根治性膀胱切除術(shù)后原位膀胱替代術(shù)研究進(jìn)展

金曉東 江南

膀胱癌是我國最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，新發(fā)病率和死亡率均居泌尿系腫瘤的首位[1]。根治性膀胱切除術(shù)（radical cystectomy，RC）是肌層浸潤性膀胱癌的首選治療方案[2]。但RC 術(shù)后需要尿流改道，目前常用的尿流改道方式有回腸膀胱術(shù)、輸尿管皮膚造瘺術(shù)、原位膀胱替代術(shù)（orthotopic bladder substitution，OBS）等，其中OBS 是尿流改道的里程碑術(shù)式[3]。OBS 是在與生理膀胱相同的位置重建儲尿囊，并與尿道吻合，臨床上也稱為“新膀胱”。OBS 最早可追溯至1913 年，Lamoine[4]在1 例男性患者RC 術(shù)后使用部分直腸組織進(jìn)行膀胱替代。Camey[5]于1979 年首次報道了使用小腸重建膀胱的方法。近年來，結(jié)腸“新膀胱”、回盲腸“新膀胱”、胃“新膀胱”、回腸“新膀胱”等均有臨床應(yīng)用和相關(guān)文獻(xiàn)報道，但目前臨床上仍以去管化的末端回腸段作為儲尿囊最為常用[6]。本文從OBS 的術(shù)前評估、技術(shù)發(fā)展及特點(diǎn)、患者預(yù)后等方面展開，圍繞RC 術(shù)后OBS 研究進(jìn)展作一述評。

1 OBS的術(shù)前評估

OBS 術(shù)后可能出現(xiàn)腎功能減退，其發(fā)生率在隨訪1、5、10 年分別為31%、57%和74%；多數(shù)OBS 患者在長期隨訪時發(fā)現(xiàn)血清肌酐水平升高[7]。筆者前期回顧性分析了術(shù)后生存時間≥10 年的患者，根據(jù)腎臟疾病飲食調(diào)整公式計(jì)算得GFR，結(jié)果發(fā)現(xiàn)12%的患者在OBS術(shù)后出現(xiàn)腎功能減退（體外造口轉(zhuǎn)流患者約占23%）[8]。因此，腎功能失代償（血清肌酐水平＞150～200 mmol/L）是目前臨床OBS 的手術(shù)禁忌證。腎功能受損的最常見原因是輸尿管-回腸吻合口狹窄[9]。4.5%的患者在OBS 術(shù)后會出現(xiàn)不同程度的代謝紊亂，可能與替代膀胱所用腸段類型有關(guān)，例如回腸、結(jié)腸可產(chǎn)生高氯性代謝性酸中毒；空腸較少使用，可能產(chǎn)生低氯血癥、高血鉀代謝性酸中毒[10]。多數(shù)患者不需要特殊處理，但酸中毒也可能導(dǎo)致肝臟代謝改變、骨軟化癥、骨質(zhì)疏松癥和泌尿系結(jié)石等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響其生存質(zhì)量。此外，患者本身急、慢性腸炎引起的腸道功能障礙也屬于OBS 的手術(shù)禁忌證；而存在接受過大劑量放療、不能完整切除腫瘤、復(fù)雜性尿道狹窄和重度尿道括約肌失禁等情況的患者，亦不宜采用OBS 治療[11]。

對于盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者能否采用OBS 治療存在一定的爭議。對于肌層浸潤性膀胱癌患者，目前實(shí)施RC 的同時常行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。研究證實(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者OBS 術(shù)后的5 年生存率為46%，長期生存率為35%，腫瘤局部復(fù)發(fā)率為11%[12]。盡管術(shù)后腫瘤存在局部復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)后的總體生存率較低，但多數(shù)接受OBS 治療的患者仍能基本維持膀胱功能。研究證實(shí)，對于盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或本身耐受較差的患者，回腸段OBS 仍是安全、有效的尿流改道方法，OBS與體外造口轉(zhuǎn)流在腫瘤生存率方面無明顯差異[13]。OBS 患者前列腺部尿道若有膀胱癌侵犯，則尿道殘端癌發(fā)生率（12%～18%）明顯升高，同時原位癌也會增加尿道殘端癌發(fā)生的風(fēng)險。但也有學(xué)者建議，術(shù)中如果尿道遠(yuǎn)端切緣病理檢查提示陰性，仍可考慮行OBS；此外，膀胱全切術(shù)的同時行全尿道切除術(shù)，似乎并不能有效改善RC 患者的生存結(jié)局[14]。決定是否行OBS 的因素還包括患者年齡、依從性、情緒處理能力以及后續(xù)定期隨訪的可能性等[15]。

