基于Gd-EOB-DTPA增強MRI結合臨床特征對肝細胞癌術后早期復發(fā)預測價值的研究＊

陳建平 張?zhí)磔x 楊日輝 廖立安 管玉婷 代海洋

1.廣東醫(yī)科大學梅州臨床醫(yī)學院 (廣東 梅州 514031)

2.梅州市人民醫(yī)院(梅州市醫(yī)學科學院)介入科 (廣東 梅州 514031)

3.梅州市人民醫(yī)院(梅州市醫(yī)學科學院)磁共振二科 (廣東 梅州 514031)

4.廣東醫(yī)科大學附屬惠州醫(yī)院/惠州市中心人民醫(yī)院放射科 (廣東 惠州 516001)

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是最常見的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤，小肝癌的早期診斷和及時治療對于改善患者的預后和生活質(zhì)量至關重要[1]。外科手術切除是目前肝細胞癌最主要的治療方式，然而肝癌患者經(jīng)根治性治療后肝內(nèi)復發(fā)率較高，研究表明，HCC術后5年內(nèi)復發(fā)率達到70%，其中早期復發(fā)(＜2年)占70%以上[2]。釓塞酸二鈉(gadolinium-ethoxybenzyl-diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA)是一種新型肝膽特異性MRI對比劑，可以顯著提高小肝癌檢測的敏感性和特異性，在HCC的術前診斷、鑒別診斷、分期及預后評估方面展現(xiàn)出良好的應用前景，為臨床選擇合適的個性化治療提供重要依據(jù)。此外，研究報道臨床、實驗室指標及病理危險因素亦有助于預測肝細胞癌術后復發(fā)[3-6]。因此，本研究將探討釓塞酸二鈉增強MRI聯(lián)合臨床、實驗室指標及病理危險因素對HCC術后早期復發(fā)的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集我院2016年8月至2021年1月術前完成Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查并經(jīng)病理確診的肝細胞癌患者。

納入標準：術前2周內(nèi)行上腹部釓塞酸二鈉增強MRI掃描檢查；行肝細胞癌根治性切除術；病理確診為肝細胞癌；術后隨訪時間超過2年或隨訪時間不足2年的復發(fā)患者。排除標準：術前行介入、消融或放化療、靶向、免疫等其他治療。復發(fā)性肝細胞癌行肝切除術治療。合并肝細胞癌破裂出血。術后病理證實肝切緣陽性的患者；圍術期死亡。本研究共納入肝細胞癌患者161例，其中HCC早期復發(fā)組73例，非復發(fā)組88例。

1.2 檢查設備及參數(shù)本研究采用德國西門子Skyra 3.0 T磁共振掃描儀，18通道體部相控陣表面線圈。所有患者檢査前均需空腹4h以上，檢査前對患者進行屏氣訓練，掃描范圍為從橫膈頂至肝臟下緣。掃描參數(shù)如下：(1) T1WI dixon序列：正相位TR=4.0ms，TE=1.3ms，層厚4.5mm，層間隔5mm；反相位TR=4.0ms，TE=2.5ms，層厚4.5mm，層間隔5mm；(2) T2WI序列：TR=3900ms，TE=86ms，層厚4.5mm，層間隔5mm；(3)DWI序列：TR=6900ms，TE=59ms，層厚4.5mm，層間隔5mm，B值分別為50、800和1000s/mm2。(4)增強掃描通過肘靜脈注射肝細胞特異性對比劑釓塞酸二鈉(普美顯)10mL，注射速率1-2ml/s。分別在注射后20s、60s、3min和20 min掃描動脈期、門脈期、過渡期和肝膽期T1WI橫斷位圖像；增強掃描參數(shù)：TR=4ms，TE=1.3ms，層厚3mm，層間隔2.9mm。圖像掃描矩陣為512×512。

