妊娠期偏頭痛研究進(jìn)展

李媛媛 朱立勛 周璐瑤 宋哲媛 吳杭飛 黎佳思

偏頭痛是臨床上最常見(jiàn)的原發(fā)性頭痛，主要特點(diǎn)是反復(fù)發(fā)作、偏側(cè)、中重度搏動(dòng)樣頭痛，有一定的致殘性，女性多見(jiàn)，常于青春期發(fā)病，具有一定的遺傳易感性[1]。既往認(rèn)為女性在妊娠期或絕經(jīng)后頭痛發(fā)作會(huì)緩解或停止，但臨床中發(fā)現(xiàn)部分女性在妊娠期仍有頭痛癥狀或出現(xiàn)偏頭痛首次發(fā)作，不僅影響妊娠，且對(duì)預(yù)后產(chǎn)生影響，當(dāng)前能夠推薦給妊娠期女性使用的藥物也極為有限。因此本文主要對(duì)妊娠期偏頭痛發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療和預(yù)后的研究進(jìn)展作一綜述，以期幫助臨床醫(yī)生提高對(duì)此病的認(rèn)識(shí)和診治水平。

1 流行病學(xué)

有研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛在育齡女性中發(fā)病率最高，約21%～28%的育齡女性會(huì)經(jīng)歷偏頭痛。年齡在30～39 歲的女性妊娠期偏頭痛的發(fā)生率為24%[2]。一般來(lái)說(shuō)，偏頭痛在妊娠前12 周發(fā)生率最高，而后會(huì)逐漸改善。約50%的患者在妊娠12 周時(shí)頭痛癥狀會(huì)有所改善，到妊娠中期時(shí)約80%可改善[3]。在初次妊娠過(guò)程中出現(xiàn)偏頭痛發(fā)作的女性中，大約有50%再次妊娠時(shí)會(huì)出現(xiàn)偏頭痛癥狀加重[4]。關(guān)于不同種族女性妊娠期的偏頭痛發(fā)病率目前尚待進(jìn)一步大規(guī)模流行病學(xué)研究。

2 發(fā)病機(jī)制

目前偏頭痛發(fā)病機(jī)制主要有血管學(xué)說(shuō)、皮層擴(kuò)散性抑制（cortical spreading depression，CSD）學(xué)說(shuō)及三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)3 種。Turner 等[5]發(fā)現(xiàn)孕前有偏頭痛病史的女性，在妊娠期間或妊娠后發(fā)生頭痛的概率會(huì)升高，可用來(lái)作為預(yù)測(cè)妊娠期頭痛的有力指標(biāo)。妊娠前后均有偏頭痛發(fā)作且癥狀相似，也提示當(dāng)前偏頭痛發(fā)病機(jī)制假說(shuō)也可能是孕產(chǎn)婦偏頭痛的病理生理機(jī)制。但妊娠期女性特殊的生理狀態(tài)使得偏頭痛的發(fā)生更加復(fù)雜。Broner 等[6]通過(guò)分析女性在不同階段偏頭痛發(fā)作的特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)女性妊娠期間雌激素的變化、心理壓力、妊娠反應(yīng)以及脫水等，都會(huì)影響偏頭痛的發(fā)作程度和頻率。有研究發(fā)現(xiàn)雌性小鼠對(duì)熱、化學(xué)和機(jī)械的刺激，表現(xiàn)出的疼痛閾值較低，認(rèn)為是由于雌激素降低了CSD 的閾值，而雄性小鼠中分泌較多的睪酮?jiǎng)t提高了閾值[7]。這也能解釋在妊娠前3個(gè)月雌激素水平上升，部分孕婦頭痛加重，而在妊娠中晚期雌激素水平下降，高達(dá)87%的患者頭痛癥狀能獲得改善[3]。

Delaruelle 等[8]認(rèn)為雌激素能夠增加色氨酸羥化酶的表達(dá)，調(diào)節(jié)5-羥色胺能神經(jīng)元表達(dá)，同時(shí)還可以激活阿片樣物質(zhì)，對(duì)持續(xù)性炎癥性疼痛有鎮(zhèn)痛作用。而某些處于妊娠階段的女性，由于雌、孕激素在卵巢中的周期變化，可能激活了大腦中處理疼痛、感覺(jué)和情感的島葉和楔前葉，進(jìn)而出現(xiàn)頭痛。

由于偏頭痛在女性中高發(fā)，而線粒體病的遺傳方式主要是母系遺傳。Fila 等[9]認(rèn)為線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）甲基化過(guò)程的異常與偏頭痛的發(fā)生相關(guān)。Hardy 等[10]在2011 年首次提出了“表觀遺傳飲食”這一術(shù)語(yǔ)，旨在通過(guò)生物活性飲食因素來(lái)改變表觀基因組。葉酸是一種mtDNA 甲基化的必需維生素，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)富含葉酸的飲食能夠改善偏頭痛發(fā)作[11]。而當(dāng)前女性在備孕期和妊娠期間常規(guī)服用葉酸，或許是部分女性妊娠后頭痛發(fā)作減輕的原因之一。

