中藥單體活性成分抗結(jié)直腸癌的研究進(jìn)展

林 浩,代偉宏,劉昌江,王先薇

海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院,海口 570311

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是一種常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤,嚴(yán)重威脅國(guó)人生命健康安全[1]。據(jù)《2020年全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)》披露,結(jié)直腸癌的發(fā)病率約占所有年度確診惡性腫瘤的10%,在2020年造成約94萬人死亡。在我國(guó),結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率分別為18.63%和20.09%,均居于世界首位,給社會(huì)帶來沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2,3]。同時(shí)由于起病隱匿,絕大多數(shù)結(jié)直腸癌患者在初診時(shí)已處于中晚期,失去手術(shù)切除、局部消融等根治性治療的寶貴機(jī)會(huì)[4]。因此,開發(fā)和構(gòu)建高效的綜合治療策略已成為全球?qū)W者研究的熱點(diǎn)。

目前,結(jié)直腸癌的治療手段主要包括手術(shù)、放療、化療和靶向治療等,上述手段顯著緩解了患者癥狀,延長(zhǎng)了患者生存期和提高了生存質(zhì)量[5]。然而,在結(jié)直腸癌的藥物輔助治療方案中,臨床常用的化療藥物如鹽酸伊立替康、5-氟尿嘧啶、替吉奧、奧沙利鉑、西妥昔單抗等在很大程度上引起了對(duì)正常組織和器官的不可逆損害,進(jìn)而伴隨嚴(yán)重的不良反應(yīng)和毒副作用[6]。例如5-氟尿嘧啶在使用過程中可能引發(fā)較為嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng),進(jìn)而損傷胃腸黏膜加劇相關(guān)癥狀[7]。此外,西妥昔單抗的耐藥性問題也逐漸成為臨床醫(yī)生不得不面對(duì)的主要問題之一[8]。因此,開發(fā)高效低毒的結(jié)直腸癌治療藥物可能是增強(qiáng)結(jié)直腸癌療效的重要舉措。

近年來的研究發(fā)現(xiàn),結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制涉及多條級(jí)聯(lián)信號(hào)通路如STAT3、TGF-β、PI3K/Akt以及Wnt/β-catenin等信號(hào)通路以及部分靶點(diǎn)的異常沉默或激活,而目前用于結(jié)直腸癌的藥物仍然大多只針對(duì)單一靶點(diǎn)進(jìn)行治療。盡管不排除目前臨床上有少數(shù)作用于單一靶點(diǎn)能夠起到良好抗結(jié)直腸癌作用的藥物如免疫檢查點(diǎn)抑制劑,然而在通常情況下抑制單個(gè)信號(hào)通路或單個(gè)生物學(xué)靶點(diǎn)仍然難以實(shí)現(xiàn)對(duì)結(jié)直腸癌的有效治療。中藥活性成分能夠通過多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)以及多效應(yīng)等調(diào)控信號(hào)分子級(jí)聯(lián)反應(yīng),在改善結(jié)直腸癌患者癥狀、提高生存質(zhì)量、穩(wěn)定病灶方面呈現(xiàn)顯著的優(yōu)勢(shì),同時(shí)也能有效防治結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)和增強(qiáng)靶向藥物的療效,如具有清熱解毒作用的中藥及其相關(guān)單體被證實(shí)其凋亡誘導(dǎo)效應(yīng)主要與其對(duì)STAT3信號(hào)通路的調(diào)控相關(guān)。與此同時(shí),不難發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌在癌變之前大多伴隨多種炎癥因子的持續(xù)浸潤(rùn),而中藥單體成分能夠通過抑制癌前炎癥反應(yīng)阻礙“炎癌”轉(zhuǎn)化過程[9],這也是中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)所在,體現(xiàn)了“未病先防,既病防變”的傳統(tǒng)思想。除此之外,患者往往在手術(shù)和放化療后通過服用中藥預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,以期延長(zhǎng)“帶瘤生存”時(shí)間。就化學(xué)結(jié)構(gòu)來說,目前用于抗結(jié)直腸癌研究的中藥單體主要包括生物堿類、黃酮類、多糖類、苷類、酚類、蒽醌類、酯類、萜類等多種結(jié)構(gòu)類別,雖然這些成分在抗結(jié)直腸癌方面取得了一定進(jìn)展,但隨著腫瘤治療邁入精準(zhǔn)治療時(shí)代,對(duì)中藥單體成分抗結(jié)直腸癌的研究進(jìn)行有效整合以期實(shí)現(xiàn)價(jià)值的最大化同樣是基礎(chǔ)研究領(lǐng)域亟待解決的問題。因此,本文以抗結(jié)直腸癌藥物的化學(xué)成分為出發(fā)點(diǎn),系統(tǒng)總結(jié)中藥單體成分抗結(jié)直腸癌的研究現(xiàn)狀,以期為中藥抗結(jié)直腸癌的臨床研究提供可靠的參考依據(jù)。

