口腔頜面部腫瘤放射性治療后下頜骨發(fā)生放射性骨壞死的危險(xiǎn)因素研究

王恪鋼

（新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院口腔科 河南新鄉(xiāng) 453000）

下頜骨放射性骨壞死（osteoradionecrosis, ORN）是口腔頜面部頭頸腫瘤進(jìn)行放射治療后發(fā)生的嚴(yán)重、長(zhǎng)期的并發(fā)癥。ORN 常以慢性壞死及感染為主要特征，臨床常表現(xiàn)為局部紅腫、疼痛、張口受限、吞咽困難、語(yǔ)言障礙、面部軟組織瘺管溢膿不愈、死骨暴露，嚴(yán)重者甚至病理性骨折[1]。ORN 的發(fā)病率范圍較大，文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)病率自2.0%至37.5%不等[2-3]。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展以及學(xué)界對(duì)ORN 的認(rèn)知和重視，針對(duì)ORN 患者的管理策略較前已有改善，但由于ORN 難以治愈，該病依然會(huì)對(duì)患者的生活造成較大的影響和負(fù)擔(dān)。本研究的主要目的是確定和評(píng)估影響ORN 發(fā)病的因素，為口腔頜面部腫瘤患者的放射治療方案優(yōu)化提供思路，同時(shí)也為能輔助臨床識(shí)別ORN 高危患者，及早采取適當(dāng)措施進(jìn)行干預(yù)，從而避免ORN 的發(fā)生提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2020年8 月—2022年8 月期間就診于我院口腔頜面腫瘤科，接受并已完成放射治療的口腔頜面-頭頸腫瘤患者。共入組患者353 例，收集所有入組患者的臨床資料及隨訪(fǎng)信息。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，已向患者告知本研究的詳細(xì)信息。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18 ～75 歲者；②符合口腔頜面-頭頸腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為原發(fā)性口腔頜面-頭頸腫瘤者；③已完成放射治療者；④所有患者均自愿參與本研究并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并免疫功能缺陷、自身免疫性疾病、心血管系統(tǒng)異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等；②無(wú)法配合研究者；③存在研究者認(rèn)為不宜參加本研究的其他因素者。

1.3 方法

收集患者的人口學(xué)資料（包括患者的年齡、性別），個(gè)人生活習(xí)慣（如吸煙史、累計(jì)吸煙時(shí)長(zhǎng)、飲酒史），腫瘤相關(guān)情況（如原發(fā)腫瘤位置、腫瘤是否累及下頜骨、病理類(lèi)型、腫瘤分期），放療相關(guān)情況（如放療部位、放療方式、放射劑量、放療次數(shù)），其他治療情況（如是否接受過(guò)放療前下頜骨手術(shù)、放療前下頜骨手術(shù)術(shù)式），全身系統(tǒng)性情況（如患有高血壓、高脂血癥、2 型糖尿病、骨質(zhì)疏松）及用藥情況（如應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、雙膦酸鹽類(lèi)藥物）。

依據(jù)患者病史、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)（口腔全景片、CT 或MRI）檢查結(jié)果，對(duì)下頜骨ORN 進(jìn)行診斷。診斷的主要依據(jù)有以下幾方面：①有放射治療史；②存在骨質(zhì)外露伴隨黏膜或皮膚損傷；③無(wú)骨質(zhì)外露但影像學(xué)上存在骨質(zhì)改變或破壞；④局部無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)；⑤組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)ORN 的典型表現(xiàn)，例如骨破壞嚴(yán)重，層板骨結(jié)構(gòu)模糊或斷裂，骨細(xì)胞大部分消失，形成死骨。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)

