喉神經(jīng)內(nèi)分泌癌的研究進展*

余冉 綜述 劉世喜 審校

(四川大學華西醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科, 四川 成都 610041)

神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種來自肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌物細胞的異質(zhì)性腫瘤。前者即副神經(jīng)節(jié)瘤;后者可出現(xiàn)于身體許多器官和組織,好發(fā)于胃消化道、胰腺、肺和胸腺。本文主要探討上皮來源的喉神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分泌癌。原發(fā)性喉神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分泌癌十分少見,約占所有喉惡性腫瘤的0.5%,常見于聲門上區(qū)[1]。由于喉癌中絕大多數(shù)病例為常規(guī)鱗狀細胞癌。因此,喉癌診斷治療的臨床指南來源于與鱗狀細胞癌治療相關(guān)的研究。在喉部非鱗狀細胞癌中,神經(jīng)內(nèi)分泌癌的發(fā)病率居于首位,近幾十年來,神經(jīng)內(nèi)分泌癌在喉中的發(fā)生率也在不斷增加,因此其具有相當?shù)目蒲袃r值和臨床重要性。世界衛(wèi)生組織頭頸腫瘤分類(2017年)[2]將頭頸部神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(Neuroendocrine tumors,NET)分為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌(Well-differentiated neuroendocrine carcinoma,WDNEC)、中分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌(Moderately differentiated neuroendocrine carcinoma,MDNEC)及低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌(Poorly differentiated neuroendocrine carcinoma,PDNEC),其中低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌又分為小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(Small cell neuroendocrine carcinoma,SmCNEC)和大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(Large cell neuroendocrine carcinoma,LCNEC)。本文將據(jù)此分類展開討論。

1 喉高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌

1.1 臨床特點 喉高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌,即既往分類中的類癌(Carcinoid tumour)(典型類癌),是喉神經(jīng)內(nèi)分泌癌最罕見的類型。在vAn等[1]對有關(guān)喉神經(jīng)內(nèi)分泌癌的英文文獻進行的薈萃分析中,高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌約占所有喉神經(jīng)內(nèi)分泌癌總數(shù)的5.27%。高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌在男性患者中的發(fā)病率約54%,略高于女性患者,常見于中老年(年齡范圍為43～72歲)。大多數(shù)患者(75%)有大量吸煙史。大約95%的喉高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌發(fā)生在喉部聲門上區(qū),83%的病例在就診時腫瘤分期表現(xiàn)為Ⅰ期,8%為Ⅱ期,8%為Ⅲ期[2]。喉高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌癥狀與其他喉癌相似,即聲音嘶啞、吞咽困難、咽痛、咽部異物感等[3]。其最常起源于聲門上區(qū),尤其是杓狀軟骨或杓會厭皺襞[3]。其與其他聲門上區(qū)的腫瘤相比,其很少出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,但也有病例報道了在長期隨訪過程中發(fā)生的遠處轉(zhuǎn)移[4]。

1.2 病理診斷 喉高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌宏觀上表現(xiàn)為息肉樣腫物或固定的粘膜下結(jié)節(jié)[3],呈棕白色,直徑幾毫米至3厘米不等。組織學上,典型的類癌生長在小到中等大小的粘膜下巢穴中,具有小到中等大小的細胞小梁,具有中等數(shù)量的淡嗜酸性、嗜中性至顆粒狀(“鹽和胡椒”樣)細胞質(zhì)[5],圓而規(guī)則的細胞核,核仁不明顯或缺失。腫瘤細胞缺乏多形性,幾乎無壞死,有絲分裂極不活躍,每2 mm2或10 HPF<2個[4]。除了形態(tài)學的觀察,免疫組化也十分重要。由于腫瘤來源于上皮,故AE1/AE3和CAM5.2始終呈強陽性,通常表達EMA(上皮膜抗原)和CEA(癌胚抗原)。此外,CK7、CK20和TTF-1(甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1)也可能表現(xiàn)出一定的陽性[6]。但是上訴標志物對判斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分化均無特異性,因此通常會使用SYN(突觸素)、CGA(嗜鉻素A)、CD56和NSE(神經(jīng)元特異性烯醇化酶)等神經(jīng)內(nèi)分泌標志物來明確診斷[6]。分化好則神經(jīng)內(nèi)分泌標志物表達強,分化差則表達弱或不表達。其他神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)肽(即5-羥色胺和生長抑素)的表達也有報道[7]。