1 中藥單體活性成分抗結(jié)直腸癌的臨床研究

生命科學(xué)基礎(chǔ)研究的最終目標(biāo)是成功地將安全有效的藥物應(yīng)用于臨床患者。因此,基于中藥單體活性成分進(jìn)行大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),以確證臨床有效性顯得極為重要。為了促進(jìn)和加速中醫(yī)藥的現(xiàn)代化和國(guó)際化,我國(guó)于2007年啟動(dòng)了一項(xiàng)推動(dòng)中醫(yī)藥基礎(chǔ)和臨床研究的宏偉計(jì)劃,并取得了一系列豐碩的成果[10]。我們通過臨床數(shù)據(jù)研究網(wǎng)站(https://clinicaltrials.gov/)檢索了關(guān)于中藥單體成分抗結(jié)直腸癌的臨床研究數(shù)據(jù)(見表1),發(fā)現(xiàn)目前已有多項(xiàng)中藥單體成分抗結(jié)直腸癌的研究走向臨床,這一現(xiàn)象無疑證實(shí)了中藥活性物質(zhì)抗結(jié)直腸癌作用的重現(xiàn)性和轉(zhuǎn)化潛力已經(jīng)引起臨床研究者的廣泛關(guān)注。

表1 中藥單體治療癌癥的臨床試驗(yàn)

2 抗結(jié)直腸癌的中藥單體活性成分研究

近年來,研究者從中藥不同化學(xué)成分如生物堿類、黃酮類、多糖類、苷類、酚類、蒽醌類、酯類、萜類等出發(fā),研究了相關(guān)抗結(jié)直腸癌作用和機(jī)制,主要單體化學(xué)成分如圖1所示。

2.1 生物堿類

生物堿是主要存在于自然界中的一類含氮堿性有機(jī)化合物,大多數(shù)有復(fù)雜的環(huán)狀結(jié)構(gòu)且具有顯著的抗結(jié)直腸癌活性。Sun等[11]研究發(fā)現(xiàn)來源于中藥黃連中的活性成分小檗堿能夠抑制結(jié)直腸癌HT29細(xì)胞的增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和降低線粒體膜電位,其具體機(jī)制可能涉及抑制Hedgehog級(jí)聯(lián)信號(hào)通路的異常激活。隨后,作者構(gòu)建了AOM/DSS結(jié)直腸癌小鼠模型,進(jìn)一步從重塑紊亂的腸道菌群方面闡釋了小檗堿抗結(jié)直腸癌的機(jī)制。黃連堿,同樣是來源于黃連中的主要活性成分,被證實(shí)能夠通過靶向PI3K/AKT信號(hào)通路抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-2/-9(matrix metalloproteinase-2/-9,MMP-2/-9)的表達(dá),進(jìn)而在體內(nèi)外抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)進(jìn)程[12]。吳茱萸堿是主要存在于我國(guó)傳統(tǒng)藥用植物吳茱萸中的一種生物堿,其抗結(jié)直腸癌作用最近也備受關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn),吳茱萸堿以劑量和時(shí)間依賴的方式抑制HCT116細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,具體表現(xiàn)為抑制核轉(zhuǎn)錄因子 (nuclear transcription factor-kappa B,NF-κB)途徑的磷酸化(尤其是p50/p65)。此外,吳茱萸堿在結(jié)直腸癌異種移植模型中顯著抑制腫瘤生長(zhǎng),并下調(diào)體內(nèi)p-NF-κB表達(dá)水平[13]。除此之外,研究者證實(shí)來源于中藥苦參中的苦參堿能夠靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脂筏相關(guān)蛋白1抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖和遷移[14]。研究者通過分子對(duì)接模型識(shí)別了石蒜堿在結(jié)直腸癌中的潛在靶點(diǎn)并通過體內(nèi)外進(jìn)行了證實(shí),發(fā)現(xiàn)石蒜堿能夠通過與絲裂原活化蛋白激酶激酶2的保守結(jié)構(gòu)域結(jié)合產(chǎn)生四種不同相互作用,進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞自噬相關(guān)凋亡的發(fā)生[15]。

