術(shù)前能譜CT動(dòng)靜脈期碘含量差值聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物、外周血NLR對(duì)胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值＊

彭 明 周 芳 肖新華 王濟(jì)國(guó) 黃 容 石永久

1.深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院影像科 (廣東 深圳 518100)

2.廣州南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院影像診斷科 (廣東 廣州 510515)

3.深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院腫瘤科 (廣東 深圳 518100)

4.深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院檢驗(yàn)科 (廣東 深圳 518100)

胃癌是全球發(fā)病率排名第五，死亡率排名第四的惡性腫瘤[1]，我國(guó)胃癌發(fā)病率和死亡率均位居惡性腫瘤第二位，且80.3%的患者確診時(shí)已經(jīng)處于進(jìn)展期，5年生存率低于30%[2]。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響胃癌患者根治性切除術(shù)后總生存期的主要因素，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)對(duì)手術(shù)方案制定和預(yù)后評(píng)估至關(guān)重要[3]。電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)是術(shù)前評(píng)估胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的常用手段，能譜CT利用單源瞬時(shí)電壓kVp切換技術(shù)重建獲得40～140keV的單能量圖，可更好地顯示病變和正常組織，反映淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況[4]。但是CT在空腔性臟器成像方面質(zhì)量不如常規(guī)血管造影，易受病灶大小、部位影響，因此單純CT檢查存在一定局限性，血清生物學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)便捷、無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射、可重復(fù)性強(qiáng)，現(xiàn)有研究也顯示影像學(xué)檢查聯(lián)合血清標(biāo)志物在胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中具有較高價(jià)值[5-6]。本研究擬探討能譜CT參數(shù)聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)預(yù)測(cè)胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值，以期為臨床評(píng)估提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院2019年2月至2021年2月收治的207例行根治手術(shù)治療的胃癌患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前行能譜CT檢查，且經(jīng)術(shù)前胃鏡活檢和術(shù)后病理證實(shí)為胃癌；成功完成胃癌根治手術(shù)和D2淋巴結(jié)清掃術(shù)；影像資料完整；實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床資料完整；年齡18周歲以上，術(shù)前未接受任何形式的抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移；合并其它部位原發(fā)腫瘤或血液腫瘤；自身免疫性疾?。患毙愿腥菊摺；颊哔Y料：男114例，女93例，年齡51～79歲，平均(66.72±9.15)歲，腫瘤部位：胃竇或胃角119例，胃體或胃底54例，食管與胃底交界34例；腫瘤直徑1.02～5.32cm，平均(3.68±1.02)cm；分化程度：低度分化63例，中度分化57例，高度分化87例；T分期：T1-262例，T3-4145例；Lauren's分型：腸型104例，彌漫型68例，混合型35例；病理分型: 腺癌131例，鱗癌59例，腺鱗癌17例；脈管浸潤(rùn)57例，淋巴管癌栓64例。所有患者均接受根治性手術(shù)治療和清掃周?chē)馨徒Y(jié)，病理檢查術(shù)后病灶和清掃的淋巴結(jié)，根據(jù)病理結(jié)果將患者分為轉(zhuǎn)移組(N1-3b分期)和未轉(zhuǎn)移組(N0分期)。T分期和N分期參考國(guó)際抗癌聯(lián)盟/美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(UICC/AJCC)第8版分期標(biāo)準(zhǔn)[7]。