1.3 鑒別診斷 高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的主要鑒別診斷是喉副神經(jīng)節(jié)瘤。與高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌臨床表現(xiàn)相似,后者表現(xiàn)為聲門上區(qū)喉粘膜下腫物,可能起源于喉上副神經(jīng)節(jié),其組織學表現(xiàn)與其他部位的副神經(jīng)節(jié)瘤相似[8]。兩者的鑒別主要靠免疫組化,喉副神經(jīng)節(jié)瘤通常上皮標志物缺乏免疫反應性以及S100蛋白陽性[3,9]。雖然有個案報道了角蛋白陽性的副神經(jīng)節(jié)瘤,但是最近有研究證明,GATA3在神經(jīng)內(nèi)分泌癌中缺少表達,可成為副神經(jīng)節(jié)瘤的可靠標志物[10]。

1.4 治療 高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療主要是手術(shù)切除,支撐喉鏡下二氧化碳(CO2)激光手術(shù)在某些病例中是一種很好的選擇,因為它能最大程度保留喉的功能。聲門上部分喉切除術(shù),是其首選治療方法[10]。鑒于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率很低,因此不需要進行頸清掃[1]。除了手術(shù)治療,也有部分患者采用放射治療作為單一療法或輔助手術(shù)治療[1]。但也有報道稱化療和放療對治療沒有任何益處[11]。盡管此類癌癥的侵襲性較低,但高達35%的病例可局部、區(qū)域或遠端復發(fā)[1]。對于此類患者,可能全身治療是其唯一的選擇。雖然找不到喉部高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌全身治療的研究,但是已有在肺部及消化系統(tǒng)高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的系統(tǒng)治療的研究。在對31例接受替莫唑胺單藥治療的轉(zhuǎn)移性肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的回顧性研究中,14%的患者出現(xiàn)部分反應,52%的患者病情穩(wěn)定[12]。另一項對轉(zhuǎn)移性高分化和中分化肺神經(jīng)內(nèi)分癌患者的回顧性研究比較了奧沙利鉑加吉西他濱與5-氟尿嘧啶,發(fā)現(xiàn)兩種方案的中位無進展生存期(PFS)為15個月,中位總生存期(OS)為34個月,兩種方案之間無顯著差異[13]。因此,涉及替莫唑胺和奧沙利鉑的化療方案被建議作為高分化肺神經(jīng)內(nèi)分癌的治療選擇。在胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌癌中,與安慰劑相比,靶向治療,特別是蘭瑞肽和依維莫司,已證明無進展生存期(PFS)延長[14-15]。這些全身治療有待在喉高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌中探索。

1.5 預后 由于喉高分化神經(jīng)內(nèi)分癌腫瘤的罕見性和分類標準的不斷變化,關(guān)于其長期行為的數(shù)據(jù)價值有限。喉高分化神經(jīng)內(nèi)分癌腫瘤表現(xiàn)為低度惡性,區(qū)域淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移的風險很低,但是高達35%的病例可局部、區(qū)域或遠端復發(fā)[1]。據(jù)報道5年疾病特異性生存率(DSS)為100%,但5年無遠處轉(zhuǎn)移生存率下降至83.3%[1]。