偏頭痛發(fā)作后往往會(huì)出現(xiàn)頭部皮膚觸痛，提示了三叉神經(jīng)系統(tǒng)參與了疾病的發(fā)展。Mungoven 等[12]通過(guò)MRI 評(píng)估偏頭痛患者三叉神經(jīng)的微觀結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者左側(cè)三叉神經(jīng)中段和喙部在多重?cái)U(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）的 擴(kuò)散系數(shù)更高。Martin 等[13]在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)雌激素受體在三叉神經(jīng)中的表達(dá)，參與調(diào)節(jié)與痛覺(jué)相關(guān)的神經(jīng)肽Y 的表達(dá)，推測(cè)卵巢激素可能潛在地影響了三叉神經(jīng)血管疼痛通路中的諸多位點(diǎn)，或許可以解釋妊娠期女性偏頭痛發(fā)作的差異性。

3 癥狀評(píng)估

目前沒(méi)有專門針對(duì)孕婦偏頭痛的評(píng)估工具。對(duì)孕婦偏頭痛的評(píng)估依然采用常規(guī)的偏頭痛相關(guān)量表。視覺(jué)模擬量表（visual analogue scale，VAS）使用最廣泛且簡(jiǎn)便，通過(guò)量化的形式對(duì)頭痛強(qiáng)度進(jìn)行快速評(píng)估，可用來(lái)評(píng)估包括偏頭痛在內(nèi)的多種疼痛。健康相關(guān)生活質(zhì)量（health-related quality of life，HR-QOL）包括了個(gè)人能力、情感狀態(tài)和疾病狀態(tài)等多方面，全面的評(píng)估了患者的生活質(zhì)量。偏頭痛特異性生活質(zhì)量問(wèn)卷（migraine-specific quality of life qusetionnair，MSQ）是應(yīng)用較多對(duì)偏頭痛患者特定時(shí)期（4 周內(nèi)）生活質(zhì)量評(píng)價(jià)的工具。此外，反映偏頭痛失能程度應(yīng)用最多的有偏頭痛失能程度問(wèn)卷和頭痛影響測(cè)試問(wèn)卷，用來(lái)評(píng)價(jià)頭痛對(duì)患者工作、家庭和社會(huì)活動(dòng)的影響。偏頭痛孕婦若出現(xiàn)情緒及睡眠問(wèn)題，也可用臨床常用的焦慮、抑郁和睡眠量表如漢密爾頓焦慮、抑郁量表、愛(ài)丁堡產(chǎn)后抑郁量表及妊娠恐懼量表進(jìn)行評(píng)估。

4 臨床表現(xiàn)

偏頭痛可表現(xiàn)為有先兆偏頭痛和無(wú)先兆偏頭痛兩種形式。女性在妊娠期首次出現(xiàn)偏頭痛并不多見(jiàn)，可僅表現(xiàn)為先兆發(fā)作[14]。先兆癥狀持續(xù)約5～60 min，部分患者只出現(xiàn)一種先兆癥狀，不同類型的先兆癥狀也可以依次出現(xiàn)[15]。若孕婦有BMI 過(guò)高、合并高血壓等病史，還應(yīng)與子癇等相鑒別。

妊娠中晚期，大部分孕婦頭痛癥狀得以緩解，但孕前和孕期的偏頭痛史可能與妊娠期及產(chǎn)后某些疾病相關(guān)[16]。Grossman 等[17]和Skajaa 等[18]發(fā)現(xiàn)重度偏頭痛會(huì)增加不良分娩的后果，伴有偏頭痛的妊娠期女性出現(xiàn)先兆子癇、早產(chǎn)和低出生體重的概率較正常女性升高。Allais 等[19]發(fā)現(xiàn)，妊娠期間偏頭痛癥狀加重的女性患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)比頭痛緩解的女性高了13 倍。Negro 等[4]經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，妊娠期首次出現(xiàn)偏頭痛會(huì)增加心腦血管事件的發(fā)生率，并認(rèn)為其是獨(dú)立的血管危險(xiǎn)因素，因此妊娠期首次出現(xiàn)偏頭痛可以視作一種妊娠并發(fā)癥。Aegidius 等[20]在統(tǒng)計(jì)大量數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，經(jīng)產(chǎn)婦在妊娠晚期偏頭痛發(fā)作的概率較初產(chǎn)婦有增加的趨勢(shì)，而且在整個(gè)孕期發(fā)病率也更高。