2.2 黃酮類

研究表明,槲皮素能夠通過Nrf2/Kap1信號(hào)途徑顯著緩解1,2-二甲基肼誘導(dǎo)的SD大鼠結(jié)直腸組織損傷,同時(shí)抑制脂質(zhì)和蛋白質(zhì)過氧化[16]。在一項(xiàng)關(guān)于中藥丹參主要效應(yīng)物質(zhì)對(duì)HCT116細(xì)胞毒性作用的研究中,作者證實(shí)丹參酮IIA以濃度依賴的方式顯著降低細(xì)胞活力,同時(shí)增加了細(xì)胞核凝結(jié),提示細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用。隨后通過分子生物學(xué)手段證實(shí)其在凋亡過程中顯著增加Bax表達(dá)水平,降低Bcl-2表達(dá)水平同時(shí)增加了半胱天冬氨酸蛋白酶7(cysteinyl aspartate specific proteinase 7,Caspase-7)和Caspase-8的表達(dá)[17]。Wang等[18]采用不同濃度的毛蕊異黃酮處理結(jié)直腸癌LoVo細(xì)胞和HCT116細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)毛蕊異黃酮通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)途徑上調(diào)BATF2的表達(dá),同時(shí)通過PI3K/Akt途徑促進(jìn)細(xì)胞凋亡和生長(zhǎng)抑制,表明毛蕊異黃酮可能是抗結(jié)直腸癌的潛在候選藥物。多效蛋白(pleiotrophin,PTN)高表達(dá)和miR-384低表達(dá)被證實(shí)與結(jié)直腸癌進(jìn)展呈正相關(guān)。研究證實(shí),木犀草素通過在體內(nèi)外上調(diào)miR-384并下調(diào)PTN表達(dá)抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞遷移和侵襲[19]。黃芩苷是一種天然黃酮類化合物,已被發(fā)現(xiàn)具有顯著的抗結(jié)直腸癌特性。研究表明,其能誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞G1周期阻滯,促進(jìn)p53非依賴性細(xì)胞凋亡,同時(shí)通過抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)/Smad途徑抑制內(nèi)源性和外源性TGF-β1誘導(dǎo)的EMT進(jìn)程[20]。課題組前期研究[21]發(fā)現(xiàn),黃芩苷能夠抑制SW620細(xì)胞的增殖、克隆以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,同時(shí)降低細(xì)胞和組織中炎癥因子的表達(dá)水平,其機(jī)制可能涉及對(duì)于Hedgehog信號(hào)通路的抑制。除此之外,中藥活性成分蘆丁被證實(shí)能夠通過改變葡萄糖代謝、脂質(zhì)代謝和蛋白質(zhì)代謝,調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng),阻滯細(xì)胞周期以及靶向調(diào)控外源性和內(nèi)源性凋亡信號(hào)通路發(fā)揮抗結(jié)直腸癌作用[22]。

