維持性血液透析患者血清鎂水平與死亡的相關(guān)性研究

王 潔 楊 政 仲 李 譚富媛 石占利 李志會

維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）是尿毒癥患者的常規(guī)治療方式，當(dāng)前血液透析技術(shù)相對成熟，但該類患者死亡風(fēng)險依舊居高不下，5 年生存率在35%～45%，其中54%的死亡由心血管疾病引起[1]。鎂是人體內(nèi)含量第四的陽離子，透析患者低鎂血癥的風(fēng)險發(fā)生率較高，而鎂在心血管系統(tǒng)的功能維持中充當(dāng)著重要的角色。研究顯示，在心血管疾病患者中，血鎂濃度降低者心血管死亡及全因死亡明顯升高，提示鎂缺乏可能是導(dǎo)致心血管事件增加的原因之一[2]。而血清鎂離子水平是否與MHD患者死亡獨立相關(guān)的臨床研究仍不多。本文旨在探討MHD 患者血鎂水平及其死亡的相關(guān)性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年6 月至2017 年12 月于杭州市紅十字會醫(yī)院血液凈化中心行規(guī)律血液透析的患者222 例。納入患者中位血鎂水平0.94（0.84，1.04）mmol/L，按四分位數(shù)分組如下：第一分位組：<0.84 mmol/L，第二分位組：0.84～0.93 mmol/L，第三分位組：0.94～1.03mmol/L，第四分位組：≥1.04mmol/L。本研究嚴格遵循倫理委員會相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過（審批號：2023 研審第043 號）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 歲；（2）透析年齡超過半年；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴重感染；（2）腫瘤；（3）聯(lián)合腹膜透析的患者。

1.3 透析方法 本中心采取貝朗/費森尤斯/金寶等品牌透析機，透析器為單次使用，透析器面積1.4～1.6 m2，入組患者均予碳酸氫鹽透析，頻率3 次/周，單次透析時長3～4 h，血流速度200～300 mL/min，透析液走速500 mL/min，透析液中鎂離子濃度0.5 mmol/L。

1.4 觀察指標(biāo) 采集患者的一般資料，包括性別、年齡、透析齡、高血壓糖尿病病史，及單次透析前血清鈉、鎂、鈣、磷、全段甲狀旁腺激素（iPTH）、三酰甘油（TG）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白蛋白和血紅蛋白濃度，本單位檢驗科采用二甲苯胺藍法檢測血鎂濃度。所有患者隨訪5 年，記錄期間死亡或中途轉(zhuǎn)腹透、腎移植、失訪患者。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗；計數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗。各組患者生存率采用Kaplan-Meier 法比較，鎂與死亡的相關(guān)性因素采用Cox 回歸模型分析，影響低血鎂的因素采用Logistic 回歸分析。以P<0.05 認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 人口學(xué)及臨床資料比較 共222 例患者納入本研究，年齡（68.11±14.15）歲，男128 例，占57.7%，中位透齡68（39，99）個月，伴糖尿病102 例（45.9%），高血壓118 例（53.2%），左室肥厚74 例（33.3%）。四組組間年齡、合并高血壓比例、血電解質(zhì)（鉀、鈣、磷）水平、血清白蛋白水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而男性占比、合并糖尿病比例、透齡、血鈉、iPTH、TG、CRP、血紅蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 四組維持性血液透析患者臨床及實驗室參數(shù)比較

2.2 血鎂與死亡的相關(guān)性 至隨訪結(jié)束，死亡98 例（44.1%），轉(zhuǎn)腹膜透析1 例（0.5%），腎移植3 例（1.4%），失訪23 例（10.4%）。Kaplan-Meier 生存曲線顯示，第一分位組即低血鎂濃度組生存率最低（Logrank 檢驗χ2=13.110，P=0.004），見圖1。

圖1 生存曲線（Kaplan-Meier 生存分析）

將年齡、性別、糖尿病、高血壓、血鈉、血鉀、血鈣、血磷、血鎂、iPTH、TG、CRP、血白蛋白和血紅蛋白各項指標(biāo)分別作為自變量，以死亡為觀察事件，進行單因素Cox 回歸分析，選取其中P<0.15 的因素納入多因素Cox 比例風(fēng)險模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡（P<0.001）、高血壓（P=0.005）、糖尿?。≒=0.006）、血磷（P=0.125）、血鎂（P=0.006）、白蛋白（P＝0.031）滿足篩選條件。將鎂作為連續(xù)變量和分類變量，經(jīng)多因素校正的Cox 回歸分析提示高血鎂水平是此類患者全因死亡的保護性因素（HR=0.113，95%CI：0.016～0.789，P=0.028），年齡及糖尿病病史是MHD 患者死亡的危險 因 素（HR=1.053，95%CI：1.030 ～1.076，P<0.001；HR=1.651，95%CI：1.005～2.714，P=0.048），見表2。

表2 MHD 患者死亡的危險因素分析（Cox 回歸模型）

2.3 低血鎂發(fā)生的危險因素分析 單因素分析后，將有意義的變量納入多因素Logistic 回歸分析，我們發(fā)現(xiàn)糖尿?。∣R=3.462，95%CI：1.068 ～11.222，P=0.038）、高血壓（OR=4.483，95%CI：1.331～15.102，P=0.015） 及低血鉀水平（OR=2.486，95%CI：1.106～5.589，P=0.028）均是影響血清鎂＜0.84 mmol/L 患者結(jié)局的獨立危險因素，見表3。