1.3 圖像分析由兩名具有10年以上診斷經(jīng)驗的MRI醫(yī)師獨立分析并記錄MRI征象，意見不一致時經(jīng)討論協(xié)商達成一致。常規(guī)MRI征象分析包括大血管侵犯(門靜脈、肝靜脈)、非邊緣動脈期高強化、門脈期非邊緣性廓清、瘤周強化(為動脈晚期或門靜脈早期腫瘤周邊的楔形或不規(guī)則形強化影)、腫瘤內(nèi)出血、腫瘤內(nèi)脂肪變性、腫瘤內(nèi)壞死；肝膽期(hepatobiliary phase，HBP)征象分析包括：腫瘤最大直徑(指綜合HBP三方位觀察取最大值)、HBP瘤周低信號(指肝膽期腫瘤邊緣楔形或不規(guī)則低于正常肝實質(zhì)信號影)、HBP瘤周高攝取(指肝膽期瘤周高信號)、HBP腫瘤SI/瘤周SI(定義為肝膽期在同一層面腫瘤非壞死強化區(qū)域與鄰近正常肝實質(zhì)選取同一大小ROI測量信號獲得的比值)、腫瘤邊界(規(guī)則：單結節(jié)光滑型；不規(guī)則：結節(jié)外生長型/融合多結節(jié)型或浸潤型)，見圖1。

圖1A-圖1D 女，28歲，肝右葉HCC，術后6個月發(fā)現(xiàn)復發(fā)。術前肝右葉示一不規(guī)則形腫塊，圖1A：DWI(b值=1000s/mm2)呈高信號；圖1B：動脈期瘤內(nèi)不均勻高強化；圖1C：肝膽期示腫瘤邊緣不規(guī)則結節(jié)狀突起；圖1D：肝膽期示瘤周低信號。

1.4 臨床及病理資料從我院電子病歷系統(tǒng)中查詢并記錄患者肝癌切除術前的相關臨床信息，包括患者性別、年齡、乙型病毒性肝炎、肝硬化、HBV-DNA、AFP、總膽紅素、血清白蛋白、Child-Pugh評分、門靜脈高壓、巴塞羅那肝癌分期(barcelona clinic Liver Cancer，BCLC)、中國肝癌分期(china live cancer staging，CNLC)、手術切除方式、是否術后行預防性肝動脈灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC)。從醫(yī)院病理系統(tǒng)查閱患者病理資料，記錄所有患者肝癌的病理分化程度、微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)和病理衛(wèi)星結節(jié)等。

1.5 隨訪患者隨訪采用門診規(guī)律復查和電話隨訪相結合的形式進行，記錄患者生存和腫瘤復發(fā)、轉(zhuǎn)移等情況。隨訪時間的計算為從手術之日起到確診腫瘤復發(fā)的時間間隔，如未復發(fā)則隨訪至少滿2年，隨訪截止時間為2022年4月30日。早期復發(fā)定義為HCC患者手術切除術后2年內(nèi)肝內(nèi)和/或肝外復發(fā)。復發(fā)的確診為AFP水平持續(xù)升高或超聲發(fā)現(xiàn)懷疑復發(fā)病灶，進一步通過增強CT或MRI明確。如影像學證據(jù)不足時則進一步行穿刺或手術病理學確定。

1.6 統(tǒng)計學分析統(tǒng)計學采用SPSS 22.0軟件，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。計量資料采用(±s)表示，若資料符合正態(tài)分布和方差齊性，組間比較采用獨立樣本t檢驗；若資料不符合正態(tài)分布和方差齊性，則采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。對差異有統(tǒng)計學意義的參數(shù)進一步納入COX回歸進行單因素和多因素分析，利用Kaplan-Meier法計算患者的生存函數(shù)。

2 結果

2.1 一般資料結果本研究共納入161例行Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查并經(jīng)根治性切除術獲得病理確診的HCC患者，平均隨訪時間26.9個月(1.3～67.7個月)，其中早期復發(fā)患者73例(45.3%)，非早期復發(fā)患者88例(54.7%)。在73例早期復發(fā)患者中，肝內(nèi)復發(fā)55例 (75.3%)，肝外復發(fā)11例(15.1%)，肝內(nèi)外聯(lián)合復發(fā)7例 (9.6%)。統(tǒng)計學結果顯示，HCC患者術后早期平均復發(fā)時間為17.20±0.74個月，HCC早期復發(fā)組與非早期復發(fā)組患者臨床、實驗室及病理特征之間，二者年齡(53.47±11.07 vs 59.88±9.76)、年齡分組＞50歲、血清AFP、病理衛(wèi)星結節(jié)、MVI、BCLC分期及CNLC分期差異有統(tǒng)計學意義(P均＜0.01)。二組在血清蛋白值、總膽紅素值、性別、乙肝病史、肝硬化病史、HBV-DNA定量、Child-pugh評分、門脈高壓、手術切除方式、術后HAIC和病理分化程度等因素差異無統(tǒng)計學意義(P均＞0.05)。161例HCC患者術后生存函數(shù)及臨床資料見圖2和表1。