2.3 多糖類

多糖是由多個(gè)單糖分子縮合、失水而成,是一類分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜且龐大的糖類物質(zhì),其抗結(jié)直腸癌作用近年來逐漸被引起重視。Tao等[23]基于斑馬魚異種移植模型研究了具有不同分子量的鐵皮石斛多糖、黃芪多糖和香菇多糖對(duì)結(jié)直腸癌的抗腫瘤作用。結(jié)果表明,三種多糖均能夠抑制HT29細(xì)胞的生長(zhǎng),其中鐵皮石斛多糖的效應(yīng)最為明顯。隨后作者通過轉(zhuǎn)錄組測(cè)序證實(shí)鐵皮石斛多糖上調(diào)了HT29細(xì)胞中45個(gè)基因,下調(diào)了74個(gè)基因。通過KEGG富集分析發(fā)現(xiàn)其主要機(jī)制可能涉免疫調(diào)節(jié)及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在一項(xiàng)黃芪多糖增強(qiáng)抗腫瘤免疫的研究中[24],作者證實(shí)其能夠增強(qiáng)結(jié)直腸癌異種移植瘤小鼠體內(nèi)的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抗體,顯著抑制結(jié)直腸癌血管生成。甘草多糖,是一種來源于中藥甘草的多糖類成分,被證實(shí)與抗結(jié)直腸癌免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。Ayeka等[25]在研究中發(fā)現(xiàn),甘草多糖以濃度依賴的方式抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞CT26增殖,同時(shí)顯著增加與抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的抗癌基因IL-7(interleukin,IL-7)的表達(dá)。

2.4 苷類

Yue等[26]發(fā)現(xiàn),芍藥苷能夠誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞G0/G1周期阻滯,抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制遷移和侵襲,其具體機(jī)制可能涉及下調(diào)FoxM1的表達(dá)。此外,人參皂苷Rg3被證實(shí)能夠在結(jié)直腸癌皮下移植瘤模型中降低增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá)來抑制細(xì)胞增殖,同時(shí)增加Caspase-3的表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[27]?；熌退幮砸恢笔抢_腫瘤治療領(lǐng)域臨床醫(yī)生的難題,因此,如何降低化療藥物的耐藥性成為亟待研究的內(nèi)容。研究發(fā)現(xiàn),中藥中的活性成分土貝母苷在與5-FU或多柔比星聯(lián)合應(yīng)用時(shí),能夠通過ROS誘導(dǎo)的磷酸腺苷活化蛋白激酶(adenosine phosphate-activated protein kinase,AMPK)激活促進(jìn)自噬,或通過抑制溶酶體水解酶阻斷自噬通量,從而導(dǎo)致大量自噬體積累受損,進(jìn)而增強(qiáng)結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性[28]。腸道菌群是人體內(nèi)比較復(fù)雜和龐大的體系且被喻為人體的“隱形器官”,與多種疾病如結(jié)直腸癌、糖尿病、阿爾茲海默病的發(fā)生密切相關(guān)[29]。研究表明,來源于中藥重樓中的重樓皂苷能夠通過抑制有核假絲酵母菌的生長(zhǎng)進(jìn)而改變腸道細(xì)菌結(jié)構(gòu)發(fā)揮抗結(jié)直腸癌作用[30]。

2.5 酚類

姜黃素是來源于多種傳統(tǒng)中藥中典型的多酚類物質(zhì),其抗結(jié)直腸癌作用近年來受到研究者的高度重視。Yang等[31]發(fā)現(xiàn),姜黃素能以劑量依賴的方式抑制HCT116細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡,同時(shí)阻滯細(xì)胞周期于G0/G1期,上述效應(yīng)主要由JAK/STAT3和RAS/MAPK/NF-κ B通路的抑制引起,充分表明姜黃素是一種抗結(jié)直腸癌候選藥物。奧沙利鉑的臨床耐藥性是治療結(jié)直腸癌的主要障礙?；谀退幗Y(jié)直腸癌細(xì)胞系HCT116/L-OHP,作者證實(shí)姜黃素能夠干預(yù)miR-409-3p介導(dǎo)的ERCC1表達(dá)來克服奧沙利鉑耐藥性[32]。YAP信號(hào)通路及其下游靶基因的高表達(dá)被證實(shí)能夠提高結(jié)直腸癌SW480細(xì)胞的凋亡抗性。然而,該信號(hào)通路能夠被來源于中藥牛蒡子中的牛蒡酚抑制,進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤生長(zhǎng),具體表現(xiàn)為牛蒡酚增加了14-3-3σ(一種導(dǎo)致YAP細(xì)胞質(zhì)滯留和降解的蛋白質(zhì))的表達(dá),在轉(zhuǎn)錄和翻譯后水平上導(dǎo)致YAP核定位降低[33]。除此之外,山柰酚能夠增加HCT116細(xì)胞和HCT15細(xì)胞中PARP裂解和Caspase-8/9/3、磷酸化p38/MAPK、p53和p21的激活,同時(shí)誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生,進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖[34]。百里酚是一種藥食兩用酚類化合物,被廣泛用于食品、醫(yī)療和化妝品領(lǐng)域。研究顯示,百里酚在體內(nèi)外能夠抑制Wnt/β-catenin途徑的異常激活,抑制HCT116細(xì)胞和Lovo細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡和周期阻滯,同時(shí)阻礙EMT進(jìn)程[35]。Raf-1激酶抑制蛋白 (Raf-1 kinase inhibitory protein,RKIP),作為Raf-1、PI3K和MAPK通路的抑制劑在多種癌癥中被作為抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和改善預(yù)后的重要指標(biāo)。近年來的研究表明,中藥酚類成分白藜蘆醇能夠在蛋白表達(dá)水平誘導(dǎo)RKIP的表達(dá),其可能作為一種潛在的抗結(jié)直腸癌候選化合物[36]。