每3 個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行門(mén)診或電話(huà)隨訪(fǎng)。隨訪(fǎng)的主要終點(diǎn)為出現(xiàn)下頜骨ORN，并記錄從放療結(jié)束時(shí)起至出現(xiàn)ORN 的時(shí)間。對(duì)于未出現(xiàn)ORN 的患者，以最后一次患者隨訪(fǎng)時(shí)間為隨訪(fǎng)終點(diǎn)計(jì)算。若患者失訪(fǎng)，應(yīng)在隨訪(fǎng)記錄中注明。對(duì)應(yīng)隨訪(fǎng)信息按最后一次隨訪(fǎng)時(shí)間進(jìn)行記錄。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。首先，對(duì)選擇出的21 項(xiàng)變量進(jìn)行單因素分析。計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 提示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其次，采用多元Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，分析下頜骨ORN 與可能的影響因素之間的關(guān)系，計(jì)算相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio, HR）和95% 置 信 區(qū) 間（confidence interval, CI）。Cox 模型建立的變量選擇基于前文的單變量分析。只有在單因素分析中P＜0.20 的變量才會(huì)被納入多變量分析模型，以簡(jiǎn)化模型，避免過(guò)度擬合。在Cox 回歸分析中，使用逐步向前似然比篩選法為多變量模型選擇協(xié)變量。在多變量模型中只保留了具有顯著性的協(xié)變量。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平定為0.05。

2 結(jié)果

2.1 隨訪(fǎng)情況

本研究共納入患者353 例，共67 例（19.0%）患者在隨訪(fǎng)過(guò)程中出現(xiàn)下頜骨ORN，平均發(fā)病時(shí)間為放療結(jié)束后的（33.3±25.2）月；未出現(xiàn)ORN 的患者有286 例（81.0%），放療后平均隨訪(fǎng)時(shí)間為（43.3±26.8）月。

2.2 下頜骨放射性壞死與各項(xiàng)變量的相關(guān)性分析

在進(jìn)行下頜骨放射性壞死的單因素相關(guān)性分析的21項(xiàng)變量中，共有14 項(xiàng)與下頜骨放射性壞死顯著相關(guān)（表1，P＜0.05），包括患者性別、吸煙史、累計(jì)吸煙時(shí)長(zhǎng)、原發(fā)腫瘤位置、腫瘤累及下頜骨、病理類(lèi)型、放療部位、放療方式、放射劑量、放療次數(shù)、放療前下頜骨手術(shù)、高血壓、高脂血癥和2 型糖尿病；其余7 項(xiàng)影響因素與下頜骨放射性壞死發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性（表1，P＞0.05），包括患者的飲酒史、腫瘤分期、放療前下頜骨手術(shù)術(shù)式、骨質(zhì)疏松、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或雙膦酸鹽類(lèi)藥物。

表1 下頜骨放射性壞死與各項(xiàng)變量的相關(guān)性分析

2.3 下頜骨放射性骨壞死與篩選因素的多元Cox 回歸分析

對(duì)單變量分析中P≤0.20 的變量進(jìn)行下一步分析，共有17 個(gè)變量被納入Cox 分析模型。其中，累計(jì)吸煙時(shí)長(zhǎng)、放療方式、放射劑量、放療前下頜骨手術(shù)術(shù)式、放療次數(shù)、腫瘤累及下頜骨、吸煙史、放療前下頜骨手術(shù)、2 型糖尿病等9 項(xiàng)篩選因素與下頜骨ORN 的發(fā)病呈顯著相關(guān)（表2，P＜0.05）；性別、高脂血癥、腫瘤病理類(lèi)型、放療部位、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、高血壓、應(yīng)用雙膦酸鹽類(lèi)藥物、原發(fā)腫瘤位置等8 項(xiàng)篩選因素與下頜骨ORN發(fā)病的相關(guān)性不顯著（表2，P＞0.05）。