本研究已獲得深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2 能譜CT檢查所有患者術(shù)前均進(jìn)行能譜CT檢查，儀器為SOMATOM Force CT設(shè)備(西門(mén)子)，掃描前禁食12h，掃描前20min內(nèi)擴(kuò)張胃部，飲溫水800mL，并進(jìn)行呼吸訓(xùn)練，患者取仰臥位，高壓注射器經(jīng)肘靜脈注射60mL非離子造影劑碘佛醇，國(guó)藥準(zhǔn)字H20053385，購(gòu)自上海博萊科信誼藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格100mL，61.24g(每1mL含碘310mg)300mgI/mL，注射流速為3mL/s，后以相同流速注入80mL生理鹽水，動(dòng)脈期延遲30s，靜脈期延遲65s后行智能跟蹤掃描，掃描范圍自膈頂至恥骨聯(lián)合上緣，能譜成像模式，選擇腫瘤直徑最大的層作為灌注中心層，高(140kV)低(80kV)管電壓0.5ms瞬時(shí)切換，根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整管電流范圍275～640mA，螺距1.375，探測(cè)器寬度40mm，球管旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.5～0.8s/r，視野50cm×50cm，掃描范圍50mm，掃描層厚度為5mm。重組1.25mm層厚圖像集傳送到西門(mén)子后處理工作站，由2位經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師進(jìn)行圖像處理和分析。使用灌注掃描軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，選擇“單能+”模式，繪制腫瘤最大截面及其上下2個(gè)層面為感興趣區(qū)域，避開(kāi)血管、囊變壞死區(qū)及邊緣，排除血管偽影。自動(dòng)獲取70keV碘基圖像以及動(dòng)、靜脈期碘濃度(IC)值，以同層腹主動(dòng)脈IC值作參照計(jì)算動(dòng)、靜脈期標(biāo)準(zhǔn)化IC(nIC)值，動(dòng)脈期nIC值=動(dòng)脈期腫瘤IC值/同層面腹主動(dòng)脈IC值，動(dòng)靜脈期IC差值=動(dòng)脈期IC值-靜脈期IC值，靜脈期nIC值=靜脈期腫瘤IC值/同層面腹主動(dòng)脈IC值[8]，動(dòng)靜脈期nIC差值=動(dòng)脈期nIC值-靜脈期nIC值，所有數(shù)據(jù)均測(cè)量3次，取平均值。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查所有患者術(shù)前采集空腹肘靜脈血3mL注入干燥試管，2mL注入EDTA抗凝試管。室溫下將干燥試管標(biāo)本靜置，待血液凝固后取上層液分離血清，離心半徑10cm，2500rpm，時(shí)間5min，-80℃保存。DX-1800貝克曼全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(美國(guó))檢測(cè)糖鏈抗原724(CA-724)、糖鏈抗原242(CA-242)水平，試劑盒均購(gòu)自武漢賽培生物科技有限公司。采用深圳邁瑞醫(yī)療器械有限公司的BC-6600全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀檢測(cè)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，計(jì)算NLR。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析SPSS 25.00錄入和分析數(shù)據(jù)，Kolmogorov-Smirnov法檢驗(yàn)計(jì)量資料符合正態(tài)分布以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)。多因素Logistic回歸分析影響胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。ROC分析動(dòng)靜脈期nIC差值、CA-724、CA-242、NLR預(yù)測(cè)胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組基線(xiàn)資料比較207例患者中126例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(轉(zhuǎn)移組)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為60.87%，81例未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移例(未轉(zhuǎn)移組)。轉(zhuǎn)移組Lauren's分型彌漫型、T3-4、低中度分化、腫瘤直徑≥3cm、脈管浸潤(rùn)、淋巴管癌栓比例高于未轉(zhuǎn)移組(P＜0.05)，兩組腫瘤位置、性別、年齡、病理分型比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組能譜CT參數(shù)、血清腫瘤標(biāo)志物、NLR比較轉(zhuǎn)移組動(dòng)、靜脈期IC值，動(dòng)、靜脈期nIC值，動(dòng)靜脈期IC差值、動(dòng)靜脈期nIC差值以及血清CA-724、CA-242、NLR均高于未轉(zhuǎn)移組(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 多因素Logistic回歸分析以胃癌患者是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為因變量(賦值：0=否，1=是)，以L(fǎng)auren's分型(賦值：0=腸型，1=彌漫型，2=混合型)、T分期(賦值：0=T1-2，1=T3-4)、分化程度(賦值：0=高度分化，1=低中度分化)、腫瘤直徑(賦值：0=＜3cm，1=≥3cm)、淋巴管癌栓(賦值：0=否，1=是)、脈管浸潤(rùn)(賦值：0=否，1=是)、動(dòng)、靜脈期IC值，動(dòng)、靜脈期nIC值，動(dòng)靜脈期IC差值、動(dòng)靜脈期nIC差值、CA-724、CA-242、NLR為因變量，均為原值輸入，建立Logistic回歸方程。向后逐步法排除無(wú)關(guān)變量，最終T3-4、淋巴管癌栓、動(dòng)靜脈期nIC差值、CA-724、CA-242、NLR水平審稿是胃癌淋巴結(jié)的危險(xiǎn)因素(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸方程