2.6 醌類

近年來,隨著中藥化學(xué)研究的不斷深入,多種植物源醌類活性成分因其良好的療效在結(jié)直腸癌藥物開發(fā)的基礎(chǔ)研究中被重點(diǎn)關(guān)注。紫草素是主要來源于中藥紫草中的一種萘醌類成分。Qi等[37]基于HCT116細(xì)胞發(fā)現(xiàn),紫草素能夠激活ROS介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激顯著抑制細(xì)胞增殖,同時(shí)下調(diào)Bcl-2表達(dá)和激活Caspase-3/9以及PARP的裂解誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,上述機(jī)制在HCT15細(xì)胞異種移植瘤模型中也得到了證實(shí)。長(zhǎng)期反復(fù)性的慢性炎癥是結(jié)直腸癌發(fā)生和發(fā)展的重要驅(qū)動(dòng)因子,因此,對(duì)于炎癥的控制可能是防治結(jié)直腸癌的重要方法之一。大黃素是一種具有抗氧化、抗炎和抗腫瘤活性的天然蒽醌類成分,研究者通過AOM/DSS模型證實(shí),大黃素降低了腫瘤微環(huán)境中炎性細(xì)胞的募集、細(xì)胞因子和促炎酶的表達(dá),同時(shí)提高了CD3 (+)T淋巴細(xì)胞的水平。與此同時(shí),作者證實(shí)大黃素在體外降低了SW620細(xì)胞和HCT116細(xì)胞的活力、遷移以及成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)的侵襲能力[38]。EGFR酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI)已廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌的臨床治療,但治療期間耐藥性的發(fā)展極大限制了其應(yīng)用。STAT3及其介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與結(jié)直腸癌中EGFR-TKI耐藥性發(fā)展密切相關(guān)。研究證實(shí),大黃酸能夠抑制STAT3途徑下游靶基因的磷酸化提高SW620細(xì)胞、RKO細(xì)胞和DLD-1細(xì)胞對(duì)EGFR-TKI厄洛替尼的敏感性[39]。

2.7 酯類

穿心蓮內(nèi)酯是一種主要存在于中藥穿心蓮中的天然植物化學(xué)成分,被證實(shí)具有顯著的抗結(jié)直腸癌活性,其能以濃度依賴性的方式抑制HCT116細(xì)胞中NADPH氧化酶/ROS/NF-κB和Src/MAPKs/AP-1信號(hào)通路拮抗腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)誘導(dǎo)的IL-8蛋白和mRNA表達(dá),進(jìn)而抑制腫瘤微環(huán)境血管生成[40]。線粒體凋亡作為細(xì)胞凋亡的主要途徑之一,能夠通過改變線粒體膜通透性,導(dǎo)致線粒體內(nèi)相關(guān)物質(zhì)釋放從而調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。研究顯示,白術(shù)內(nèi)酯III在體外以濃度依賴的方式抑制HCT116細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,其機(jī)制可能涉及促進(jìn)Bax、Caspase-9和Caspase-3蛋白和mRNA的表達(dá),抑制Bcl-2蛋白和mRNA的表達(dá),從而誘導(dǎo)Bax/Bcl-2依賴的細(xì)胞凋亡[41]。蟛蜞菊內(nèi)酯是主要來源于中藥墨旱蓮中的呋喃香豆素類小分子化合物,具有多種藥理學(xué)作用。研究證實(shí),蟛蜞菊內(nèi)酯在用于結(jié)直腸癌治療時(shí)具有良好的活性,其能夠與β-catenin直接結(jié)合并抑制其活性,顯著降低下游靶基因的表達(dá),從而發(fā)揮抗結(jié)直腸癌作用且對(duì)裸鼠無明顯毒副作用,可能作為一種安全性治療藥物[42]。除此之外,銀杏內(nèi)酯C也被證實(shí)能夠抑制Wnt3a、β-catenin及其下游信號(hào)如Axin-1、p-GSK3β和β-TrCP的表達(dá),誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并抑制細(xì)胞增殖、侵襲和遷移[43]。炎性腸病與罹患結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)息息相關(guān)。研究證實(shí),木香內(nèi)酯能夠減輕AOM/DSS的致癌作用,從而為炎性腸病和結(jié)直腸癌的治療提供更多選項(xiàng)[44]。

