析

俞方泉 羅信國 王 莉 蔣志勇 朱 艷 葉虹位

急性白血病（acute leukemia，AL）是一種源于造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，多有感染、貧血、出血以及臟器浸潤等征象出現(xiàn)[1]。目前，AL 的治療仍以化療為主。化療后粒細(xì)胞缺乏（簡稱粒缺）的出現(xiàn)是評(píng)判一個(gè)化療療程是否達(dá)到有效治療量的關(guān)鍵指標(biāo)，提示機(jī)體免疫功能處于極度低下狀態(tài)，容易發(fā)生感染等嚴(yán)重并發(fā)癥。粒缺伴感染是影響化療療效、甚至是導(dǎo)致患者病死的重要因素[2]。目前粒缺以粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）治療為主，據(jù)報(bào)道AL 化療后粒缺恢復(fù)時(shí)間大約需10～18 d[3-4]，初次誘導(dǎo)治療后粒缺恢復(fù)時(shí)間可能會(huì)更長[5]；而眾多研究發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)聯(lián)合用藥能更快促進(jìn)粒缺恢復(fù)[6-9]。本文就AL 初次誘導(dǎo)化療后粒缺階段的中醫(yī)藥聯(lián)合干預(yù)治療對(duì)加快粒缺的恢復(fù)以及降低感染的發(fā)生進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020 年6 月至2022 年12 月在浙江省金華市人民醫(yī)院接受初次誘導(dǎo)化療治療的急性髓系白血?。╝cute myelogenous leukemia，AML）及急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）患者各40 例，再按照隨機(jī)數(shù)字表法將其各分為觀察組、對(duì)照組，每組20 例。研究方案經(jīng)浙江省金華市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過，倫理審批編號(hào)：IRB-2021027-R。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) AL 的診斷參照2016 年世界衛(wèi)生組織關(guān)于急性白血病分類中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[10]。感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2001 年衛(wèi)生部《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》擬定[11]，進(jìn)入粒缺階段：（1）出現(xiàn)發(fā)熱（≥38.0 ℃），并排除白血病本身及輸血、藥物等因素所致；（2）排除其他因素所致，有明確癥狀和體征，檢查提示感染者；（3）留取標(biāo)本明確有病原體感染。符合上述其中一項(xiàng)即診斷為感染。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合上述AL（非急性早幼粒細(xì)胞白血?。┘膊≡\斷標(biāo)準(zhǔn)，且確診后進(jìn)行初次誘導(dǎo)化療治療患者；（2）經(jīng)誘導(dǎo)化療后出現(xiàn)粒缺，即中性粒細(xì)胞＜0.5×109/L；（3）年齡18～85 歲；（4）自愿參加研究，在入組前均簽署知情同意書；（5）符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[12]中氣血兩虛型患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）妊娠、哺乳期婦女；（2）嚴(yán)重心、腦、肺、肝、腎疾病或精神疾病患者；（3）合并嚴(yán)重感染，同時(shí)患有其他出血性疾病或惡性疾病患者。

1.5 治療方法 入組AML 患者參照《中國成人急性髓系白血?。ǚ羌毙栽缬琢＜?xì)胞白血?。┰\療指南（2021 年版）》[13]選擇以蒽環(huán)類藥物、阿糖胞苷組成的IA 或DA 方案為主要誘導(dǎo)化療方案治療；ALL 患者參照《中國成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南（2021 年版）》[14]選擇以長春堿類、蒽環(huán)類藥物、糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、門冬酰胺酶組成的VDCLP 方案或Hyper-CVAD 方案為主要誘導(dǎo)化療方案治療。待入組患者化療后進(jìn)入粒缺階段，對(duì)照組予以GCSF 針即重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液（欣粒生，北京四環(huán)生物制藥有限公司，規(guī)格：150 μg/支，批號(hào)20220820）300 μg/m2，每日一次，皮下注射或靜脈滴注促進(jìn)粒細(xì)胞生成治療；出現(xiàn)感染時(shí)參照《中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南（2020 版）》[15]進(jìn)行抗生素降階梯或聯(lián)合治療。本研究所有納入患者皆觀察至脫離粒缺期（中性粒細(xì)胞≥0.5×109/L）而停止數(shù)據(jù)收集。

觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用中藥湯劑自擬益氣養(yǎng)血方加減化裁促進(jìn)粒細(xì)胞恢復(fù)。擬方：黃芪30 g，炒白術(shù)15 g，防風(fēng)9 g，山萸肉、山藥、熟地黃各30 g，生地黃18 g，當(dāng)歸12 g，牡丹皮15 g，陳皮10 g，炙甘草6 g。隨癥加減：惡心嘔吐者，加姜半夏、竹茹各10 g；納呆食少者，加焦山楂、焦神曲各15 g，雞內(nèi)金10 g；腹瀉便溏者，加肉豆蔻、五味子各10 g；腰膝酸軟甚者，加炒杜仲15 g，川牛膝10 g；高熱者，加生石膏30 g，水牛角15 g，連翹10 g；合并皮膚瘀斑、口腔血皰等明顯出血傾向者，加仙鶴草、茜草各15 g，藕節(jié)炭10 g。中藥均由本研究承擔(dān)醫(yī)院中藥房提供并統(tǒng)一煎藥，每日1 劑，分早晚兩次飯后溫服，直至粒缺恢復(fù)。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 血象指標(biāo) 記錄入組患者化療前初次血常規(guī)指標(biāo)，包括白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白及血小板數(shù)值。監(jiān)測粒缺階段患者中性粒細(xì)胞數(shù)值變化（血常規(guī)每日復(fù)查或隔日復(fù)查），觀察粒缺持續(xù)天數(shù)以及中性粒細(xì)胞最低值變化。

1.6.2 感染指標(biāo) 記錄入組患者進(jìn)入粒缺階段時(shí)出現(xiàn)的感染發(fā)生情況，記錄發(fā)熱持續(xù)天數(shù)、發(fā)熱次數(shù)、感染部位以及明確病原菌感染情況。

1.6.3 中醫(yī)證候積分 分別于治療前后，根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[12]及《22 個(gè)專業(yè)95 個(gè)病種中醫(yī)診療方案》[16]，采用計(jì)分法評(píng)價(jià)入組患者的中醫(yī)證候積分，主癥包括神疲乏力、心悸氣短、納呆食少、腰膝酸軟4 項(xiàng)，次癥包括面色少華、動(dòng)易汗出、潮熱盜汗、舌淡脈細(xì)4 項(xiàng)，根據(jù)嚴(yán)重程度（無、輕度、中度、重度），主癥分別計(jì)為0 分、2 分、4 分、6 分，次癥分別計(jì)為0 分、1 分、2 分、3 分。主癥和次癥總積分之和為中醫(yī)證候總積分。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《血液病診斷與治療標(biāo)準(zhǔn)》[17]及《22 個(gè)專業(yè)95 個(gè)病種中醫(yī)診療方案》[16]分別判定西醫(yī)疾病療效及中醫(yī)證候療效。

1.7.1 西醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解：臨床無白血病細(xì)胞浸潤所致的癥狀及體征；且血紅蛋白男性≥100 g/L、女性≥90 g/L，血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L，外周血白細(xì)胞分類無白血病細(xì)胞；骨髓中原始+幼稚細(xì)胞≤5%。部分緩解：骨髓中原始+幼稚細(xì)胞＞5%而≤20%，或臨床、血常規(guī)中有一項(xiàng)未達(dá)到完全緩解。未緩解：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?完全緩解+部分緩解。

1.7.2 中醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：中醫(yī)癥狀改善，評(píng)分降低≥70%；有效：中醫(yī)癥狀改善，評(píng)分降低≥30%；無效：無明顯改善，甚至更差，評(píng)分下降＜30%?？傆行?顯效率+有效率。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q）]表示，統(tǒng)計(jì)分析包括組內(nèi)前后比較及組間比較，符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)和單因素方差分析，不符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 四組AL 患者一般資料比較 AML 組男18 例、女22 例，其中M0、M1、M2、M4、M5 分型分別有1、3、17、3、16 例，年齡19～81（52.00±15.75）歲；AML 對(duì)照組男7 例、女13 例，年齡23～78（51.70±15.42）歲；AML 觀察組男11 例、女9 例，年齡19～81（52.30±16.46）歲。ALL 組男23 例、女17 例，其中B-ALL 32例、T-ALL 8 例，年齡18～79（49.45±16.33）歲；ALL對(duì)照組男12 例、女8 例，年齡18～74（48.65±16.37）歲；ALL 觀察組男11 例、女9 例，年齡20～79（50.25±17.09）歲。AML 對(duì)照組與觀察組、ALL 對(duì)照組與觀察組間一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 四組AL 患者治療前后中性粒細(xì)胞變化比較治療前，AML 觀察組與AML 對(duì)照組、ALL 觀察組與ALL 對(duì)照組患者初診血常規(guī)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表1）。AML 觀察組及ALL 觀察組粒缺治療后粒缺持續(xù)時(shí)間、中性粒細(xì)胞最低值明顯高于其對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1 四組AL 患者治療前血常規(guī)比較