2.4 能譜CT參數(shù)、血清腫瘤標(biāo)志物、NLR預(yù)測(cè)胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值動(dòng)靜脈期nIC差值、CA-724、CA-242、NLR預(yù)測(cè)胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的曲線(xiàn)下面積為0.777、0.700、0.711、0.739，聯(lián)合四項(xiàng)指標(biāo)后預(yù)測(cè)效能明顯提高，見(jiàn)表4和圖1。

圖1 能譜CT參數(shù)、血清腫瘤標(biāo)志物、NLR預(yù)測(cè)胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC圖

表4 能譜CT參數(shù)、血清腫瘤標(biāo)志物、NLR預(yù)測(cè)胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效能

2.5 典型病例患者男，57歲，病理證實(shí)為中分化腺癌，A-E示胃體部胃壁明顯增厚，粘膜線(xiàn)中斷，中間可見(jiàn)局限性凹陷，呈火山口樣改變，為惡性潰瘍征象，漿膜面毛糙，增強(qiáng)后增厚胃壁呈輕-中度強(qiáng)化，D、E為冠狀矢狀重建，亦見(jiàn)增厚胃壁及潰瘍病灶。F鏡下見(jiàn)(胃體部)異型細(xì)胞累及胃漿膜層，局部呈線(xiàn)樣排列。見(jiàn)圖2。

圖2A-圖2F 胃體部癌(中分化腺癌)的影像資料和病理圖片圖3A-圖3D 胃體部癌(低分化腺癌)的影像資料和病理圖片

患者男，64歲，A-C為CT影像表現(xiàn)，示胃小彎及胃體部、至胃大彎胃壁增厚，局部粘膜線(xiàn)中斷胃壁顯示僵硬，漿膜面毛糙，增強(qiáng)后呈輕-中度強(qiáng)化；D為(送檢胃網(wǎng)膜組織)鏡下可見(jiàn)異型腺體，局部區(qū)域可見(jiàn)黏液湖形成，湖中可見(jiàn)異型細(xì)胞，符合轉(zhuǎn)移性低分化腺癌，部分為黏液腺癌。見(jiàn)圖3。

3 討論

淋巴結(jié)是胃癌最易發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位，胃癌細(xì)胞不斷向深部組織浸潤(rùn)自原發(fā)病灶脫落后入侵淋巴管，隨淋巴液進(jìn)入胃壁不同層次淋巴管叢，導(dǎo)致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[9]。胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移一般由近及遠(yuǎn)或呈跳躍式轉(zhuǎn)移，由于淋巴管網(wǎng)絡(luò)異常交匯，部分患者即便接受標(biāo)準(zhǔn)的胃癌淋巴結(jié)清掃術(shù)，仍然存在癌細(xì)胞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[9]。準(zhǔn)確評(píng)估胃癌淋巴結(jié)情況有助于臨床準(zhǔn)確病理分期，制定最佳的手術(shù)以及術(shù)后輔助放化療計(jì)劃，評(píng)估殘余淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[10]。

CT是胃癌診斷和術(shù)前分期的主要影像學(xué)技術(shù)之一，隨著CT設(shè)備的升級(jí)和圖像后處理技術(shù)的革新，在原發(fā)腫瘤部位形態(tài)特征、病理生理特征以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評(píng)估中的價(jià)值日益增加。能譜CT是一種較新的成像技術(shù)，可從功能學(xué)方面進(jìn)行腫瘤診斷，并具有不同 keV下單能量CT值、有效原子序數(shù)等特征，進(jìn)而能滿(mǎn)足更多疾病診斷需求[11]。研究顯示非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)IC值與未轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)有顯著差異性，能譜CT檢測(cè)IC值有助于提高對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的識(shí)別度[12]。本研究中轉(zhuǎn)移組動(dòng)、靜脈期IC值，動(dòng)、靜脈期nIC值、動(dòng)靜脈期nIC差值、動(dòng)靜脈期IC差值均高于未轉(zhuǎn)移組，表明能譜CT參數(shù)可在一定程度上評(píng)估胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。IC值反映組織內(nèi)碘攝取差異和組織微循環(huán)改變，nIC值反映腫瘤組織血供和毛細(xì)血管密度，惡性腫瘤新生血管形成為腫瘤組織提供豐富的血流供應(yīng)，因此動(dòng)、靜脈期可檢測(cè)到增高的動(dòng)靜脈期IC值和nIC值?；貧w分析顯示動(dòng)靜脈期nIC差值是胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，曲線(xiàn)下面積達(dá)0.777，動(dòng)脈期nIC值可反映血流灌注早期狀態(tài)，腫瘤動(dòng)脈期透過(guò)率快，通透性高，呈“快進(jìn)快出”狀態(tài)，靜脈期則反映血流灌注晚期，血流速度相對(duì)減慢，因此動(dòng)靜脈期nIC差值能更敏感地反映血管平衡狀態(tài)以及中轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)組織的血流灌注狀態(tài)。