2 OBS 的技術(shù)發(fā)展及特點(diǎn)

2.1 儲尿囊的腸段選擇及構(gòu)建方法 OBS 的目的是人工構(gòu)建一個盡可能與膀胱生理相似的儲尿囊，具備足夠容量和高順應(yīng)性，能在較低壓力下持續(xù)儲存尿液，以避免腎功能損傷；同時這個儲尿囊能夠?qū)崿F(xiàn)類似生理的自然排尿[16]。構(gòu)建儲尿囊的腸段包括盲腸、結(jié)腸和乙狀結(jié)腸等，目前臨床上最常用的替代腸段為末端回腸。相比于結(jié)腸或盲腸，末端回腸的血供更好，順應(yīng)性更強(qiáng)，收縮力也更小?；啬c“新膀胱”可以獲得與結(jié)腸“新膀胱”相同的容量，但儲存壓力較低，且隨著時間延長，小腸黏膜萎縮，對尿液中成分的重吸收亦減少[17]。選定末端回腸后，需要去管化并重新構(gòu)建成球囊狀儲袋，以最大限度地減少腸道重吸收表面積，獲得最大的儲尿容積。去管化能進(jìn)一步降低儲尿囊的壓力，減少膀胱輸尿管反流以及腸壁自發(fā)性收縮導(dǎo)致的漏尿風(fēng)險[18]。然而，這也會增加術(shù)后間歇性自我導(dǎo)尿的風(fēng)險。常見回腸“新膀胱”的技術(shù)包括CameyⅠ型U 形囊和Ⅱ型Z 形囊、Kock 囊、Studer 囊、Hautmann W 形囊、Vescica ileale Padovana 圓形囊、Orthotopic Kock（或半Kock）囊和T 型囊等[16]。當(dāng)重建的膀胱出口與尿道殘端吻合時，應(yīng)避免形成漏斗狀，導(dǎo)致吻合口的扭曲而發(fā)生機(jī)械梗阻等風(fēng)險[19]。固定儲尿囊時可將縫線固定在迪氏筋膜和恥骨前韌帶上，從而降低尿道膜部和儲尿囊吻合處的張力。當(dāng)輸尿管與儲尿囊吻合時，一般插入單J 輸尿管導(dǎo)管并將其引出體外，以引流尿液并保護(hù)儲尿囊，防止術(shù)后漏尿[20]。

低壓回腸OBS 術(shù)后是否需要構(gòu)建抗反流體系一直存在爭議。目前廣泛認(rèn)為上尿路感染的風(fēng)險低，且原位“新膀胱”由于缺乏收縮而提供了相對低壓環(huán)境，故無需人工構(gòu)建抗反流體系[21]。此外，在OBS 術(shù)中采用抗反流的輸尿管-腸吻合方式，反而可能增加吻合口狹窄的風(fēng)險。一項(xiàng)長期隨訪的對照研究顯示，回腸OBS 術(shù)后應(yīng)用抗反流乳頭瓣以預(yù)防反流的患者在尿路感染、尿失禁、血清肌酐水平、性功能等方面與未行抗反流患者均無明顯差異，但抗反流組患者的吻合口狹窄、上尿路惡化的發(fā)生率均較高[22]。筆者所在團(tuán)隊(duì)開展過改良螺旋構(gòu)型（W 型）回腸“新膀胱”等新術(shù)式，在術(shù)中采用Split-Cuff 乳頭原位插入式輸尿管-儲尿囊吻合，發(fā)現(xiàn)該吻合方式能在保證腸管高利用率的基礎(chǔ)上，同時減少對消化道干擾，并起到抗反流作用，且不增加吻合口狹窄發(fā)生率[23]。長期隨訪研究表明，患者靠儲尿囊低壓維持可長期保護(hù)上尿路功能，不需要額外的抗反流皮瓣植入[24-25]，從而保證OBS 盡可能簡化且能更好地保護(hù)腎功能。

