仿生物電刺激治療對(duì)薄型子宮內(nèi)膜不孕癥患者再妊娠的有效性及安全性*

張苗 曾玉華 陳小芬 李蕊 周洪貴 劉春蓉

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科,四川 南充 637000)

據(jù)統(tǒng)計(jì),薄型子宮內(nèi)膜引起的不孕并發(fā)癥率每年都在不斷升高。結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,胚胎的著床成功取決于子宮內(nèi)膜容受性以及母胎界面的免疫功能等因素,約2/3的著床失敗原因來(lái)源于前者[1-3]。而2019年歐洲人類(lèi)生殖與胚胎學(xué)會(huì)(ESHER)指南就指出,子宮內(nèi)膜厚度<8 mm的患者將面臨妊娠率下降的風(fēng)險(xiǎn)[4],這與王麗旻等[5]發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜容受性受子宮內(nèi)膜厚度及子宮內(nèi)膜血流的影響,當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度≤7 mm時(shí)婦女妊娠率及胎兒活產(chǎn)率呈下降趨勢(shì)的研究一致。但薄型子宮內(nèi)膜的病因較為復(fù)雜,甚至還會(huì)引起妊娠期高血壓等并發(fā)癥的發(fā)生[6]。臨床中針對(duì)此類(lèi)疾病普遍的治療方案是借助雌激素、三苯氧胺、西地那非、阿司匹林等藥物,或者采用新技術(shù)如子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)進(jìn)行治療[7-8]。這對(duì)于藥物治療不敏感、禁忌癥的患者以及無(wú)法開(kāi)展新技術(shù)的地區(qū)具有相當(dāng)?shù)木窒扌?。近年?lái),仿生物電刺激現(xiàn)已逐漸被運(yùn)用于薄型子宮內(nèi)膜患者的治療過(guò)程中且取得了一定的療效[9]。如朱婧等[10]將其運(yùn)用在盆底仿生物電刺激不孕癥治療上,改善了患者的薄型子宮內(nèi)膜,宮腔粘連、術(shù)后粘連復(fù)發(fā)、卵巢功能等狀況。甚至有研究表明通過(guò)刺激特定的部位不僅可以降低子宮動(dòng)脈血流阻力、改善子宮內(nèi)膜容受性,還能增加輔助生殖周期的胚胎著床率及活產(chǎn)率[11-12]。但國(guó)內(nèi)外關(guān)于電刺激治療薄型子宮內(nèi)膜不孕癥患者再次妊娠有效性及安全性長(zhǎng)期研究的報(bào)道鮮少。故本文通過(guò)陰道電刺激結(jié)合穴位與相應(yīng)的藥物對(duì)薄型子宮內(nèi)膜不孕癥患者進(jìn)行治療,以促進(jìn)其子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)與血管形成、提高患者的妊娠率。并對(duì)薄型子宮內(nèi)膜不孕患者再次妊娠的有效性以及安全性進(jìn)行研究,以期為臨床治療提供相關(guān)的研究數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 結(jié)合以往資料發(fā)現(xiàn)薄型子宮內(nèi)膜在體外受精發(fā)生率為2.4%[13],同時(shí)以95%的可信度,將結(jié)果的真實(shí)率落在10%以?xún)?nèi),最終計(jì)算出共需要72例患者。該研究嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)納入研究對(duì)象,設(shè)定觀察組,保持組間一致性,基線(xiàn)一致,并按照對(duì)照組組與觀察組1:1進(jìn)行分配例數(shù)。因此,本研究隨機(jī)選取2020年1月—2021年3月就診川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科的72例薄型子宮內(nèi)膜不孕癥患者為研究對(duì)象,產(chǎn)婦年齡20～36歲,根據(jù)患者意愿納入芬嗎通治療組(對(duì)照組)36例,平均年齡(28.6±5.4)歲,電刺激聯(lián)合芬嗎通組(觀察組)36例,平均年齡(29.3±4.9)歲。整個(gè)研究方案獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理號(hào):2020ER041-1),中國(guó)臨床試驗(yàn)平臺(tái)注冊(cè)賬號(hào):Chi CTR2100051670,患者及家屬簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn):①子宮內(nèi)膜厚度仍<7 mm的孕期不孕癥女性。②無(wú)宮腔病變(息肉、黏膜下子宮肌瘤、宮腔粘連、結(jié)核)。③正常完整的產(chǎn)前檢查、于本院住院接受分娩,且檢查、病歷資料記錄完整。④具備正常的交流能力、且愿意接受本研究的。排除標(biāo)準(zhǔn):①電刺激治療禁忌癥(腫瘤、急性炎癥、腹痛、心臟起搏器、認(rèn)知障礙)。②藥物及金屬過(guò)敏。③其他不孕因素(男方、暖巢功能衰退、生殖道畸形、排卵異常)。④拒絕接受臨床隨訪(fǎng)。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 月經(jīng)期第5天給予雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片(商品名:芬嗎通2/10mg,荷蘭Abbott Biologicals.B.V,注冊(cè)證號(hào):H20150345)1片qd進(jìn)行序貫治療,連續(xù)3個(gè)月經(jīng)周期。

