黃芪建中湯加減聯(lián)合化療治療Ⅲb～Ⅳ期胃癌臨床研究

王珍珍，李君艷，尚晉文

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)二科，河南 新鄉(xiāng) 453000

胃癌起源于胃黏膜細(xì)胞，早期癥狀不明顯，確診時(shí)往往已處于Ⅲb～Ⅳ期，而此期患者預(yù)后通常較差?；熓洽骲～Ⅳ期胃癌的重要治療手段之一，在控制癌灶進(jìn)展及延長生存時(shí)間方面有重要意義，但化學(xué)藥物在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)會(huì)對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞造成一定損傷，可引發(fā)胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、白細(xì)胞減少等，影響治療依從性[1]。目前臨床治療胃癌的常用化療藥物包括氟尿嘧啶、奧沙利鉑等。中西醫(yī)結(jié)合療法具有多靶點(diǎn)、多途徑的治療特色，在增強(qiáng)療效、減輕不良反應(yīng)、提高機(jī)體耐受力、改善生活質(zhì)量等方面均有一定作用[2]。胃癌歸屬于中醫(yī)學(xué)癥瘕、積聚范疇，其病機(jī)多為飲食失節(jié)損傷脾胃，臨床以脾胃虛寒證多見[3]。黃芪建中湯源于《金匱要略》，具有溫中補(bǔ)虛、健脾益胃、緩急止痛功效，可用于治療多種消化系統(tǒng)疾病。研究表明，黃芪建中湯對(duì)胃癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移有一定的抑制作用[4]。腫瘤標(biāo)志物[糖類抗原724（CA724）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）]及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）可反映中晚期胃癌的治療效果及預(yù)后[5-6]。本研究觀察黃芪建中湯加減聯(lián)合化療治療脾胃虛寒型Ⅲb～Ⅳ期胃癌的臨床療效，以及對(duì)腫瘤標(biāo)志物、VEGF、IL-6 的影響，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中華醫(yī)學(xué)會(huì)胃癌臨床診療指南（2021 版）》[7]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理學(xué)檢查確診為胃癌Ⅲb～Ⅳ期。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《腫瘤中醫(yī)診療指南》[8]中胃癌的辨證標(biāo)準(zhǔn)辨為脾胃虛寒證。癥見胃痛隱隱，喜溫喜按，冷痛不適，宿谷不化或泛吐清水，手足欠溫，面色蒼白，疲乏無力，便溏浮腫，舌苔白滑，脈沉無力。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；不具備手術(shù)指征；年齡18～80 歲；預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；未合并其他惡性腫瘤；認(rèn)知功能、凝血功能正常；病歷資料完整；無化療禁忌證；簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)肝腎功能、心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)等檢查結(jié)果明顯異常者；合并其他器質(zhì)性病變者；合并精神疾病者；參與研究前有抗腫瘤治療史，如放化療、靶向治療等；過敏體質(zhì)者；妊娠期或哺乳期婦女。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)依從性差，不能堅(jiān)持治療者；研究中途出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者；自行要求退出研究者。

1.6 一般資料選取2019年1月—2022年8月在新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院治療的82 例脾胃虛寒型Ⅲb～Ⅳ期胃癌患者，按照患者入院編號(hào)單雙數(shù)分為觀察組和對(duì)照組各41 例。82 例患者均完成研究，無剔除。觀察組男31 例，女10 例；平均年齡（65.19±5.43）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)23.21±1.62；合并癥：糖尿病13 例，高血壓病18 例；病理類型：腺癌35 例，其他6 例；TNM 分期：Ⅲb 期23 例，Ⅳ期18 例。對(duì)照組男29 例，女12 例；平均年齡（66.37±3.28）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)22.98±1.54；合并癥：糖尿病16 例，高血壓病14 例；病理類型：腺癌37 例，其他4 例；TNM 分期：Ⅲb 期26 例，Ⅳ期15 例。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（20181216）。

2 治療方法

2 組均予以止痛、止嘔、護(hù)肝、保護(hù)胃黏膜、維持體液平衡、營養(yǎng)支持等對(duì)癥治療。

2.1 對(duì)照組給予奧沙利鉑與氟尿嘧啶進(jìn)行化療。療程開始第1 天給予注射用奧沙利鉑（昆明貴研藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093552）130 mg/m2加5%葡萄糖注射液500 mL 靜脈滴注，氟尿嘧啶注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020959）400 mg/m2加0.9%氯化鈉注射液50 mL 靜脈推注，再以2 400 mg/m2氟尿嘧啶持續(xù)泵入，維持48 h。3 周為1 個(gè)療程，治療2 個(gè)療程。