表2 四組AL 患者治療后粒缺持續(xù)天數(shù)及中性粒細(xì)胞最低值比較

2.3 四組AL 患者感染相關(guān)指標(biāo)比較 AML 觀察組與ALL 觀察組粒缺治療后發(fā)熱持續(xù)天數(shù)、發(fā)熱次數(shù)及感染率均少于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 四組AL 患者治療后發(fā)熱持續(xù)天數(shù)、發(fā)熱次數(shù)及感染情況比較

入組患者中對(duì)照組的總感染率為85%（34/40），明顯高于觀察組的總感染率50%（20/40）。其中對(duì)照組病原體共檢出12 例，熱帶念珠菌2 例，肺孢子菌2例，紅綬曲霉1 例，科氏葡萄球菌1 例，白色念珠菌1例，人類皰疹病毒1 型1 例，吲哚金黃桿菌1 例，屎腸球菌1 例，毛霉菌1 例，大腸埃希菌1 例；感染部位主要涉及肺部、血行、腸道、口腔黏膜、上呼吸道、顏面皮膚、軟組織、泌尿道等。觀察組病原體共檢出7例，其中熱帶念珠菌1 例，銅綠假單胞菌1 例，黃金葡萄球菌1 例，大腸埃希菌1 例，白色念珠菌1 例，人葡萄球菌1 例，肺孢子蟲菌1 例；感染部位主要涉及血行、肺部、上呼吸道、腸道等。

2.4 四組AL 患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 治療前，AML 觀察組與AML 對(duì)照組、ALL 觀察組與ALL 對(duì)照組組間中醫(yī)證候積分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。粒缺治療后，四組患者中醫(yī)證候積分較治療前均有明顯下降（P＜0.05），且觀察組治療后積分明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 四組AL 患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較（分，±s）

表4 四組AL 患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較（分，±s）

注：對(duì)照組粒缺期予以粒細(xì)胞集落刺激因子治療；觀察組粒缺期予以粒細(xì)胞集落刺激因子聯(lián)合自擬益氣養(yǎng)血方治療；AL 為急性白血?。籄ML為急性髓系白血??；ALL 為急性淋巴細(xì)胞白血病；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

組別AML 對(duì)照組治療前治療后AML 觀察組治療前治療后ALL 對(duì)照組治療前治療后ALL 觀察組治療前治療后例數(shù)20神疲乏力心悸氣短納呆食少腰膝酸軟面色少華動(dòng)易汗出潮熱盜汗舌淡脈細(xì)總分5.10±1.21 2.10±1.52a 4.40±1.39 2.00±1.84a 3.00±2.10 1.70±1.49a 4.10±2.00 1.80±1.82a 2.30±0.66 0.90±0.79a 1.80±1.15 0.75±0.85a 1.95±1.00 0.75±0.91a 2.20±0.70 1.15±0.88a 24.85±8.04 11.15±8.66a 20 4.90±1.77 0.60±1.14ab 4.70±1.75 0.40±0.82ab 3.70±2.36 0.40±0.82ab 4.00±2.15 0.40±0.82ab 2.20±1.06 0.30±0.57ab 2.20±1.01 0.15±0.37ab 1.60±1.00 0.15±0.37ab 2.00±0.92 0.25±0.55ab 25.30±10.67 2.65±4.36ab 20 4.40±2.01 1.90±1.77a 4.20±2.04 2.30±1.98a 3.20±2.09 1.40±1.47a 3.60±2.01 1.50±1.57a 2.10±0.97 0.85±0.88a 1.70±1.22 1.05±1.00a 1.70±1.17 0.60±0.68a 1.95±1.00 0.95±0.89a 22.85±11.20 10.55±9.56a 20 4.30±1.87 0.50±0.89ab 4.20±1.94 0.60±0.94ab 2.90±2.55 0.40±0.82ab 3.50±1.93 0.50±0.89ab 1.80±1.11 0.20±0.41ab 1.70±1.13 0.20±0.41ab 1.75±0.91 0.15±0.37ab 1.95±0.95 0.20±0.41ab 22.10±10.92 2.75±3.81ab

2.5 四組AL 患者治療后西醫(yī)療效比較 經(jīng)誘導(dǎo)化療及升白治療后評(píng)估兩組西醫(yī)療效，AML 觀察組總有效率90.00%（18/20）；AML 對(duì)照組總有效率90.00%（18/20），兩組總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。ALL 觀察組總有效率85.00%（17/20）；ALL 對(duì)照組總有效率80.00%（16/20），兩組總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 四組AL 患者治療后西醫(yī)療效比較[例（%）]