1.2.2 觀察組(穴位+陰道電刺激聯(lián)合芬嗎通) 以對(duì)照組為基礎(chǔ),增加穴位+陰道電刺激治療,儀器選用神經(jīng)肌肉電刺激儀(法國(guó)Electronic Concept Lignon Innovation公司,U4),電流方案為營(yíng)養(yǎng)機(jī)能,進(jìn)行變頻治療,第一階段:頻率40 HZ,脈寬250 ms;第二階段頻率2000 HZ,脈寬2 ms。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 盆底表面肌電評(píng)估(pelvic floor surface electromyography,sEMG) 每個(gè)治療周期前后選用盆底生物反饋檢查儀(麥瀾德MLDA2,南京,中國(guó))進(jìn)行盆底表明肌電評(píng)估。操作如下:患者取斜仰臥位,同一個(gè)盆底康復(fù)治療師將陰道電極(麥瀾德MLDA2,南京,中國(guó))頂端放入陰道,患者隨語(yǔ)音進(jìn)行收縮和放松盆底肌,時(shí)長(zhǎng)約6 min。采集前靜息、后靜息、I類(lèi)肌纖維、II類(lèi)肌纖維、耐力測(cè)試等參數(shù)[14]。

1.3.2 子宮內(nèi)膜容受性參數(shù) 每個(gè)月經(jīng)周期的黃體生成素高峰日,由同一名超聲醫(yī)師使用GEVoluson E8超聲診斷儀對(duì)所有患者測(cè)量如下數(shù)據(jù):子宮內(nèi)膜厚度及形態(tài)(A型或B型或C型),子宮動(dòng)脈血流阻力指數(shù)(Resistance index,RI)。

1.3.2.1 子宮內(nèi)膜厚度形態(tài) 取子宮內(nèi)膜厚度在子宮正中矢狀切面測(cè)量(即垂直于宮腔中線(xiàn)的子宮前后壁肌層與內(nèi)膜交界面間的最大距離)。內(nèi)膜形態(tài)按Gonen分型標(biāo)準(zhǔn)[15]。A型:外層、中層為強(qiáng)回聲線(xiàn),外層與子宮腔中線(xiàn)之間為低回聲或無(wú)回聲區(qū);B型:均質(zhì)的相對(duì)強(qiáng)回聲,中線(xiàn)斷續(xù)不清;C型:均質(zhì)強(qiáng)回聲,無(wú)宮腔中線(xiàn)回聲。見(jiàn)圖1。

圖1 子宮內(nèi)膜厚度形態(tài)

1.3.2.2 子宮內(nèi)膜血流類(lèi)型 子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(pulse index,PI)、阻力指數(shù)(Resistance index,RI)、收縮期峰值速度/舒張末期速度(Systolic peak velocity/end-diastolic velocity,S/D),測(cè)量雙側(cè)取平均值[16]。見(jiàn)圖2。