2.2 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，從化療第1 天開始給予黃芪建中湯加減治療。處方：白芍30 g，黃芪、甘草各20 g，桂枝15 g，生姜、三七各10 g，三棱、莪術(shù)各6 g，大棗6 枚。每天1 劑，煎取藥液300 mL，分早晚2 次溫服，每次150 mL。治療6 周，每2 周復(fù)診1 次，根據(jù)患者病情隨癥加減藥物。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①臨床療效。②腫瘤標(biāo)志物。治療前后以電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清CEA、CA199、CA724水平。③血清VEGF、IL-6 水平。治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清VEGF、IL-6 水平。④免疫指標(biāo)。治療前后采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血T 細(xì)胞亞群CD4+、CD8+水平，計(jì)算CD4+/CD8+值。⑤生活質(zhì)量。采用Karnofsky 功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分評(píng)價(jià)，滿分100 分。KPS 評(píng)分較治療前升高≥10 分為生活質(zhì)量改善，KPS 評(píng)分較治療前升高或降低未達(dá)到10 分為生活質(zhì)量穩(wěn)定，KPS 評(píng)分較治療前降低≥10 分為生活質(zhì)量下降[9]。⑥不良反應(yīng)發(fā)生率。依據(jù)《腫瘤化療不良反應(yīng)與對(duì)策》[10]評(píng)價(jià)，統(tǒng)計(jì)治療期間胃腸道反應(yīng)、中性粒細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)治療6 周后，依據(jù)《實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)-RECIST》[11]制定。完全緩解（CR）：所有病灶完全消失，維持1 個(gè)月；部分緩解（PR）：所有病灶最大直徑總和較治療前減?。?0%，維持1 個(gè)月，未出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定（SD）：所有病灶最大直徑總和較治療前減小≤30%或增加≤20%，未出現(xiàn)新病灶；進(jìn)展（PD）：所有病灶最大直徑總和較治療前增加＞20%，或可見新病灶?？傆行?（CR 例數(shù)+PR例數(shù)+SD 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療后，觀察組臨床療效總有效率82.93%，高于對(duì)照組58.54%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例（%）

4.3 2 組治療前后血清CEA、CA199、CA724 水平比較見表2。治療前，2 組血清CEA、CA199、CA724 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清CEA、CA199、CA724 水平均較治療前降低（P＜0.05），觀察組血清CEA、CA199、CA724 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后血清CEA、CA199、CA724 水平比較（±s）

表2 2 組治療前后血清CEA、CA199、CA724 水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

CA724（U/mL）53.34±7.09 24.60±4.58①②53.41±7.46 37.30±6.37①組 別觀察組對(duì)照組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)41 41 41 41 CEA（ng/mL）48.38±5.40 13.24±2.05①②47.21±5.69 18.13±3.88①CA199（U/mL）92.11±9.78 46.17±5.84①②93.47±10.47 55.32±6.63①

4.4 2 組治療前后血清VEGF、IL-6 水平比較見表3。治療前，2 組血清VEGF、IL-6 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清VEGF、IL-6 水平均較治療前降低（P＜0.05），觀察組血清VEGF、IL-6 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后血清VEGF、IL-6 水平比較（±s） pg/mL

表3 2 組治療前后血清VEGF、IL-6 水平比較（±s） pg/mL

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

組 別例數(shù)IL-6治療前179.41±8.42 179.90±8.87治療后92.94±5.11①②135.20±6.36①觀察組對(duì)照組41 41 VEGF治療前459.21±22.12 458.56±24.29治療后210.18±13.02①②266.80±20.73①

4.5 2 組治療前后血清CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+值比較見表4。治療前，2 組血清CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清CD4+水平及CD4+/CD8+值均較治療前降低（P＜0.05），血清CD8+水平均較治療前升高（P＜0.05）；觀察組血清CD4+水平及CD4+/CD8+值均高于對(duì)照組（P＜0.05），血清CD8+水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后血清CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+值比較（±s）

表4 2 組治療前后血清CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+值比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

CD4+/CD8+1.54±0.36 1.34±0.32①②1.56±0.38 1.11±0.25①組 別觀察組對(duì)照組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)41 41 41 41 CD4+（%）37.30±3.61 35.89±5.24①②36.52±3.32 31.19±4.55①CD8+（%）24.03±3.70 26.39±2.00①②23.12±3.49 28.13±2.71①

4.6 2 組生活質(zhì)量改善率比較見表5。治療后，觀察組生活質(zhì)量改善率75.61%，高于對(duì)照組48.78%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 2 組生活質(zhì)量改善率比較例（%）

4.7 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較見表6。治療期間，觀察組胃腸道反應(yīng)、中性粒細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表6 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較例（%）