2.2 腹腔鏡和機(jī)器人輔助OBS 技術(shù) 目前各項(xiàng)微創(chuàng)手術(shù)在泌尿系統(tǒng)腫瘤治療中得到廣泛運(yùn)用，其中腹腔鏡下RC/尿流改道術(shù)日漸成熟。OBS 術(shù)中遵循開放手術(shù)流程，包括盆腔淋巴結(jié)清掃、膀胱全切術(shù)、建立儲尿囊以及輸尿管與儲尿囊吻合等步驟，手術(shù)時間較長、難度大且技術(shù)要求高[26]。隨著機(jī)器人輔助手術(shù)的發(fā)展，OBS 技術(shù)也在不斷完善，但其基本原理仍然相同。機(jī)器人早期主要用于膀胱全切術(shù)，術(shù)中仍需體外行“新膀胱”和輸尿管吻合，這稱為機(jī)器人輔助RC 聯(lián)合體外尿流改道（extracorporeal urinary diversion，ECUD）[27]。與膀胱腫瘤的傳統(tǒng)開放性手術(shù)相比，ECUD的腫瘤學(xué)長期隨訪結(jié)果似乎相當(dāng)[28]。大多數(shù)開展ECUD 的外科醫(yī)生都提倡術(shù)中機(jī)器人輔助腹腔鏡與開放手術(shù)相結(jié)合，即使用機(jī)器人進(jìn)行膀胱切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)，再使用開放手術(shù)構(gòu)建體外造口轉(zhuǎn)流或“新膀胱”[29]。近年機(jī)器人輔助RC 聯(lián)合體內(nèi)尿流改道（intracorporeal urinary diversion，ICUD）術(shù)式得到快速發(fā)展，術(shù)中使用Karolinska 改良型Studer“新膀胱”、金字塔形儲尿囊、Y 形儲尿囊等。ICUD 作為ECUD 的可行替代方案開展，但關(guān)于其在術(shù)后恢復(fù)方面的優(yōu)勢尚未完全明確，有文獻(xiàn)報道ICUD 的學(xué)習(xí)曲線較長，且可能增加一些并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險[30]。Hosseini 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，2003 至2015 年接受ICUD 治療的患者術(shù)后6 個月輸尿管腸吻合口狹窄發(fā)生率為5.33%。目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)主要比較ICUD 與傳統(tǒng)開放式膀胱切除術(shù)的效果，已有研究表明ICUD 在腫瘤學(xué)和功能學(xué)方面效果令人滿意，但仍需開展長期隨訪評估研究來進(jìn)一步驗(yàn)證[32-34]。

2.3 膀胱組織工程 近年來組織工程學(xué)的發(fā)展帶動了“新膀胱”技術(shù)的進(jìn)步。膀胱的正常功能包括尿液儲存能力和排尿功能，而這種組織工程模型要求使用的生物材料可承受頻繁機(jī)械性動態(tài)壓力變化，且除了適應(yīng)機(jī)械參數(shù)的困難外，還需要使其適用于人類尺寸。其中膀胱無細(xì)胞基質(zhì)是根據(jù)既定方案進(jìn)行的去細(xì)胞化流程后獲得的一種膀胱組織工程衍生物，能保留部分天然細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)，富含纖連蛋白、彈性蛋白以及大量復(fù)雜膠原蛋白網(wǎng)絡(luò)，具有一定的應(yīng)用前景[35]。此外，它能模仿膀胱內(nèi)細(xì)胞生長的自然環(huán)境，提供黏附物質(zhì)及細(xì)胞結(jié)合位點(diǎn)，且與人體原生環(huán)境的相容性較高[36]。另一種較有前景的構(gòu)建材料為丙烯酸酯的復(fù)合水凝膠。Sivaraman 等[37]研究表明種植膀胱平滑肌細(xì)胞后形成構(gòu)建體，然后植入復(fù)合水凝膠系統(tǒng)中能進(jìn)一步模擬膀胱壁的機(jī)械性能。其他合成生物材料還包括石墨烯、石墨烯基的納米材料等，由于其二維特殊的物理結(jié)構(gòu)，主要適用于替代重建器官的神經(jīng)支配，有望應(yīng)用于替代膀胱的神經(jīng)調(diào)控，參與OBS 患者術(shù)后排尿功能的恢復(fù)[38]?？紤]到膀胱重建存在尿路感染等問題，石墨烯的抗菌能力可能發(fā)揮作用[39]。然而，上述生物材料研究均存在替代膀胱血管化不足、功能欠佳乃至醫(yī)學(xué)倫理等諸多問題，在缺乏更多實(shí)驗(yàn)和生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)的情況下，目前難以得到廣泛驗(yàn)證并推廣至臨床。