圖2 子宮內(nèi)膜血流分型

1.3.2.3 子宮動(dòng)脈血流阻力參數(shù) 血流指數(shù)(flow index,FI)、血管化血流指數(shù)(Vascularization flow index,VFI)、血管化指數(shù)(Vascularization index,VI)。所有血流頻譜均至少連續(xù)顯示3～5個(gè)心動(dòng)周期,均測(cè)量2次取平均值[17],見(jiàn)圖3。

圖3 子宮動(dòng)脈血流參數(shù)頻譜

1.3.3 再妊娠率 排卵期指導(dǎo)患者進(jìn)行性生活。確認(rèn)妊娠標(biāo)準(zhǔn):排卵后第6天監(jiān)測(cè)血HCG,若為陽(yáng)性,則妊娠妊娠,于停經(jīng)6周時(shí),超聲監(jiān)測(cè)可見(jiàn)卵黃囊確認(rèn)宮內(nèi)早孕。再妊娠率=宮內(nèi)早孕總例數(shù)/改組病例總數(shù))×100%。

1.4 安全性評(píng)價(jià) 不良反應(yīng)發(fā)生率=(發(fā)生不良反應(yīng)的病例總數(shù)/該組病例總數(shù))×100%。妊娠相關(guān):電離輻射至胚胎停育,自然流產(chǎn);產(chǎn)前診斷指標(biāo)如高通量基因測(cè)序,胎兒超聲指標(biāo);妊娠期并發(fā)癥如高血壓,糖尿病等,分娩方式及并發(fā)癥,胎兒胎兒Apgar評(píng)分。

1.5 隨訪(fǎng)終點(diǎn) 隨訪(fǎng)終點(diǎn)為妊娠結(jié)束(完全流產(chǎn)或分娩結(jié)束)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基礎(chǔ)資料比較 對(duì)觀察組和對(duì)照組患者的基本信息采集和B超監(jiān)測(cè)均按常規(guī)進(jìn)行。結(jié)果兩組患者的一般資料無(wú)顯著差異(P>0.05),具備可比性,見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基數(shù)資料對(duì)比

2.2 子宮內(nèi)膜容受性 觀察組給予電刺激治療后子宮內(nèi)膜增厚為(8.5±1.9) mm高于對(duì)照組(7.6±1.7) mm,子宮動(dòng)脈血流RI值(0.6±0.1)低于對(duì)照組(0.7±0.2),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而A型子宮內(nèi)膜比例兩組差異不明顯且(P>0.05),見(jiàn)表2。

表2 兩組患者子宮內(nèi)膜厚度及血流形態(tài)指標(biāo)對(duì)比

2.3 兩組治療前后盆底表面肌電評(píng)估 治療前,兩組受試者盆底肌表明肌電評(píng)估提示前后靜息階段肌電均值和變異性均為低值,I類(lèi)肌纖維收縮階段肌電均值以及II類(lèi)肌纖維肌電收縮最大值均低于正常,但兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后,觀察組的I類(lèi)肌纖維和II類(lèi)肌纖維收縮最大值顯著提升,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后盆底表面肌電評(píng)估對(duì)比

2.4 再次妊娠結(jié)局 薄型子宮內(nèi)膜患者妊娠后進(jìn)行隨訪(fǎng)觀察,患者依從性尚好,無(wú)失訪(fǎng)病例。觀察組再妊娠率53.7%高于對(duì)照組27.8%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),兩組研究對(duì)象在妊娠期間胎兒的流產(chǎn)率,胎齡,胎兒超聲異常比例,無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)異常比例無(wú)差異(P>0.05),其孕期并發(fā)癥主要表現(xiàn)為妊娠期糖尿病。兩組胎兒分娩時(shí)剖宮產(chǎn)及順產(chǎn)比例,母體產(chǎn)時(shí)出血量,胎兒Apgar評(píng)分無(wú)明顯差異(P>0.05),見(jiàn)表4。