2.6 四組AL 患者治療后中醫(yī)療效比較 治療后，AML 觀察組中醫(yī)證候的總有效率95.00%（19/20），對(duì)照組的總有效率90.00%（18/20），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但觀察組顯效率85.00%（17/20），明顯高于對(duì)照組35.00%（7/20），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。ALL 觀察組總有效率95.00%（19/20），對(duì)照組總有效率80.00%（16/20），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組顯效率90.00%（18/20），亦明顯高于對(duì)照組40.00%（8/20），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表6。

表6 四組AL 患者治療后中醫(yī)療效比較[例（%）]

3 討 論

根據(jù)AL 臨證特點(diǎn)，可將其歸屬為“急勞”“髓毒”“虛勞”“血證”等范疇[18]。近年來中醫(yī)藥在AL 化療后骨髓抑制期得到了廣泛應(yīng)用，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療能夠刺激骨髓造血，提高免疫力，減少相關(guān)并發(fā)癥[6-8，19]。中醫(yī)理論認(rèn)為，化療后粒缺屬于“虛勞”范疇，處于本虛階段，化療藥物具有一定毒性，可損血耗氣，傷及臟腑，嚴(yán)重影響腎精、脾胃運(yùn)化功能，以益氣養(yǎng)血，健脾補(bǔ)肝益腎為治療大法[20-21]。本研究自擬益氣養(yǎng)血方從六味地黃丸聯(lián)合玉屏風(fēng)散加減化裁而來，方中炙黃芪、炒白術(shù)主入脾肺二經(jīng)，功在大補(bǔ)中氣，使氣血生化有源，顯著提高機(jī)體免疫功能，產(chǎn)生扶正抗癌之效，加之防風(fēng)疏風(fēng)調(diào)表，勝濕止痛，合之為玉屏風(fēng)散，共奏益氣固表止虛汗之功；熟地黃滋陰補(bǔ)腎、益精填髓，山萸肉滋腎填精、養(yǎng)陰潤燥，山藥補(bǔ)益脾陰、亦能固腎，三藥配合，肝腎脾三臟并補(bǔ)；生地黃益陰生津、清熱止血、滋陰涼血；當(dāng)歸主入血分，功在養(yǎng)血活血、和血和營、散瘀通脈，使補(bǔ)中有動(dòng)，行中有補(bǔ)；丹皮清泄虛熱、佐制諸補(bǔ)；陳皮重在調(diào)暢氣機(jī)、行氣化痰、健脾消食；甘草調(diào)和諸藥。全方諸藥配伍，補(bǔ)虛扶正為主，佐以疏調(diào)透邪，共奏益氣養(yǎng)血、補(bǔ)肝滋腎健脾、養(yǎng)陰生津理氣清熱之效。

本研究結(jié)果顯示，加用自擬益氣養(yǎng)血方治療成人AL 化療后粒缺期明顯縮短，骨髓抑制程度減輕，感染發(fā)生率下降，發(fā)熱持續(xù)天數(shù)縮短、發(fā)熱次數(shù)減少，中醫(yī)證候評(píng)分降低、生活質(zhì)量明顯提高?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，組方中藥物有利于促進(jìn)造血細(xì)胞的生成[6，9]。其中黃芪能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，并促進(jìn)骨髓中紅系和粒系祖細(xì)胞的生成；當(dāng)歸能減少造血干細(xì)胞表面的黏附分子，有利于血細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)池，改善骨髓造血微環(huán)境，增加血細(xì)胞數(shù)目；熟地可提高骨髓中有核細(xì)胞數(shù)量，對(duì)放化療導(dǎo)致的血三系減少均有較好的治療作用；白術(shù)亦可促進(jìn)紅細(xì)胞增殖，并具有增強(qiáng)免疫作用；山萸肉、生地黃等可促進(jìn)造血干細(xì)胞的增殖，拮抗化療引起的骨髓抑制，促進(jìn)粒缺的恢復(fù)；甘草對(duì)免疫功能亦有促進(jìn)作用。安娜等[21]運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究中醫(yī)藥治療AL 化療后骨髓抑制期的臨床用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)臨床報(bào)道中使用頻次數(shù)排序居前10 位的藥物分別為黃芪、當(dāng)歸、甘草、茯苓、生地黃、白術(shù)、白花蛇舌草、白芍、麥冬和山茱萸，主要為益氣養(yǎng)血類補(bǔ)虛藥；亦提示臨床中醫(yī)師治療AL 化療后骨髓抑制多以益氣健脾、滋陰補(bǔ)血等扶助正氣為主要治法。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示粒缺期聯(lián)合應(yīng)用中藥湯劑可明顯促進(jìn)粒細(xì)胞恢復(fù)，減少感染等相關(guān)并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量，值得臨床推廣使用。