靜脈使用羧基麥芽糖鐵對(duì)慢性心力衰竭患者的獲益研究進(jìn)展

沈聰 胡靜靜 王慧 陸軍 金杰妮 蔡兆斌

心力衰竭是一種臨床綜合征，主要癥狀包括呼吸困難、踝關(guān)節(jié)腫脹和疲勞等，還可能伴有其他體征，如頸靜脈壓升高、肺裂紋和外周水腫等[1]。缺鐵在慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者中很常見，且預(yù)后較差。相關(guān)研究表明，靜脈注射羧基麥芽糖鐵（ferric carboxymahose，F(xiàn)CM）除了可以糾正缺鐵性貧血，也對(duì)CHF 的預(yù)后有獲益[2-3]。FCM 作為一種新型的靜脈鐵劑，已經(jīng)在多個(gè)臨床研究中證明可以改善CHF患者的臨床癥狀、生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)能力等。本文就FCM 對(duì)CHF 患者獲益的最新進(jìn)展作一綜述。

1 CHF 患者缺鐵的原因

研究表明，導(dǎo)致細(xì)胞缺鐵和全身缺鐵的機(jī)制存在差異[4]，在CHF 患者中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)心肌缺鐵與全身性鐵穩(wěn)態(tài)生物標(biāo)志物的相關(guān)性較低，這表明心肌缺鐵可能不是由于全身性缺鐵引起的[5]，神經(jīng)激素激活是CHF患者的一個(gè)標(biāo)志性特征[6]，是造成CHF 患者心肌缺鐵的主要原因。研究表明，CHF 患者心肌中較低的鐵含量與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1 較低的mRNA 表達(dá)相關(guān)，這是鐵進(jìn)入心肌細(xì)胞的主要途徑，心肌缺鐵可能是通過下調(diào)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1 激活神經(jīng)激素引起的[7]。這是CHF 患者容易導(dǎo)致缺鐵的一個(gè)重要原因。

1.1 鐵攝入量減少和鐵生物利用度低 研究發(fā)現(xiàn)，大約有35%～78%的CHF 患者營(yíng)養(yǎng)不良[8]，而CHF 患者營(yíng)養(yǎng)不良主要是由于蛋白質(zhì)攝入不足而出現(xiàn)鐵缺乏[9-10]。有研究表明，紐約心臟協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)患者的鐵攝入量明顯低于NYHA Ⅱ級(jí)者[11]，這表明隨著CHF 的進(jìn)展，營(yíng)養(yǎng)不良和鐵攝入量減少會(huì)更加嚴(yán)重。

鐵的吸收與鐵的生物利用度密切相關(guān)。鐵的生物利用度取決于鐵的消耗形式，血紅素鐵或非血紅素鐵具有不同的吸收機(jī)制[12]。血紅素鐵存在于動(dòng)物食物來源的血紅蛋白和肌紅蛋白中，較容易被吸收，占總鐵吸收的20%～30%[13]，非血紅素鐵的腸道吸收較差，長(zhǎng)期食用鐵生物利用度較低的食物，即使鐵的含量已經(jīng)較高，仍容易導(dǎo)致缺鐵。CHF 患者常由于基礎(chǔ)疾病較多，經(jīng)常被建議食用植物性飲食[14]，可能會(huì)導(dǎo)致CHF患者的鐵生物利用度比正常人低。

1.2 鐵的吸收減少 CHF 患者通?；加袪I(yíng)養(yǎng)不良且鐵攝入量較少[8]，其缺鐵的原因可能不僅僅是由于鐵的攝入量減少，鐵的吸收減少也是導(dǎo)致CHF 患者缺鐵的一個(gè)重要因素。腸道功能受損、炎癥、TNF-α 的作用、胃酸過少和過度堿化等因素都會(huì)導(dǎo)致鐵吸收減少，從而導(dǎo)致CHF 患者缺鐵[15]。

1.3 鐵的丟失增加 鐵的丟失增加主要是由胃腸道出血造成的。研究表明，老年CHF 患者缺鐵的患病率明顯升高[16]，老年CHF 患者缺鐵幾乎都是由非飲食因素引起的[17]，其中最常見的原因是結(jié)直腸癌、結(jié)腸息肉和血管發(fā)育不良。在一些發(fā)展中國(guó)家，鉤蟲感染也是導(dǎo)致鐵的丟失增加的一個(gè)原因[18]。與普通人群相比，CHF 患者更容易受到胃腸道病變的影響，因?yàn)樾牧λソ呋颊哂卸喾N胃腸道出血的危險(xiǎn)因素，如年齡較大、患有多種疾病和使用多種藥物等。研究表明，在聯(lián)合使用抗血小板藥物時(shí)，會(huì)顯著增加胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)[19]，而CHF 患者由于年齡較大，基礎(chǔ)疾病較多，經(jīng)常會(huì)聯(lián)合使用多種抗血小板藥物，這可能也是CHF 患者鐵丟失增加的一個(gè)原因。