表4 兩組再妊娠情況對(duì)比

3 討論

薄型子宮內(nèi)膜是導(dǎo)致女性不孕癥的重要因素,針對(duì)此類(lèi)疾病目前尚無(wú)徹底根治之法,多通過(guò)利用黃體酮、補(bǔ)佳樂(lè)或維生素E等藥物來(lái)提高患者孕激素、雌激素、血液循環(huán),改善患者內(nèi)膜容受性的方法進(jìn)行輔助治療,但對(duì)患者子宮內(nèi)膜厚度的增加效果并不顯著[18]。本研究發(fā)現(xiàn),薄型子宮內(nèi)膜患者妊娠率低,可能是因?yàn)辄S體中期內(nèi)膜組織中與代謝和抗氧化應(yīng)激相關(guān)的多個(gè)基因表達(dá)下調(diào),從而影響到內(nèi)膜細(xì)胞功能障礙[19],或者因胚胎著床接近血流豐富、氧張力大的螺旋動(dòng)脈,活性氧在一定程度上阻礙了胚胎的著床與發(fā)育,其重點(diǎn)還是在于增加子宮內(nèi)膜厚度和內(nèi)膜下血流灌注。Liu等[20]也發(fā)現(xiàn),婦女臨床妊娠率及活產(chǎn)率與子宮內(nèi)膜的厚度密切相關(guān),會(huì)隨內(nèi)膜厚度的減少而降低。本研究選擇芬嗎通藥物作為輔助治療手段,主要利用其成分中的17β-雌二醇與地屈孕酮,可直接作用于雌激素受體,能促進(jìn)患者子宮內(nèi)膜的厚度增加且癌變風(fēng)險(xiǎn)更低。結(jié)果表明,對(duì)照組薄型子宮內(nèi)膜患者的子宮厚度由治療前的(5.8±1.9) mm增加到了(7.6±1.7) mm,這與張寧寧等[21]學(xué)者發(fā)現(xiàn)補(bǔ)佳樂(lè)內(nèi)含的戊酸雌二醇對(duì)肝臟負(fù)荷較大,生物利用度低,而芬嗎通小劑量使用即可促進(jìn)子宮內(nèi)膜快速增厚的研究結(jié)果一致。

隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步,仿生物電刺激現(xiàn)已逐漸被運(yùn)用于治療薄型子宮內(nèi)膜患者。有部分學(xué)者以低頻脈沖電刺激局部神經(jīng)、肌肉細(xì)胞,促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)與血管內(nèi)血液活動(dòng),降低動(dòng)脈的血行阻力,在改善陰道、子宮肌肉與內(nèi)膜的血液循環(huán),增加子宮營(yíng)養(yǎng),促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生與修復(fù)方面取得了一定的成效[22-23]。因此,本研究嘗試將電極片貼于患者盆腔局部(陰道、子宮區(qū))、體表動(dòng)脈反射區(qū)、并選取了中極、關(guān)元、足三里、三陰交、太沖、腎俞等穴位進(jìn)行輔助治療。通過(guò)釋放低頻電刺激引起患者局部肌肉有節(jié)律性的收縮,以降低動(dòng)脈血流阻力,加速血流流動(dòng),從而達(dá)到改善盆腔血液循環(huán),增加子宮內(nèi)膜血供,促進(jìn)子宮內(nèi)膜增長(zhǎng)的效果。經(jīng)過(guò)3個(gè)排卵周期治療,觀察組的子宮內(nèi)膜厚度達(dá)到了(8.5±1.9) mm高于對(duì)照組(7.6±1.7) mm。同時(shí),觀察組子宮動(dòng)脈血流RI值(0.6±0.1)低于對(duì)照組(0.7±0.2)。并且患者的II類(lèi)肌纖維最大值、上升值、下降值以及I類(lèi)肌纖維平均值均低于正常參考標(biāo)準(zhǔn)。究其原因,盆底肌可能參與了薄型子宮內(nèi)膜的發(fā)生發(fā)展,盆底肌“無(wú)力”使肌肉不能有效實(shí)行“泵血”作用,減弱了血管平滑肌的收縮和舒張功能,降低了盆腔和子宮動(dòng)脈的血液灌注,從而干擾子宮內(nèi)膜增生過(guò)程,但薄型子宮內(nèi)膜與盆底肌的因果關(guān)系還需進(jìn)一步研究確定。此外,治療后觀察組盆底肌I類(lèi)肌纖維及Ⅱ類(lèi)肌纖維肌力有明顯提升。由此推測(cè),通過(guò)電極片對(duì)盆腔局部區(qū)域、以及中極、關(guān)元、足三里、三陰交、太沖、腎俞這些穴位的刺激,對(duì)改善子宮內(nèi)膜厚度、提高優(yōu)質(zhì)型內(nèi)膜占比、恢復(fù)血流動(dòng)力具有良好的促進(jìn)作用[24],同時(shí)也提高了雌激素受體在淋巴細(xì)胞的表達(dá)作用。這與陳靜[25]從“增膜”和“行血”改善子宮內(nèi)膜容受性的角度,配合關(guān)元、足三里、三陰交、太沖等穴位進(jìn)行治療,提升了患者子宮內(nèi)膜在適宜階段增長(zhǎng),改變了子宮局部血流,改變子宮肌層痙攣狀態(tài),從而達(dá)到改善子宮微循環(huán)的研究結(jié)果一致。