表1 HCC術后早期復發(fā)與非早期復發(fā)患者臨床資料情況

圖2 HCC患者術后Kaplan-Meier生存函數(shù)圖

2.2 HCC早期復發(fā)組與非早期復發(fā)組患者MRI影像特征 HCC早期復發(fā)組與非早期復發(fā)組患者MRI影像特征中，腫瘤最大直徑(6.85±3.78vs5.19±3.52)、腫瘤數(shù)目、腫瘤邊界、門脈癌栓、大血管侵犯、瘤內(nèi)出血、瘤內(nèi)壞死、腫瘤包膜、門脈期非邊緣性廓清、瘤周強化、HBP瘤周低信號、HBP腫瘤SI/瘤周SI(50.67±12.20 vs 57.63±15.64)之間差異有統(tǒng)計學意義(P均＜0.05)。二組在腫瘤脂肪變性、HBP瘤周高攝取、動脈期高強化等征象之間差異無統(tǒng)計學意義(P均＞0.05)，見表2。

表2 HCC早期復發(fā)與非早期復發(fā)患者MRI影像學特征

表3 HCC早期復發(fā)多因素Cox回歸分析

2.3 HCC早期復發(fā)Cox回歸分析結果把一般臨床資料及MRI影像學特征中有統(tǒng)計學差異的因素納入Cox風險回歸模型進行分析。單因素分析顯示，患者年齡、血清AFP、CNLC分期、MVI、病理衛(wèi)星結節(jié)及MRI征象中的腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、腫瘤邊界、瘤內(nèi)出血、瘤內(nèi)壞死、腫瘤包膜情況、門脈癌栓、門脈期非邊緣性廓清、瘤周強化、HBP腫瘤SI/瘤周SI、HBP瘤周低信號是HCC患者術后早期復發(fā)的相關因子。多因素Cox風險回歸分析中，患者年齡≤50歲(HR=2.427，P=0.000)、AFP＞100ng/mL(HR=1.870，P=0.001)、CNLC分期(Ⅱ期HR=2.384，P=0.006；Ⅲ期HR=4.583，P=0.000)和MRI特征中腫瘤邊界不規(guī)則(HR=2.447，P=0.003)、腫瘤大血管侵犯(HR=2.466，P=0.001)、HBP瘤周低信號(HR=1.792，P=0.034)是HCC患者早期復發(fā)的獨立危險因素。

3 討論

盡管外科手術切除是肝細胞癌的主要治療方式，但術后的高復發(fā)率仍是影響HCC患者預后的重要因素。因此，準確把握HCC患者復發(fā)的風險因素并評估患者術后復發(fā)的風險，對患者治療方案的選擇和預后評估具有重要臨床意義。本研究綜合利用釓塞酸二鈉增強MRI特征聯(lián)合臨床、實驗室及病理學等因素對HCC術后早期復發(fā)預測進行探討，旨在實現(xiàn)對HCC患者早期復發(fā)進行準確預測。研究結果表明，HCC患者年齡≤50歲、AFP＞100ng/mL、CNLC分期Ⅱ-Ⅲ期和MRI特征中腫瘤邊界不規(guī)則、腫瘤大血管侵犯及HBP瘤周低信號是HCC早期復發(fā)的高危因素。

本研究結果顯示，年齡(≤50歲)和AFP(＞100ng/mL)是預測HCC術后早期復發(fā)的重要臨床因素。Chen等[7]研究報道年齡是HCC復發(fā)的獨立危險因素，Zhang等[3]認為較年輕患者的肝癌術后復發(fā)率更高，與本研究結果相符。年輕的HCC患者更易早期復發(fā)，可能與確診時腫瘤分期更晚、腫瘤數(shù)量更多以及腫瘤的侵襲性更強等因素有關[4,8]。AFP是目前肝細胞癌診斷、隨訪和預測預后最常用的指標之一，既往多項研究表明，術前高AFP值與肝癌切除后復發(fā)有關[9-10]。Wei等[9]研究報道血清AFP水平＞400ng/mL是影響患者術后早期(小于2年)復發(fā)的危險因素，而Ma等[10]研究發(fā)現(xiàn)AFP≤20ng/mL患者術后2年復發(fā)率較低，本研究證實血清AFP水平＞100ng/mL是HCC患者早期復發(fā)的獨立預測因子。雖然不同研究采用的AFP閾值存在一定差異，但在證實AFP對HCC早期復發(fā)的預測價值方面均保持一致。