2 FCM 的作用機(jī)制

FCM 是新一代靜脈鐵劑，是一種多核鐵（Ⅲ）-氫氧化物碳水化合物復(fù)合物，為水溶性棕色無定型粉末，相對(duì)分子量150 000 Da，約含1 000 個(gè)鐵原子，相對(duì)應(yīng)的鐵含量為24%～32%。FCM 的pH 為中性（5～7），并具有生理滲透壓。FCM 不含葡聚糖或修飾的葡聚糖，也不與葡聚糖抗體發(fā)生反應(yīng)[20]。具有單次給藥劑量大、起效快、不良反應(yīng)小、使用方便等優(yōu)點(diǎn)[21]，它周圍環(huán)繞著非葡聚糖碳水化合物殼——穩(wěn)定的FCM 復(fù)合物，F(xiàn)CM 可以在短時(shí)間內(nèi)（15 min）、大劑量（美國(guó)750 mg，歐盟1 000 mg）給藥，可及時(shí)提供患者所需的鐵量[22]，已在歐盟、美國(guó)、日本獲批，用于治療口服不耐受或療效不佳、非透析依賴性慢性腎病患者的缺鐵性貧血。FCM 也可用于治療其他原因（如胃腸道疾病、腫瘤、手術(shù)等）所致的缺鐵性貧血。FCM 的優(yōu)勢(shì)在于可以通過少量注射藥物給予患者大量鐵，這導(dǎo)致體內(nèi)鐵的替代速度更快，從而糾正貧血的效果更好。

FCM 給藥后，碳水化合物殼在血液中被α-淀粉酶不完全分解，然后巨噬細(xì)胞通過內(nèi)吞機(jī)制攝取FCM，通過該機(jī)制，碳水化合物殼和多核鐵核可以在內(nèi)溶酶體中完全分解，以釋放3 價(jià)鐵離子。國(guó)外一項(xiàng)研究納入了24 例輕度缺鐵性貧血患者，靜脈推注FCM 100、500、800、1 000 mg 超過15 min，在給藥后168 h 內(nèi)對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)鐵狀態(tài)參數(shù)進(jìn)行評(píng)估[23]。血清鐵水平峰值出現(xiàn)在0.3～1.2 h。靜脈注射FCM 100 mg 后平均最大總血清鐵水平為36.9 μg/mL，500 mg 為154.1 μg/mL，1 000 mg 為306.4～317.9 μg/mL。以FCM 形式提供的鐵可以很快提供給不同的組織，包括骨髓、肝臟和脾臟等，分布容積約為3 L。在靜脈注射FCM 后24～72 h，血清總鐵水平降低。在靜脈注射FCM 60～96 h 后，大多數(shù)患者的血清總鐵水平降至正常范圍。FCM 的清除基本上是單指數(shù)的[24]，這表明作為FCM 的鐵沒有沉積在血清。FCM 的終末消除半衰期為7.4～12.1 h。

3 FCM 對(duì)心力衰竭患者的獲益

3.1 FCM 對(duì)心力衰竭患者臨床癥狀的改善 Okonko等[25]做了關(guān)于FCM 對(duì)計(jì)算的血漿容量狀態(tài)（plasma volumetric state，PVS）和臨床充血的影響研究，該實(shí)驗(yàn)納入了459 例缺鐵的CHF 患者，這些患者被隨機(jī)分為兩組，一組注射FCM（304 例），另一組注射0.9%氯化鈉注射液（155 例），在第4、12、24 周時(shí)分別檢測(cè)患者體重并檢查充血的體征和癥狀。記錄是否存在外周水腫、肺充血（爆裂聲和啰音）和第三心音奔馬律、實(shí)際頸靜脈壓。該研究使用體重和血細(xì)胞比容，計(jì)算了436 例患者的PVS。在該研究開始前，F(xiàn)CM 組和安慰劑組的平均PVS 相似；分別比較FCM 組與安慰劑組的第4、12、24 周平均PVS，在第12 周時(shí)治療效果達(dá)到最佳且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；該研究記錄了患者的平均體重，F(xiàn)CM 組與安慰劑組相比，在第4 周時(shí)體重下降最明顯且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；該研究還記錄了患者的外周水腫情況的改善、頸靜脈擴(kuò)張的改善、肺水腫的改善、第三心音奔馬律的改善等，但均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，該研究表明，靜脈使用FCM 可以通過改善CHF 患者的PVS、體重等指標(biāo)，改善CHF患者的心功能及預(yù)后。

3.2 FCM 對(duì)CHF 患者生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)能力的影響國(guó)外一項(xiàng)研究以堪薩斯城心肌病問卷總評(píng)分評(píng)估靜脈使用FCM 對(duì)CHF 患者生活質(zhì)量的改善，該研究納入了760 例患者，分為FCM 組（454 例）和安慰劑組（306例），分別評(píng)估了這些患者第12、24 周時(shí)的問卷總評(píng)分。在第12 周時(shí)，F(xiàn)CM 組的問卷總評(píng)分平均改善為10.6 分，而安慰劑組為4.8 分，且FCM 組患者問卷總評(píng)分改善≥5、10、15 分的例數(shù)也顯著大于安慰劑組。第24 周時(shí)的問卷評(píng)估結(jié)果與第12 周時(shí)相似[26]。因此，該研究表明，靜脈使用FCM 治療，可以明顯改善CHF 患者的生活質(zhì)量。