2.8 其他化學(xué)成分

樺木酸是一種主要來源于白樺樹的五環(huán)三萜類化合物,具有抗腫瘤、抗病毒和抗炎的活性。研究發(fā)現(xiàn),樺木酸能夠以時(shí)間和劑量依賴的方式抑制HCT116細(xì)胞增殖,其具體機(jī)制涉及上調(diào)Bax和Caspase-3的表達(dá)以及下調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)。與此同時(shí),樺木酸可以增加ROS的產(chǎn)生并降低細(xì)胞線粒體膜電位,這表明樺木酸可能通過線粒體介導(dǎo)的途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[45]。微環(huán)境缺氧是實(shí)體瘤的重要病理特征之一,與放/化療耐受性和預(yù)后不良密切相關(guān)。研究表明,肉桂醛與和化療藥物奧沙利鉑共同用于結(jié)直腸癌時(shí),能夠協(xié)同逆轉(zhuǎn)缺氧誘導(dǎo)的EMT進(jìn)程并抑制Wnt/β-catenin通路,這一研究揭示了肉桂醛的潛在治療價(jià)值并為提高奧沙利鉑在結(jié)直腸癌治療中的敏感性提供了新的思路[46]。除此之外,揮發(fā)油成分如薄荷酮和薄荷醇均能提高Caspase-3/9基因的表達(dá)水平誘導(dǎo)HT29細(xì)胞凋亡[47]。五味子乙素是從中藥五味子中分離的木脂素類單體。研究證實(shí),其能夠逆轉(zhuǎn)化療藥物順鉑誘導(dǎo)的結(jié)直腸上皮細(xì)胞活性減弱,降低ROS和丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平,同時(shí)增加谷胱甘肽(glutathione,GSH)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和過氧化氫酶(catalase,CAT)活性以減輕IEC6細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷,同時(shí)調(diào)節(jié)PI3K/Akt和下游Caspase信號(hào)通路進(jìn)而減輕順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡?？傮w來說,五味子乙素可能通過抑制氧化應(yīng)激、凋亡、炎癥和修復(fù)腸道屏障功能來減輕順鉑誘導(dǎo)的IEC6細(xì)胞損傷[48]。其余更多關(guān)于中藥單體成分抗結(jié)直腸癌的詳細(xì)信息見表2。

表2 中藥單體成分抗結(jié)直腸癌的主要機(jī)制

3 討論與展望

近年來,在不良生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變以及其他多種風(fēng)險(xiǎn)因素的共同作用下,結(jié)直腸癌的發(fā)生率和死亡率逐年攀升。隨著“健康中國(guó)”戰(zhàn)略的提出,中醫(yī)藥抗結(jié)直腸癌的臨床療效也逐漸得以證據(jù)化。因此,以著力解決我國(guó)健康體系安全問題為瞄準(zhǔn)點(diǎn),在深化中醫(yī)藥原創(chuàng)理論的背景下,借助現(xiàn)代多學(xué)科交叉融合手段開展中醫(yī)藥防治重大惡性腫瘤結(jié)直腸癌的相關(guān)研究可能是未來的重要方向。中藥單體成分被證明是發(fā)揮抗結(jié)直腸癌生物學(xué)效應(yīng)的重要物質(zhì)基礎(chǔ)?！罢f清楚、講明白”作為中藥研究的重要目標(biāo),常常受限于中藥化學(xué)成分的復(fù)雜性而致使研究局限性日益凸顯。因此,本文從化學(xué)結(jié)構(gòu)活性物質(zhì)的角度出發(fā),系統(tǒng)總結(jié)了來源于中藥的天然單體成分的抗結(jié)直腸癌作用,并簡(jiǎn)要對(duì)比分析了各成分在抗結(jié)直腸癌方面的差異,以期為中藥單體治療結(jié)直腸癌的臨床研究提供參考和現(xiàn)實(shí)支撐。