3 OBS 的預(yù)后

OBS 術(shù)后需要長期隨訪，重點(diǎn)觀察“新膀胱”能否長期維持功能，以及患者的生活質(zhì)量。最近一項(xiàng)調(diào)查顯示，在接受RC 和尿流改道的患者中，僅47%進(jìn)行原位膀胱的重建[40]。根據(jù)美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫最新報道，RC 術(shù)后原位膀胱尿流改道的開展率呈下降趨勢，可能是由于患者擔(dān)心“新膀胱”排尿功能不良等并發(fā)癥風(fēng)險[41]。目前RC 仍是治療肌層浸潤性或高分化膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)方案，其中對于擬行OBS 的患者，告知術(shù)后常見并發(fā)癥及術(shù)后規(guī)范護(hù)理對于維持患者“新膀胱”長期功能至關(guān)重要。

3.1 術(shù)后并發(fā)癥 文獻(xiàn)報道“新膀胱”術(shù)后患者排尿功能差異較大，術(shù)后1 年內(nèi)完全性尿失禁發(fā)生率為22%～63%[17]，可能與“新膀胱”重建中應(yīng)用不同術(shù)式以及尿失禁的標(biāo)準(zhǔn)化定義不統(tǒng)一有關(guān)，術(shù)中保留尿道長度及相關(guān)神經(jīng)的完整性可能對術(shù)后尿控起關(guān)鍵性作用。早期尿失禁發(fā)生率較高，可能是因?yàn)榛颊咝枰m應(yīng)“新膀胱”的功能。然而，多數(shù)患者通過積極的排尿功能鍛煉，包括定時排尿、Valsalva 動作和腹壓排尿等，可以逐漸改善尿控能力，緩解尿失禁，從而建立穩(wěn)定的排尿模式。

其他術(shù)后短期并發(fā)癥包括尿路感染、腹腔內(nèi)膿腫、腎積水、胃腸道梗阻、創(chuàng)口感染、輸尿管狹窄、“新膀胱”漏和自發(fā)性“新膀胱”破裂等[42-43]。術(shù)后通常需要留置導(dǎo)尿管，沖洗和清除“新膀胱”中的黏液和血凝塊，這對防止感染和“新膀胱”減壓非常重要。目前關(guān)于導(dǎo)尿管放置時間尚未達(dá)成共識，一般認(rèn)為輸尿管導(dǎo)管在術(shù)后5～8 d 內(nèi)拔除，而膀胱造影和拔除恥骨上導(dǎo)管在術(shù)后8～10 d 進(jìn)行，導(dǎo)尿管在10～12 d 后拔除[44]。拔除導(dǎo)尿管后，患者需要接受排尿訓(xùn)練并進(jìn)行一段時間的膀胱康復(fù)訓(xùn)練，逐漸增加“新膀胱”容量。由于腸道菌群的存在，排除“新膀胱”排空不完全、黏液分泌過多和上尿路梗阻等因素，即使無尿路感染癥狀也需要在治療早期使用廣譜抗生素，并進(jìn)一步根據(jù)尿培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗生素[45]。術(shù)后漏尿一般發(fā)生于輸尿管腸吻合口或尿道“新膀胱”吻合口處，主要臨床表現(xiàn)為腹腔引流增加、血清肌酐升高，甚至可能出現(xiàn)腹膜炎、腸梗阻等，而通過留置導(dǎo)尿管和經(jīng)皮引流可有效處理漏尿[46]。輸尿管梗阻可能因?yàn)檩斈蚬?腸吻合口水腫或瘢痕形成導(dǎo)致，臨床上可表現(xiàn)為腹痛、急性腎盂腎炎或無癥狀的腎功能改變，一旦發(fā)現(xiàn)梗阻需立即行腎穿刺引流術(shù)，隨后仔細(xì)評估“新膀胱”輸尿管吻合口是否存在狹窄。