5 討論

奧沙利鉑為三代鉑類藥物，可與脫氧核糖核酸（DNA）分子結(jié)合，形成鉑鏈加合物，阻止DNA 復(fù)制，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。氟尿嘧啶為抗代謝類化療藥物，可影響癌細(xì)胞尿嘧啶脫氧核苷酸（dUMP）合成，起到抗腫瘤效果[12]。兩藥聯(lián)合應(yīng)用是臨床中晚期胃癌的常用化療方案，有助于縮小腫瘤體積，但化療藥物的不良反應(yīng)較大，易出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、中性粒細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)毒性等[13]。在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療，有利于扶助人體正氣，增強(qiáng)機(jī)體抵抗力，改善患者的生活質(zhì)量，達(dá)到增效減毒的作用，可用于治療包括胃癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤[14]。

胃癌歸屬于中醫(yī)學(xué)癥瘕、積聚等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，晚期胃癌患者久病不愈，憂思過度，脾胃虛弱，致陰寒內(nèi)生。治以溫中健脾、溫陽散寒、和胃止痛為原則。黃芪建中湯中黃芪可升陽舉陷、健脾補(bǔ)中；白芍養(yǎng)血柔肝、緩急止痛，桂枝溫通經(jīng)脈、助陽化氣，白芍與桂枝配伍可調(diào)和營衛(wèi)；生姜溫中止嘔，助桂枝溫胃散寒；生姜與大棗合用，共同發(fā)揮調(diào)營衛(wèi)、和陰陽之效；甘草益氣補(bǔ)中、緩急止痛。腫瘤患者正氣本虛，日久氣滯血瘀，再遇化療藥物之大毒，戕伐正氣，耗傷氣血，邪毒留滯，皮肉筋脈失榮，導(dǎo)致肢端麻木、疼痛。三七、三棱、莪術(shù)合用有破血行氣、消積止痛之功效，三者對(duì)化療引起的胃腸道反應(yīng)及中性粒細(xì)胞減少有一定改善作用，并能增強(qiáng)機(jī)體免疫力及抗腫瘤效應(yīng)，以提高化療耐受性及治療效果[15-17]。全方合用，共奏溫中散寒、補(bǔ)氣健脾、和胃止痛、破血逐瘀、消癥散積之效。藥理學(xué)研究表明：黃芪皂苷具有抗腫瘤和提升機(jī)體免疫功能等作用[18]；大棗多糖有助于增強(qiáng)機(jī)體免疫力[19]；甘草提取物具有抗腫瘤作用，能抑制胃癌SGC-7901 細(xì)胞增殖[20]；白芍總苷對(duì)胃癌BGC-823細(xì)胞凋亡有促進(jìn)作用[21]；生姜中的活性成分具有抗癌作用[22]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組臨床療效總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。表明黃芪建中湯加減聯(lián)合化療治療Ⅲb～Ⅳ期脾胃虛寒型胃癌療效確切。治療后，觀察組生活質(zhì)量改善率高于對(duì)照組（P＜0.05）。提示上述聯(lián)合治療方案可提高脾胃虛寒型Ⅲb～Ⅳ期胃癌患者的生活質(zhì)量。治療期間，觀察組胃腸道反應(yīng)、中性粒細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率均低于對(duì)照組（P＜0.05）。提示黃芪建中湯加減可有效減少化療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。Ⅲb～Ⅳ期胃癌患者普遍細(xì)胞免疫功能降低，化療會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致免疫抑制[23]。治療后，觀察組血清CD4+水平及CD4+/CD8+值均高于對(duì)照組（P＜0.05），血清CD8+水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。提示黃芪建中湯加減對(duì)脾胃虛寒型Ⅲb～Ⅳ期胃癌患者的細(xì)胞免疫功能有一定改善作用。血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA199、CA724 在胃癌等多種惡性腫瘤患者體內(nèi)的表達(dá)水平顯著上升。VEGF可刺激細(xì)胞增殖和遷移，促使腫瘤血管形成，在胃癌患者機(jī)體中呈高表達(dá)[24]。IL-6 是一種多肽物質(zhì)，在胃癌患者機(jī)體中水平明顯升高，且其水平可隨TNM 分期進(jìn)展而上升[25]。治療后，觀察組血清CEA、CA199、CA724、VEGF、IL-6 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。提示黃芪建中湯加減聯(lián)合化療可降低脾胃虛寒型Ⅲb～Ⅳ期胃癌患者的血清VEGF、IL-6 水平，抑制胃癌細(xì)胞增殖。

綜上所述，黃芪建中湯加減聯(lián)合化療治療脾胃虛寒型Ⅲb～Ⅳ期胃癌臨床療效較好，能夠降低腫瘤標(biāo)志物、VEGF、IL-6 水平，改善患者的生活質(zhì)量和免疫功能，減輕不良反應(yīng)，值得臨床借鑒。