表2 下頜骨放射性骨壞死與篩選因素的多元Cox回歸分析

3 討論

本研究對(duì)接受過(guò)放射性治療的口腔頜面部腫瘤患者進(jìn)行數(shù)據(jù)收集和分析后，發(fā)現(xiàn)吸煙（吸煙史、累計(jì)吸煙時(shí)長(zhǎng)）、放療（方式、放射劑量、次數(shù)）、放療前下頜骨手術(shù)（手術(shù)史、術(shù)式）、腫瘤累及下頜骨及2 型糖尿病與下頜骨ORN 的發(fā)病密切相關(guān)。有吸煙史且吸煙累計(jì)時(shí)間越長(zhǎng)，放射劑量越大、接受放療的次數(shù)越多，放療前接受下頜骨邊緣切除，腫瘤累及下頜骨，且患有2 型糖尿病的患者，ORN 的發(fā)病概率較高。

多項(xiàng)研究也表明，吸煙可增加下頜骨ORN 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。吸煙可使牙齦下的菌群種類(lèi)變多，通過(guò)改變齦下菌群的構(gòu)成，從而使吸煙者的口腔衛(wèi)生狀況較不吸煙者更差，增加了口腔疾病的發(fā)生概率[6]。接受了放射治療后的骨質(zhì)對(duì)細(xì)菌的抵抗力下降[7]，而吸煙導(dǎo)致口腔內(nèi)細(xì)菌增多，使得細(xì)菌從牙齦及口腔到達(dá)對(duì)下頜骨造成破壞，從而使ORN 發(fā)生的概率增加。

放射線(xiàn)是由放射性元素產(chǎn)生的高能射線(xiàn)，可使目標(biāo)范圍內(nèi)的細(xì)胞結(jié)構(gòu)崩壞，使細(xì)胞無(wú)法自行復(fù)制或修復(fù)損傷。借助放射線(xiàn)的特點(diǎn)對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行照射，可抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。在射線(xiàn)照射范圍內(nèi)的正常細(xì)胞也因此無(wú)法正常生長(zhǎng)，造成ORN[8]。同時(shí)，輻射效應(yīng)具有累積性，因此患者接受的放射劑量越高、進(jìn)行的放療次數(shù)越多越容易出現(xiàn)ORN[9-10]。本研究結(jié)果顯示，放射劑量與接受放療的次數(shù)均為ORN 的顯著相關(guān)變量（P＜0.05），與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致。

放療前下頜骨手術(shù)與ORN 的發(fā)病相關(guān)[11-12]，且下頜骨邊緣切除更易導(dǎo)致下頜骨ORN[13]。這可能是由于邊緣切除術(shù)相對(duì)于其他術(shù)式，增加了組織瓣修復(fù)重建的步驟，更有利于組織血液循環(huán)的修復(fù)；同時(shí)，組織瓣修復(fù)重建可更多地遮蔽下頜骨，減少射線(xiàn)暴露，從而降低ORN 發(fā)病概率。

糖尿病也是增加ORN 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的因素之一[14]，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，60.1%的ORN 患者同時(shí)存在糖尿病，且糖尿病是Ⅲ期放射性頜骨壞死（osteoradionecrosis of the jaw, ORNJ）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[15]。這可能與糖尿病患者的傷口愈合延遲有關(guān)，由于糖尿病患者存在微循環(huán)障礙和紅細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而引起局部血供不足、組織缺氧、傷口愈合困難，最終導(dǎo)致ORNJ 風(fēng)險(xiǎn)提高[16]。

本研究是基于單一機(jī)構(gòu)的研究，樣本量較小。這可能導(dǎo)致分析結(jié)果出現(xiàn)偏差，因此還需要通過(guò)多中心、大樣本量的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證和確認(rèn)影響口腔頜面部腫瘤放療后下頜骨ORN 的危險(xiǎn)因素。同時(shí)，這些影響因素對(duì)ORN 產(chǎn)生影響的機(jī)制還有待進(jìn)一步探索，以期為放療方案的優(yōu)化提供指導(dǎo)，也為ORN 的預(yù)防和治療提供參考依據(jù)。