結(jié)直腸癌的發(fā)病是多環(huán)節(jié)和多步驟的反復(fù)性慢性過程,可以采用不同結(jié)構(gòu)或特性的成分在不同階段分別有針對(duì)性地進(jìn)行干預(yù)。藥物特異的化學(xué)結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是發(fā)揮藥效的主要因素。生物堿類活性成分如吡啶類、莨菪烷類、有機(jī)胺類大多含有較為復(fù)雜的環(huán)狀結(jié)構(gòu),而環(huán)內(nèi)的氮原子被認(rèn)為是其發(fā)揮藥效學(xué)的關(guān)鍵。近年來,腫瘤免疫治療逐漸成為結(jié)直腸癌治療策略研究的焦點(diǎn),其主要通過刺激患者自身免疫系統(tǒng)從而促使機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答,借助自身免疫系統(tǒng)消除腫瘤細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn),中藥多糖類成分如鐵皮石斛多糖、黃芪多糖以及酚類成分如紫草素、百里酚等成分大多主要通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)和氧化應(yīng)激產(chǎn)生抗結(jié)直腸癌效應(yīng)且大部分成分幾乎沒有安全性問題,因此可能在結(jié)直腸癌癌前預(yù)防和預(yù)后及護(hù)理方面大有裨益。然而,中藥皂苷類成分雖然在抗結(jié)直腸癌方面具有較為顯著的療效,但其中的部分成分在使用時(shí)可能引起嚴(yán)重的溶血作用和肝腎損傷如重樓皂苷、麥冬皂苷等。除此之外,黃酮類、蒽醌類、酯類等成分主要通過引起結(jié)直腸癌細(xì)胞的多個(gè)生物學(xué)表型改變發(fā)揮抗結(jié)直腸癌作用,尚無比較統(tǒng)一或類似的化學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)概述。因此,針對(duì)各類化學(xué)成分不同的母核結(jié)構(gòu)開展更有針對(duì)性的研究可能是未來基于化學(xué)結(jié)構(gòu)角度闡釋中藥單體成分抗結(jié)直腸癌的重要方向。

眾所周知,結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。因此,結(jié)直腸癌的疾病特性與中藥單體成分的優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)可能進(jìn)一步推動(dòng)臨床研究的進(jìn)程。近年來,隨著中藥化學(xué)和現(xiàn)代技術(shù)的持續(xù)結(jié)合,擁有新骨架結(jié)構(gòu)的中藥單體成分層出不窮,這無疑為中藥新藥開發(fā)提供了豐富的化學(xué)結(jié)構(gòu)信息,同時(shí)也構(gòu)成了數(shù)量龐大的天然先導(dǎo)化合物庫(kù)。以中藥活性成分為母核結(jié)構(gòu),借助計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)等策略開發(fā)性質(zhì)更為優(yōu)異的藥物先導(dǎo)化合物可能是未來研究的重要方向。因此,在中藥成分開發(fā)時(shí)應(yīng)充分結(jié)合我國(guó)民族中藥的長(zhǎng)處,深入挖掘特色鮮明的中藥新資源,以期推動(dòng)開發(fā)具有原創(chuàng)性的新型天然藥物。