2 喉中分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌

2.1 臨床特點 中分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌即既往分類中的非典型類癌(Atypical carcinoid),是喉部第二常見的原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌,占所有喉部神經(jīng)內(nèi)分泌癌的37%[1]。發(fā)病年齡中位數(shù)為63歲(范圍20～83歲)。與喉高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌相似,大約93.3%的發(fā)生在喉部聲門上區(qū),大多數(shù)患者為男性,占約70%,94%的患者有吸煙史。55%的病例在就診時腫瘤分期表現(xiàn)為Ⅰ期,9.9%為Ⅱ期,5.3%為Ⅲ期,29.8%為Ⅳ期[1]。喉中分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌與高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌相比具有侵襲性生物學行為,經(jīng)常發(fā)生局部和遠處轉(zhuǎn)移。臨床癥狀通常表現(xiàn)為聲音嘶啞、吞咽困難、喉嚨痛、咯血和耳痛,少數(shù)患者甚至可能無癥狀[3,16]。喉部中分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌少有類癌綜合征的報道[3-4]。約50%的病例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,40%～45%的病例發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移[1]。這類腫瘤的一個特殊方面是易于引起播散性皮膚或皮下轉(zhuǎn)移[17]。

2.2 病理診斷 多數(shù)腫瘤來源于會厭的杓狀會厭皺襞、杓狀軟骨或喉表面[5],偶爾發(fā)生在聲門(4.5%)和聲門下(1.8%)[1,5]。宏觀上腫瘤通常小于4厘米,表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀、有蒂或息肉樣粘膜下腫塊,上覆粘膜有或無潰瘍[3]。顯微鏡下見腫瘤呈浸潤性,生長方式多種多樣,包括小巢、薄片、索狀或小梁、腺體或這些形態(tài)的組合[5]。有絲分裂活性增強,每2 mm2或10 hpf有2～10個有絲分裂和、或壞死[5],具有中等數(shù)量的淡嗜酸性、嗜兩性至顆粒細胞質(zhì),核不規(guī)則,內(nèi)含有點狀“鹽和胡椒”染色質(zhì),核仁突出,腫瘤巢經(jīng)常表現(xiàn)為中心性“粉刺”型壞死[5]。有時可能出現(xiàn)粘液性變化(粘液類癌)以及梭形細胞(梭形細胞類癌)。同高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌一樣,該腫瘤需要使用一組抗體進行診斷,其可能表現(xiàn)出CGA(嗜鉻素A)、NSE(神經(jīng)元特異性烯醇化酶)、SYN(突觸素)、PGP-9.5、Leu 7、細胞角蛋白、NFP、EMA(上皮膜抗原)、CEA(癌胚抗原)、S-100蛋白、降鈣素、血清素、生長抑素、ACTH、胃泌素、胰高血糖素、GH(生長激素)、α-HCG(人絨毛膜促性腺激素)、間腦啡肽、CGRP(降鈣蛋白基因相關(guān)肽)和VIP(血管活性腸肽)的陽性染色,少見TTF-1(甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1)的局灶性核免疫反應[6-7]。腫瘤細胞質(zhì)中含有許多圓形和橢圓形的神經(jīng)分泌顆粒,由于分化較低,故而數(shù)量少于高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌。

2.3 鑒別診斷 喉中分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌除了與副神經(jīng)節(jié)瘤(同前所訴)、高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌(每2 mm2或10 hpf<2個有絲分裂)、低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌(每2 mm2或10 hpf>10個有絲分裂)相鑒別外,還需與甲狀腺髓樣癌相鑒別。除臨床表現(xiàn)、組織學的區(qū)別外,最大的鑒別要點在于甲狀腺髓樣癌甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1常常為陽性[10]。

2.4 治療 由于中分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌長出現(xiàn)早期頸部轉(zhuǎn)移,因此治療方式主要是聲門上或全喉切除術(shù)以及頸淋巴結(jié)清掃術(shù)[10-11]。其中,約58%的患者選擇了手術(shù)治療,28%的患者選擇了手術(shù)聯(lián)合放療,只有約5.6%的患者接受了化療[1]。然而就算經(jīng)過充分的治療,大多數(shù)患者(62.5%)仍會出現(xiàn)復發(fā),其中69.4%的患者有遠處轉(zhuǎn)移[1]。因此,化療仍是一個值得討論的議題。中分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌在肺部更常見,對于肺部中分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌化療的使用已有更多的報道。如前所述,涉及替莫唑胺和奧沙利鉑的化療方案已被研究為轉(zhuǎn)移性肺高分化及中分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的合理選擇?；谔m瑞肽和依維莫司等生長抑素類似物對胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌中的治療可以延長患者的無進展生存期(PFS),也可考慮對喉中分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌進行靶向治療[14-15],具體方案還待進一步研究。