此外，一些潛在的結(jié)構(gòu)或功能異常，例如腦動(dòng)脈瘤，妊娠期間也可能表現(xiàn)為偏頭痛樣發(fā)作。腦動(dòng)靜脈畸形引起的頭痛常表現(xiàn)為偏頭痛和先兆。妊娠和產(chǎn)褥期常見(jiàn)的腦靜脈血栓形成則可能表現(xiàn)為偏頭痛樣視覺(jué)障礙和頭痛[21]，因此不論患者既往是否有偏頭痛病史，尤其是妊娠期首發(fā)類似偏頭痛樣癥狀的孕婦，妊娠期出現(xiàn)了頭痛，都需要謹(jǐn)慎對(duì)待。行MRI 檢查目前被認(rèn)為對(duì)胎兒和母親都安全。

5 治療和預(yù)后

由于妊娠期女性群體的特殊性，偏頭痛孕婦的一線治療是優(yōu)化生活方式和應(yīng)用非藥物技術(shù)治療。如改善睡眠時(shí)間和質(zhì)量，保持規(guī)律的飲食和補(bǔ)充足夠的水分，以及適度的體育活動(dòng)等。傳統(tǒng)中醫(yī)治療，包括針灸、按摩、瑜伽、生物反饋和冥想等對(duì)偏頭痛也有積極影響[22]。

針對(duì)妊娠期偏頭痛女性，尚未有明確的用藥指南。撲熱息痛和非甾體抗炎藥適用于輕中度疼痛，但在妊娠晚期應(yīng)避免使用。使用阿片類藥物需在妊娠晚期監(jiān)測(cè)新生兒戒斷綜合征，但短期服用弱阿片類藥物被認(rèn)為是安全的[23]。Jutzeler 等[24]認(rèn)為普瑞巴林可能有致畸作用，但樣本量較小，還需要更多的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。Berard 等[25]則認(rèn)為二氫麥角胺（dihydroergotamine，DHE）與麥角胺比較，血管收縮作用和子宮收縮作用明顯更少，并且對(duì)動(dòng)物沒(méi)有致畸作用。妊娠期使用DHE 比非甾體抗炎藥的風(fēng)險(xiǎn)要小。Lucas 等[26]不推薦妊娠前使用非甾體抗炎藥作為偏頭痛預(yù)防用藥，因?yàn)樗鼈儗?duì)著床有潛在的影響，而三環(huán)類抗抑郁藥可以短暫使用。但在妊娠晚期，因?yàn)閯?dòng)脈導(dǎo)管過(guò)早閉合、腎功能受損、腦癱和新生兒腦室出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鋰劑、米索前列醇、非甾體抗炎藥和四環(huán)素等應(yīng)慎用。麥角胺、DHE 和其他麥角胺衍生物會(huì)減少子宮血流量，可能導(dǎo)致胎兒缺氧和生長(zhǎng)遲緩，并且還會(huì)刺激子宮收縮，增加自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，因此在妊娠期間應(yīng)避免使用[27]。在妊娠期間，普萘洛爾作為預(yù)防用藥可能是最安全的[28]。

Marchenko 等[29]對(duì)孕期偏頭痛女性進(jìn)行研究，比較了4 208 例使用舒馬普坦或其他曲普坦藥物的婦女嬰兒和1 466 994 例未使用曲普坦的婦女嬰兒，發(fā)現(xiàn)曲坦類暴露組和未暴露的偏頭痛組比較，暴露組的嚴(yán)重先天畸形，早產(chǎn)或自然流產(chǎn)的發(fā)生率無(wú)顯著增加。偏頭痛曲坦暴露組與健康對(duì)照組比較，自然流產(chǎn)的概率顯著增加。偏頭痛非曲坦暴露組與健康對(duì)照組進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，先天畸形發(fā)生率顯著增加。該研究提示在妊娠期間使用曲坦類藥物不會(huì)增加先天畸形或早產(chǎn)的發(fā)生率。舒馬曲坦在人胎盤中的代謝過(guò)程中4 h 內(nèi)只有15%的單次劑量通過(guò)胎盤，提示極少量的藥物會(huì)通過(guò)被動(dòng)運(yùn)輸從母體傳遞到胎兒。在人類研究中，胎兒5-HT1B/1D 受體的發(fā)育主要在晚期。歐洲神經(jīng)學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)的指南則指出，如果妊娠期間有使用曲普坦治療的必要，建議在妊娠早期使用，首選舒馬曲坦[30]。

6 小結(jié)與展望

孕婦作為一個(gè)特殊群體，偏頭痛的發(fā)病表現(xiàn)出較高的異質(zhì)性，且與妊娠及產(chǎn)后某些疾病的發(fā)生相關(guān)，嚴(yán)重的偏頭痛可給母體和胎兒造成不良后果，且目前對(duì)孕婦偏頭痛治療無(wú)明確安全有效手段。因此亟需孕婦偏頭痛相關(guān)的病理生理機(jī)制、MRI 腦功能成像及治療的大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)研究，從而為臨床醫(yī)師提供個(gè)體化的、最佳的診治策略。