中藥單體成分雖然在抗結(jié)直腸癌方面顯示出了顯著優(yōu)勢(shì),但這些化學(xué)結(jié)構(gòu)大多具有一個(gè)共同的缺陷即水難溶性,嚴(yán)重阻礙了臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)程。近年來,基于納米技術(shù)的新型遞藥策略持續(xù)為中藥活性成分賦能,以期不斷改善上述多種缺陷。然而,仍然需要深入考慮多種影響藥物療效的因素,如口服納米制劑進(jìn)入體內(nèi)后可能受到pH值、部位成分環(huán)境以及轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間等多種因素的影響(見表3)。此外,在基礎(chǔ)研究中被證明有效的納米中藥到臨床應(yīng)用的過程中仍然具有極大不確定性,其主要原因可能歸因于在細(xì)胞/動(dòng)物模型層面進(jìn)行的研究往往難以真實(shí)反映人體病理生理環(huán)境和作用機(jī)制。總體來說,發(fā)現(xiàn)中藥單體成分并挖掘其作用機(jī)理,有助于在揭示中醫(yī)藥發(fā)揮獨(dú)特抗腫瘤作用科學(xué)內(nèi)涵的同時(shí)進(jìn)一步優(yōu)化治療方案,這對(duì)于加強(qiáng)中藥抗結(jié)直腸癌的研究具有重大的價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義。

表3 影響中藥單體成分口服納米制劑抗結(jié)直腸癌療效的主要因素

此外,在新型藥物活性成分的挖掘過程中,應(yīng)當(dāng)重視“老藥新用”科學(xué)內(nèi)涵對(duì)藥物設(shè)計(jì)和開發(fā)的重要指導(dǎo)性。以黃連素為例,蔣建東院士團(tuán)隊(duì)在2004年首次發(fā)現(xiàn)其在調(diào)節(jié)血脂方面具有與他汀類完全不同的新機(jī)制,同時(shí)呈現(xiàn)出了非?？煽康陌踩?開啟了黃連素“老藥新用”的前瞻性研究格局[83]。隨后,我國(guó)專家房靜遠(yuǎn)教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際著名醫(yī)學(xué)雜志《The Lancet》上撰文,稱其團(tuán)隊(duì)在組織的一項(xiàng)基于891例近期診斷為腺瘤并進(jìn)行腺瘤全切手術(shù)患者進(jìn)行的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),黃連素能夠有效預(yù)防結(jié)直腸癌的癌前病變直腸腺瘤的復(fù)發(fā)[84],這一研究在很大程度上提高了黃連素抗結(jié)直腸癌的信服力,同時(shí)也充分證實(shí)了這一原創(chuàng)性天然成分作為新型候選藥物的潛能。因此,在未來的研究中秉持“老藥新用”的科學(xué)理念,以臨床需求為導(dǎo)向的藥物開發(fā)思想將極大助推中藥產(chǎn)品的二次開發(fā)。

中藥及其復(fù)方是中醫(yī)臨床的主要用藥形式,同時(shí)也是傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論整體觀和辨證施治的具體體現(xiàn)。因此,對(duì)中藥藥效物質(zhì)集群復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)調(diào)控機(jī)制的深度解析是中醫(yī)藥接軌國(guó)際化市場(chǎng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。然而,目前絕大多數(shù)的中藥單體活性成分雖然展示了良好的抗結(jié)直腸癌作用,但研究重點(diǎn)通常為新的信號(hào)通路或靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn),而中藥單體成分僅作為工具藥使用,并未體現(xiàn)中醫(yī)藥思維且未能完全闡釋中藥的科學(xué)內(nèi)涵。中藥復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究是中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究的重點(diǎn),因此,對(duì)單一成分機(jī)制闡明的同時(shí)也不應(yīng)忽視對(duì)傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論背景下中藥成分集群的系統(tǒng)研究。此外,利用分子生物學(xué)和藥理學(xué)等手段深入探討中藥成分抗結(jié)直腸癌時(shí)應(yīng)注意體內(nèi)生物分子網(wǎng)絡(luò)的錯(cuò)綜復(fù)雜,僅聚焦于上下游的因子變化,在中藥成分多靶點(diǎn)的背景下難免具有一定的局限性。因此,未來可以在單體成分的研究基礎(chǔ)上,由點(diǎn)及面,深入解析中藥發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)以及各成分之間的關(guān)系,實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)研究與臨床實(shí)踐的深度融合,為保障中藥成分治療結(jié)直腸癌的有效性提供更為堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。