2.5 預后 中分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌是侵襲性惡性腫瘤,5年總生存率約為46%[1]。通常導致死亡的是轉(zhuǎn)移性疾病,而不是局部復發(fā)。原發(fā)腫瘤的大小與預后直接相關(guān):腫瘤大于1厘米的患者死亡率約為小體積腫瘤患者的兩倍(44%vs23%)[17]。不過由于分類標準的變化,此數(shù)據(jù)可能并不準確。目前,有許多學者認為:過去發(fā)表的文章中診斷的部分中分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌或“非典型類癌”,若使用當前的診斷標準,將重新分類為大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌[17-19]。

3 小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌

3.1 臨床特點 小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌是最常見的喉原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌,占所有喉神經(jīng)內(nèi)分泌癌的41%[1]。發(fā)病年齡中位數(shù)為59歲(年齡為23～91歲)。大多數(shù)患者為男性(約占81%),且有吸煙史(約占95%),就診時多表現(xiàn)為IV期疾病(約占67%)。與所有類型的喉神經(jīng)內(nèi)分泌癌一樣,聲門上區(qū)起源的腫瘤最常見,約占58%[1],但也可以累及聲門及聲門下區(qū)。此類腫瘤侵襲性極強、惡性程度高,因此具有很高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移傾向和非常高的遠處轉(zhuǎn)移率[20]。臨床表現(xiàn)根據(jù)腫瘤累及的區(qū)域和疾病的嚴重程度而有所不同:最常見的主訴是聲音嘶啞和頸部腫物[3]。喉小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌可能與副腫瘤綜合征相關(guān):包括抗利尿激素分泌不當綜合征(施瓦茨-巴特綜合征)、伊頓-蘭伯特綜合征(副腫瘤性肌無力綜合征)、庫欣綜合征(ACTH綜合征)[21]?；加懈蹦[瘤綜合征可能提示著預后不良。

3.2 病理診斷 腫瘤宏觀表現(xiàn)為粘膜下病變,通常為表面潰瘍[3]。顯微鏡下腫瘤由形狀各異的小細胞形成,細胞質(zhì)稀少,細胞核較大,呈深染、卵圓形、圓形或梭形,染色質(zhì)細膩,核仁不明顯。壞死和核形成明顯,存在典型的擠壓偽影[5]。細胞有絲分裂十分活躍,常見血管、神經(jīng)周圍和骨骼肌的侵犯。鏡下的診斷標準為:①體積小(通常小于3個小靜止淋巴細胞的直徑)。②細胞質(zhì)稀少。③細粒染色質(zhì),核仁缺失或不明顯。④高有絲分裂率(每2 mm2或10 hpf ≥11)。⑤頻繁壞死[5]。腫瘤細胞內(nèi)可見密集的神經(jīng)分泌型顆粒,多位于細胞質(zhì)的外圍。此腫瘤可能表達嗜鉻素、突觸素、NSE(神經(jīng)元特異性烯醇化酶)、降鈣素、生長抑素、NFP、PGP-9.5、Leu 7、EMA、細胞角蛋白、CEA、ACTH、蛙皮素、血清素、神經(jīng)降壓素、胃泌素釋放肽(GRP)、內(nèi)啡肽、CGRP等[6-7]。此外,TTF-1(甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1)的表達也可呈陽性[7]。近期有研究證明,胰島素瘤關(guān)聯(lián)蛋白1(INSM1)在頭頸部不同的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中,總體靈敏度高達99%,特別是對低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的靈敏度為95.8%[22]。