本研究在隨訪(fǎng)過(guò)程調(diào)查發(fā)現(xiàn),觀察組的再次自然妊娠率為47.2%高于對(duì)照組的27.80%,同時(shí),本研究觀察胎兒在整個(gè)孕期的生長(zhǎng)發(fā)育、分娩情況時(shí),發(fā)現(xiàn)增加電刺激治療后患者流產(chǎn)率、妊娠周數(shù)、妊娠并發(fā)癥、無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)、胎兒出生體重、剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)時(shí)出血量、Apagr評(píng)分較對(duì)照組無(wú)明顯差異(P>0.05)。推測(cè)原因可能是電刺激治療區(qū)域主要在盆腔局部及穴位、動(dòng)脈體表反射區(qū),且治療在排卵期當(dāng)日結(jié)束,沒(méi)有直接刺激卵巢以及受精卵,對(duì)胚胎電輻射損傷極少,安全性足夠,但由于本研究樣本量較少,這個(gè)結(jié)果尚待大樣本驗(yàn)證。本研究自然妊娠率較低,推測(cè)原因可能是在鼓勵(lì)所有受試對(duì)象治療期間進(jìn)行自然受孕,并未采用促排卵以及其他輔助生殖技術(shù),而且本研究為初步探索階段,樣本量小,治療周期短(僅為3個(gè)排卵周期),還需通過(guò)大樣本、長(zhǎng)治療周期來(lái)進(jìn)行深入研究。

4 結(jié)論

結(jié)合穴位、藥物、仿生物電刺激3者聯(lián)合的治療模式對(duì)薄型子宮內(nèi)膜不孕癥患者進(jìn)行治療可以降低子宮動(dòng)脈血流阻力,增加子宮內(nèi)膜血流灌注,增厚子宮內(nèi)膜,提高薄型子宮內(nèi)膜患者的再妊娠率。并且在本研究中電刺激治療并未增加不良妊娠的發(fā)生,治療安全有效,但尚需前瞻性、多中心、大量本隨機(jī)研究驗(yàn)證,不過(guò)仍然建議其作為薄型子宮內(nèi)膜不孕癥患者的輔助治療參考方案,以增加患者再妊娠率。此外,薄型子宮內(nèi)膜患者盆底肌呈無(wú)力狀態(tài),建議不孕癥患者加強(qiáng)盆底肌鍛煉增加肌肉泵血作用促進(jìn)盆腔血液循環(huán),營(yíng)造良好的盆腔環(huán)境為妊娠的維持保駕護(hù)航。