由于腸黏膜具有吸收功能，約一半的患者術(shù)后1個月可能發(fā)生代謝性酸中毒[47]。隨著時間的推移，慢性代謝性酸中毒可能導(dǎo)致鈣磷循環(huán)處理效率降低，進(jìn)而導(dǎo)致骨軟化癥和骨質(zhì)疏松癥等，而尿鈣水平升高又可能使OBS 術(shù)后尿路結(jié)石、尿路感染的發(fā)生風(fēng)險增加。研究表明，術(shù)后充分補(bǔ)充碳酸氫鹽對于糾正酸中毒至關(guān)重要，約33%的患者可能需要長期補(bǔ)充碳酸氫鹽[43]。此外，代謝性酸中毒可能與末端回腸吸收的維生素B12、葉酸有關(guān)，回腸“新膀胱”患者術(shù)后5 d 發(fā)生麻痹性腸梗阻的風(fēng)險更高，末端回腸替代膀胱會干擾膽汁酸的重吸收，導(dǎo)致脂肪吸收不良，從而誘發(fā)腹瀉、脫水，因此術(shù)前需仔細(xì)評估患者腸道功能[48]。

3.2 腫瘤學(xué)結(jié)果 膀胱癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的相關(guān)因素包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理晚期和手術(shù)切緣陽性。若腫瘤復(fù)發(fā)，可采取尿道切除術(shù)和（或）進(jìn)一步重建原位膀胱治療。OBS 術(shù)后尿道腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險總體低于體外尿流改道。Fahmy 等[49]研究發(fā)現(xiàn)，OBS 術(shù)后尿道癌復(fù)發(fā)率為2.2%，而體外造口轉(zhuǎn)流的患者發(fā)生率為5.5%。根據(jù)歐洲泌尿外科協(xié)會科學(xué)工作組的一項(xiàng)多中心研究報道，RC 術(shù)后患者腫瘤復(fù)發(fā)與腫瘤生物學(xué)特性有關(guān)，與手術(shù)方式無關(guān)[50]，這為OBS 的常規(guī)開展提供了更確切的依據(jù)。另一個需要考慮的情況是RC 時發(fā)現(xiàn)偶發(fā)性前列腺癌（incidental prostatic cancer，iPCa），歐洲泌尿外科協(xié)會指南推薦在OBS 術(shù)前評估前列腺尿道是否受累[50]。Fahmy 等[51]報道iPCa 與患者高齡、膀胱癌淋巴血管浸潤和5 年總生存時間較短等有關(guān)。筆者前期研究發(fā)現(xiàn)，在根治性膀胱前列腺切除術(shù)患者中，iPCa 發(fā)生率僅14%，且iPCa 不影響其總體預(yù)后[52]。目前關(guān)于OBS 術(shù)前是否需要評估iPCa 尚存爭議。因此，今后仍需開展大量多中心和長期隨訪的臨床研究，以全面評估iPCa 的診斷對OBS 患者總生存時間和“新膀胱”功能維持的影響[53]。

3.3 長期隨訪 研究表明，OBS 術(shù)后患者生活質(zhì)量評分總體良好，且不同類型的膀胱替代方式之間差異不大[54]。體外造口轉(zhuǎn)流患者對身體形象的滿意度普遍偏低，而OBS 患者的適應(yīng)性、自信心和康復(fù)效果相對較好，生活方式更積極，能更早地恢復(fù)正?；顒覽55]。

4 小結(jié)

術(shù)前充分評估并選擇合適的RC 患者行OBS，同時給予術(shù)后長期隨訪是保證術(shù)后良好生活質(zhì)量的必要條件。近年來腹腔鏡和機(jī)器人輔助OBS 技術(shù)取得較大進(jìn)步，與傳統(tǒng)技術(shù)相比，具有患者術(shù)后恢復(fù)快、出血少等優(yōu)點(diǎn)。組織工程研究和人工膀胱替代的發(fā)展前景廣闊，但目前仍處于試驗(yàn)階段，有待進(jìn)一步研究和探索。