3.3 鑒別診斷 小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的鑒別診斷主要是發(fā)生在喉部的其他小藍圓細胞腫瘤,如黑色素瘤(melan-A、酪氨酸酶、HMB45、SOX10陽性)、橫紋肌肉瘤(結(jié)蛋白陽性)、惡性淋巴瘤、骨外尤因肉瘤或外周神經(jīng)外胚層腫瘤(分化簇99陽性,但不具特異性)、默克爾細胞癌(角蛋白20陽性)和轉(zhuǎn)移性腫瘤,如轉(zhuǎn)移性肺小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌[5]。

3.4 治療 在現(xiàn)已報告的大多數(shù)病例中,對于小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的根治性外科手術(shù)(全喉切除術(shù)和根治性頸清掃術(shù))多數(shù)并不成功[23-27]。由于此類腫瘤侵襲性極強,影像學檢查沒有區(qū)域或遠處轉(zhuǎn)移并不排除微轉(zhuǎn)移的存在[28],因此小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌可被視為系統(tǒng)性疾病。建議采用類似于用于肺小細胞癌的方案[29],即局部放療和化療相結(jié)合的治療方案。正確的診斷和綜合分期對于選擇最合適的治療方法至關(guān)重要。適當時可應用PET-CT等影像學檢查判斷疾病分期。放化療與其他治療方法相比,可提高患者5年疾病特異性生存率(31%vs13%,P=0.001)和中位生存率(19個月vs11個月,P=0.02)[29-30]。常用的化療藥物有順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、甲氨蝶呤和洛莫司汀。除化療外,也可考慮,如免疫抑制治療及靶向治療,在難治性小細胞肺癌的試驗中,單用nivolumab可有10%的客觀緩解率(ORR);與伊普利單抗聯(lián)合使用時,隨藥物劑量變化,ORR范圍為19%～23%,而在PD-L1陽性患者中,單用彭布羅利單抗的緩解率為33%[31-32]。

3.5 預后 此類腫瘤的預后很差,臨床病程進展極快[33],據(jù)報道,5年疾病特異性生存率(DSS)為19.3%[1],且腫瘤預后與腫瘤大小無關(guān)[1]。Pointer等[34]分析美國癌癥數(shù)據(jù)庫結(jié)果顯示此類患者的中位生存期為17個月,而根據(jù)Gnepp等的研究,73%的患者死于廣泛轉(zhuǎn)移,平均生存期僅為9.8個月[28]。

4 大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

4.1 臨床特點 喉的大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤并不常見,僅占所有喉神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的7%[1]。就診時的中位年齡為60歲(范圍為31～81歲)。大多數(shù)患者為男性(70%),吸煙者(91%),就診時多表現(xiàn)為Ⅳ期(70%),13%表現(xiàn)為I期,9%表現(xiàn)為II期疾病,9%呈現(xiàn)為III期疾病[1]。同其他神經(jīng)內(nèi)分泌癌一樣,腫瘤多起源于聲門上區(qū)(81%)[1]。大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者臨床表現(xiàn)通常為聲門上區(qū)無痛性腫物[3]。此類腫瘤頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移非常常見,臨床上應引起高度重視。大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌與副腫瘤綜合征的相關(guān)性見報道鮮少。

4.2 病理診斷 宏觀上,大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤表現(xiàn)為粘膜下無包膜腫塊[3]。從組織病理學角度來看,大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌具有大量嗜酸性細胞質(zhì)的大型多邊形細胞。盡管小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的細胞大小通常小于3個淋巴細胞的直徑,然而大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌之間卻沒有絕對的細胞大小界限。兩者區(qū)別的關(guān)鍵是核特性。大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌通常具有泡狀或粗糙的“鹽和胡椒”染色質(zhì)和突出的核仁。這與小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌形成對比,在小細胞神經(jīng)分泌癌中,核仁不明顯或缺失,染色質(zhì)呈細顆粒。生長模式顯示出特征性的神經(jīng)內(nèi)分泌特征,腫瘤細胞的薄片和巢穴,以及類器官和小梁結(jié)構(gòu)。腫瘤經(jīng)常表現(xiàn)為壞死和淋巴血管浸潤[5]。顯微鏡下的診斷標準是:①具有神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)的腫瘤;類器官巢狀、柵欄狀、花環(huán)狀、小梁。②高有絲分裂率:每2 mm2或10 hpf≥11。③壞死。④豐富的細胞質(zhì),泡狀核含有粗染色質(zhì)和突出的核仁。⑤一種或多種神經(jīng)內(nèi)分泌標記物的陽性染色[5]。免疫組化顯示,大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌中嗜鉻粒蛋白、突觸素、分化簇-56、神經(jīng)元特異性烯醇化酶和降鈣素呈陽性。