腫瘤標(biāo)志物含量在惡性腫瘤患者中較正常人異常增高，被臨床常用作惡性腫瘤診斷、復(fù)發(fā)和預(yù)后預(yù)測(cè)的標(biāo)志物[13]。CA-724、CA-242是胃癌早期篩查的腫瘤標(biāo)志物，CA-724也稱(chēng)為腫瘤相關(guān)抗原72(TAG-72)，是一種與腫瘤相關(guān)的多形性上皮粘蛋白，在胃癌中高表達(dá)，而在正常組織中含量很低，血清CA-724水平升高是診斷胃癌的有效指標(biāo)[14]。CA-242是一種唾液酸化的碳水化合物抗原，可在細(xì)胞表面或血清中檢測(cè)到，研究表明CA-242表達(dá)與胃癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌等多種胃腸道惡性腫瘤的臨床病理特征密切相關(guān)[15-16]。血清CA-242水平升高在早期胃癌鑒別診斷，預(yù)后預(yù)測(cè)中均有重要價(jià)值[16-17]。本研究發(fā)現(xiàn)胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者血清CA-724、CA-242水平高于未轉(zhuǎn)移患者，高水平CA-724、CA-242是胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，說(shuō)明CA-724、CA-242水平提高提示胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性，ROC結(jié)果顯示CA-724、CA-242預(yù)測(cè)胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移曲線(xiàn)下面積達(dá)0.700、0.711，提示CA-724、CA-242可作為胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物。

炎癥在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[18]。NLR是一種全身炎癥標(biāo)志物，既往報(bào)道顯示術(shù)前評(píng)估NLR狀態(tài)可預(yù)測(cè)可切除胃癌和食管鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后[19]。高NLR與食管癌腫瘤浸潤(rùn)深度增加和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)[20]。NLR可預(yù)測(cè)晚期胃癌患者對(duì)放化療治療的反應(yīng)性和預(yù)后[21]。本研究結(jié)果顯示NLR增高與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，分析原因?yàn)椋褐行粤＜?xì)胞激活和浸潤(rùn)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧，促使癌細(xì)胞增殖、遷移[22]。而淋巴細(xì)胞減少降低了機(jī)體的抗腫瘤免疫功能，進(jìn)而導(dǎo)致癌細(xì)胞侵襲和遷移[23]。ROC分析結(jié)果顯示NLR預(yù)測(cè)胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的曲線(xiàn)下面積為0.739，表明NLR也可作為胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物。當(dāng)聯(lián)合動(dòng)靜脈期nIC差值、CA-724、CA-242、NLR后預(yù)測(cè)效能明顯提高，說(shuō)明能譜CT參數(shù)結(jié)合血清腫瘤標(biāo)志物、炎癥指標(biāo)可進(jìn)一步提高對(duì)胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評(píng)估效能，為臨床提供更可靠的信息。

本研究胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為60.87%，與李蓋天等人[24]報(bào)道結(jié)果相近，回歸分析結(jié)果顯示T3-4、淋巴管癌栓與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也存在密切關(guān)系，表明胃癌深度浸潤(rùn)，淋巴管受累是引起淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的主要因素，金菲等人[25]報(bào)道也指出浸潤(rùn)深度是胃癌淋巴結(jié)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上，胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者能譜CT參數(shù)-動(dòng)靜脈期nIC差值，血清腫瘤學(xué)標(biāo)志物CA-724、CA-242以及炎癥指標(biāo)NLR均顯著增高，高動(dòng)靜脈期nIC差值、CA-724、CA-242和NLR是胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，聯(lián)合四項(xiàng)指標(biāo)可更為準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，有可能作為術(shù)前胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評(píng)估的標(biāo)志物。