肝癌的分期對于治療方案的選擇、預后評估具有重要作用。目前國際上有多種分期方案如BCLC分期和TNM等，而中國也頒布了中國肝癌(CNLC)分期標準。既往文獻報道肝癌腫瘤分期越晚術后復發(fā)風險越高[11]，但近期研究發(fā)現(xiàn)對基于BCLC分期進行肝移植治療的患者，BCLC分期既不影響生存率也不影響復發(fā)率[12]。Wei等[9]研究也發(fā)現(xiàn)BCLC分期與肝癌早期復發(fā)無關。本研究發(fā)現(xiàn)，BCLC分期與HCC早期復發(fā)無明顯相關性，而CNLC分期是HCC早期復發(fā)的獨立危險因素，與上述研究結論一致。分析原因可能為中國與歐美國家肝癌發(fā)病原因不同造成，在中國乙肝是肝癌的主要病因，而歐美國家丙肝及酒精性肝炎是肝癌發(fā)病的主要原因。朱廣志等[13]認為CNLC分期相對BCLC分期更為靈活，可為我國肝癌患者提供更符合中國國情的治療選擇方案。

多項研究表明，影像學特征在肝癌患者的預后評估中具有重要作用，術前MRI特征如多發(fā)腫瘤、腫瘤大小、衛(wèi)星結節(jié)、腫瘤邊緣強化、HBP瘤周低信號、腫瘤邊界不規(guī)則等與肝癌術后復發(fā)相關。本研究發(fā)現(xiàn)，Gd-EOB-DTPA增強MRI征象中發(fā)現(xiàn)的腫瘤邊界不規(guī)則、HBP瘤周低信號和大血管侵犯是預測HCC早期復發(fā)的重要MR表現(xiàn)。據(jù)報道，HBP瘤周低信號和腫瘤邊界不規(guī)則被認為是MVI的重要預測因子[5-6,9,14]，MVI是HCC術后早期復發(fā)的有效危險因素[15]。Lee等[6]人認為聯(lián)合HBP瘤周低信號與腫瘤邊界不規(guī)則預測MVI的特異度為92.5%(124/134)。本研究亦發(fā)現(xiàn)MVI在具有HBP瘤周低信號和腫瘤邊界不規(guī)則的肝癌中的患者中更為常見，與既往研究結果一致[5-6,9,14,16]。此外，Huang等[17]人認為HBP瘤周低信號和腫瘤邊界不規(guī)則是HCC分化差的指標。腫瘤分化不良對肝細胞癌的復發(fā)和長期生存有負面影響[18]。大血管侵犯對肝癌切除術后復發(fā)的影響已在先前的研究得到充分的證實。本研究結果表明，MRI發(fā)現(xiàn)的大血管侵犯是HCC切除術后早期復發(fā)的獨立危險因素，與既往研究結論一致[14]。Wai等[8]人認為大血管侵犯與患者無復發(fā)生存時間(recurrence-free survival，RFS)相關。

本研究存在以下局限性：首先，本研究為單中心回顧性研究，可能存在一定偏倚性，將來需進一步開展前瞻性多中心研究。其次，本研究隨訪時間相對較短且未對晚期復發(fā)患者進行評估，未來將延長隨訪時間，以更好地評估各種臨床、病理及影像危險因素在預測肝細胞癌復發(fā)中的作用。

綜上所述，本研究結果表明年齡(≤50歲)、AFP(＞100ng/mL)、CNLC Ⅲ期和MRI影像特征中的腫瘤邊界不規(guī)則、HBP瘤周低信號及大血管侵犯是HCC患者肝切除術后早期復發(fā)的危險因素，對于該類高?；颊邞e極采取合適治療方案并進行密切規(guī)律隨訪，以預防早期復發(fā)及改善患者預后。