4.3 鑒別診斷 主要與喉中分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌和喉基底鱗狀細胞癌相鑒別。中分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床表現(xiàn)及組織學特征可與大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌喉癌相似,但大細胞喉神經(jīng)內(nèi)分泌癌的高有絲分裂率(每2 mm2或10 hpf≥11)是主要鑒別點。喉基底鱗狀細胞癌同樣多發(fā)生在聲門上區(qū),其鑒別主要依賴分子及免疫組化,其高分子角蛋白(CK5/6和34βE12)和p63呈彌漫性強陽性,SOX10通常為陽性,突觸素、嗜鉻粒蛋白和INSM1通常為陰性[10]。而大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌對則p63表現(xiàn)出弱反應性,CK5/6(高分子量細胞角蛋白)始終呈陰性[10]。

4.4 治療 喉大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的患者可以采用單獨的手術(shù)、單獨的放療和放化療、手術(shù)治療組合[1,35]。關(guān)于大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌系統(tǒng)治療的大多數(shù)數(shù)據(jù)來自于原發(fā)性肺部大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的試驗。在對29例ⅢB、Ⅳ期肺大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者進行的前瞻性研究中,鉑、依托泊苷化療致部分反應(PR)為34%,與小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的反應相當[36]。對128例接受含吉西他濱、多西他賽、紫杉醇或長春瑞濱的鉑類化療的大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的回顧性研究表明,與單藥依托泊苷的6.7個月的中位總生存期(OS)相比更長,為8.5個月(P=0.02)[37]。大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌中靶向治療的研究僅限于肺大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的病例報告。在進行其他治療后,一例接受培溴利珠單抗治療的患者的無進展生存期(PFS)大于6個月,而另一例接受吉非替尼治療的患者部分反應(PR)的時間至少為5個月[37-38]。

4.5 預后 大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種侵襲性極強的腫瘤。其與小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌具有相似的生物學和臨床特征,預后也與小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌相似,大多數(shù)患者都發(fā)生了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移,并在兩年內(nèi)死亡,5年疾病特異性生存率(DSS)為15.3%[1],這在喉部所有四種組織學神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤亞型中最差的。最近的一些研究發(fā)現(xiàn)了大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌與人乳頭瘤病毒(HPV)之間的潛在關(guān)系,因為高達30%的病例HPV陽性[37-38]。不過,HPV的存在并沒有改變此類腫瘤的極差的預后[38]。

5 小結(jié)

喉的神經(jīng)內(nèi)分泌癌雖然少見,但是臨床醫(yī)生必須充分了解其不同亞型的診斷和治療。所有類型的上皮源性喉神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,包括高分化、中分化、小細胞神經(jīng)內(nèi)和大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌,均具有相似的臨床表現(xiàn)、形態(tài)學、免疫組織化學等特點。雖有相似之處,但不同亞型的喉神經(jīng)內(nèi)分泌癌治療、預后卻大不相同。高分化神經(jīng)細胞內(nèi)分泌癌可單純通過局部的腫瘤切除術(shù)進行治療。中分化神經(jīng)細胞內(nèi)分泌癌對放化療反應不良,最好通過根治性手術(shù)切除結(jié)合選擇性頸清掃術(shù)進行治療。而小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌或大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌癥患者似乎從放化療中獲益最大。

由于喉神經(jīng)內(nèi)分泌癌總體發(fā)病率低,且分類標準也在不斷變化。本文參考的不同病例,涉及使用不同的診斷標準和治療方式。由于幾乎不可能獲得前瞻性數(shù)據(jù),為了得到更準確的結(jié)論,需要采用一致的方案進一步進行多中心回顧性研究。