CONFIRM-HF 試驗(yàn)也評(píng)估了靜脈使用FCM 對(duì)CHF 患者生活質(zhì)量的改善，該研究納入了304 例CHF合并鐵缺乏的患者。該研究將患者以1∶1 的比例隨機(jī)接受FCM 或者安慰劑治療，F(xiàn)CM 組（152 例），安慰劑組（0.9%氯化鈉注射液，152 例）。該研究記錄了患者從研究開始到第24 周的6 min 步行試驗(yàn)（6 minute walk test，6 MWT）距離的變化。研究結(jié)果顯示，F(xiàn)CM 治療在第24 周時(shí)患者6 MWT 距離顯著延長(zhǎng)[FCM 組與安慰劑組的差異為（33±11）m，P＜0.01]。該研究還記錄了患者靜脈使用FCM 后的NYHA 心功能分級(jí)、患者全球評(píng)估、健康相關(guān)生活質(zhì)量和疲勞評(píng)分等，相較于安慰劑組均有改善。因此，該研究表明，靜脈使用FCM 治療可以改善CHF 患者的生活質(zhì)量和心功能[27]。

EFFECT-HF 研究評(píng)估了靜脈使用FCM 對(duì)鐵缺乏的CHF 患者運(yùn)動(dòng)能力的影響，該研究將患者分為FCM組與對(duì)照組，該研究結(jié)果顯示在第24 周后FCM 組患者靜脈血氧分壓與對(duì)照組相比有明顯改善。此外，與對(duì)照組相比，F(xiàn)CM 組轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、血清鐵蛋白和血紅蛋白改善更大[28]。因此，該研究表明，靜脈使用FCM治療，通過改善CHF 患者的靜脈血氧分壓、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度和血清蛋白，對(duì)患者運(yùn)動(dòng)能力有明顯的改善。

3.3 FCM 對(duì)患者射血分?jǐn)?shù)和心臟功能狀態(tài)的影響國(guó)外一項(xiàng)研究納入了565 例心力衰竭合并鐵缺乏的門診患者，這些患者使用靜脈注射FCM 治療，在給藥前后分析臨床、實(shí)驗(yàn)室和超聲心動(dòng)圖等參數(shù)[29]。FCM 給藥后，射血分?jǐn)?shù)降低和保留的心力衰竭患者總鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度和血紅蛋白水平相對(duì)于給藥前分別增加了5、1.6、1.1 倍（P＜0.01），射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度增加更多。在給藥后，患者的平均左心室射血分?jǐn)?shù)（48%）相較給藥前（40%）提高（P＜0.01）。血漿肝酶、肌酐、腦鈉肽的水平均無明顯變化（均P＞0.05）。因此，靜脈使用FCM 可以改善心力衰竭合并鐵缺乏患者的射血分?jǐn)?shù)和心功能狀態(tài)。

3.4 FCM 對(duì)CHF 患者貧血的改善 國(guó)外一項(xiàng)研究顯示，在70 例接受FCM 治療的NYHA 心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)的CHF 患者中，與治療前相比，F(xiàn)CM 治療后3 個(gè)月的轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度和血清蛋白有顯著改善[30]。FCM的耐受性良好，未發(fā)生包括過敏反應(yīng)在內(nèi)的并發(fā)癥。因此，短期應(yīng)用FCM 對(duì)心力衰竭患者的貧血有顯著改善，且未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)。有研究表明，靜脈鐵劑可以改善心力衰竭患者的缺鐵，而特定的口服鐵劑則不能改善CHF 患者的缺鐵[31]。

3.5 FCM 對(duì)CHF 患者住院率及死亡率的影響 國(guó)外一項(xiàng)對(duì)來自4 項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的個(gè)體患者數(shù)據(jù)分析，評(píng)估了839 例射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭和缺鐵性貧血患者的數(shù)據(jù)[32]。接受FCM 治療的患者心血管相關(guān)住院率和死亡率、CHF 的再住院率和心血管死亡率均有顯著降低，復(fù)發(fā)性心血管住院率和全因死亡率也顯著降低。在這些對(duì)照試驗(yàn)中，患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的超敏反應(yīng)。

4 小結(jié)

缺鐵在CHF 患者中的非常常見，且大多數(shù)患者預(yù)后較差。靜脈使用FCM 治療對(duì)CHF 合并缺鐵性貧血的患者有獲益，以上幾項(xiàng)研究表明，靜脈使用FCM 治療對(duì)CHF 患者的臨床癥狀、生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)能力、射血分?jǐn)?shù)和心臟功能狀態(tài)等方面均有獲益。靜脈使用FCM 治療未來可能會(huì)成為CHF 患者治療方案的一個(gè)重要補(bǔ)充，但是在CHF 患者中常規(guī)、長(zhǎng)期使用FCM 的安全性等方面，目前國(guó)內(nèi)外的臨床研究均較少，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。