表3 血鎂＜0.84 mmol/L 的相關(guān)因素分析（Logistic 回歸模型）

3 討 論

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）是危害人類健康的一種常見病，最新流行病學(xué)調(diào)查顯示我國CKD 患病率為8.2%[3]。MHD 是終末期腎臟病患者主要的維持生命方式，目前透析患者的死亡率高，在發(fā)達國家大約1/4 的血液透析患者在開始治療1年內(nèi)死亡，發(fā)展中國家比例更高[4]。MHD 患者常并發(fā)高鉀血癥、貧血、骨礦物質(zhì)代謝紊亂、內(nèi)環(huán)境紊亂等，該類患者常見的死亡原因依次為心臟疾病、腦血管意外以及感染。

鎂是體內(nèi)重要的陽離子，99%的鎂在骨骼系統(tǒng)中，參與大約80%的人體代謝過程。在生理條件下，大約59%～72%的鎂以離子形式存在，5%～11%以復(fù)合形式存在（包括碳酸氫鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽等），23%～31%以蛋白質(zhì)結(jié)合（主要是白蛋白）形式存在[5]。游離鎂的量主要取決于蛋白質(zhì)結(jié)合的量，亦取決于pH 值，因此，在血液透析患者血液中的鎂離子可能會有很大差異，這是由于營養(yǎng)狀況和酸堿紊亂不同所致。

近年來，MHD 患者的鎂代謝問題越來越多地被研究者們發(fā)現(xiàn)并關(guān)注。MHD 患者中低鎂血癥和高鎂血癥均可導(dǎo)致各系統(tǒng)功能障礙，例如心律失常、神經(jīng)精神疾病和呼吸抑制等。Sakaguchi 等[6]研究顯示，血清鎂濃度與血液透析患者預(yù)后相關(guān)，并描述了血清鎂濃度與死亡的U 形曲線圖。美國一項對血透患者進行的大型觀察性研究也表明，較高的血清鎂水平與較低的死亡風(fēng)險相關(guān)[7]。一項循證研究亦表明，鎂濃度與全因死亡率、心血管死亡率呈負相關(guān)，補充鎂可能改善CKD 患者的死亡風(fēng)險[8]。本研究通過回顧性分析222 例MHD 患者的相關(guān)資料，Kaplan-Meier生存曲線提示第一分位組即低血鎂水平組患者生存率最低，故極低的鎂水平與患者死亡風(fēng)險具有相關(guān)性，而相對較高血鎂水平是MHD 患者全因死亡的保護性因素，該結(jié)果與上述研究結(jié)果均相符。我們還發(fā)現(xiàn)年齡及糖尿病是MHD 患者死亡的危險因素。Rodelo-Haad 等[9]研究表明，低鎂水平加劇了磷酸鹽管狀負荷引起的“抗衰老”蛋白Klotho 損耗。Lo 等[10]也發(fā)現(xiàn)，預(yù)防低鎂血癥可能對老年患者的衰老過程產(chǎn)生積極影響，這可能也是低血鎂影響患者結(jié)局的重要原因之一。另外，本研究結(jié)果提示第三分位組患者生存率最高，最高血鎂水平組生存率亦有下降，故一味追求補充血鎂至高水平并不合理，至于最優(yōu)血鎂水平尚無定論，也缺乏相關(guān)指南。有研究也證實，鎂補充試驗與預(yù)期并不一致，增加了鎂過量的潛在不良影響[11]。就臨床而言，MHD 患者最佳的血鎂控制范圍亟需更多大型隨機對照研究論證。

由于低鎂血癥與多種因素相關(guān)，包括全身營養(yǎng)不良、炎癥感染狀態(tài)等，一些研究也提示低血鎂與死亡的相關(guān)性通常與營養(yǎng)不良-炎性綜合征相關(guān)[12]，但本研究中單因素Cox 回歸分析顯示低白蛋白血癥與MHD 患者死亡相關(guān)，進一步多因素校正后未發(fā)現(xiàn)血CRP、血白蛋白與MHD 患者死亡的相關(guān)性，這可能與數(shù)據(jù)來源單一、樣本量小等都有關(guān)系。

本研究發(fā)現(xiàn)，低鎂血癥易出現(xiàn)在高齡、低血鉀、低血鈣、低血磷、低血清白蛋白及伴有高血壓的MHD 患者中，低鎂血癥發(fā)生的獨立危險因素有糖尿病、高血壓及低血鉀水平。目前的文獻表明，鎂可能對心血管系統(tǒng)具有保護作用，在一般人群中進行的研究結(jié)果表明，低血清鎂水平與糖尿病及動脈粥樣硬化、高血壓、左心室肥大等心血管事件之間存在潛在關(guān)聯(lián)[13]。鎂缺乏與胰島素抵抗和代謝綜合征密切相關(guān)，它是參與糖代謝的必需酶輔助因子，低鎂血癥與糖尿病的發(fā)病率明顯相關(guān)[14]。從機制上講，正常的鎂穩(wěn)態(tài)對胰島素信號、胰島素受體激酶磷酸化、胰島素受體后作用、胰島素介導(dǎo)的細胞葡萄糖攝取和胰高血糖素調(diào)節(jié)是不可或缺的[15]。一項薈萃分析顯示，口服鎂補充劑和適當(dāng)?shù)恼{(diào)整飲食方案可以改善2 型糖尿病患者的胰島素敏感性和代謝情況[16]，而具體的補充劑量及血鎂合理的控制范圍仍不夠明確。

本研究為觀察性研究，存在一定的局限性：（1）數(shù)據(jù)來源為單中心；（2）血鎂為基線水平，沒有評估其動態(tài)變化；（3）沒有對血鎂進行干預(yù)。針對上述不足以及最優(yōu)的血鎂范圍指導(dǎo)臨床尚需進一步研究。綜上，本研究主要討論了血鎂與MHD 患者全因死亡的相關(guān)性，研究顯示相對高的血鎂水平是MHD 患者全因死亡的保護性因素。