生血寶合劑聯(lián)合重組人促紅細胞生成素治療多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)貧血臨床研究

楊麗超，方文娟，張芬娟，張倉健

麗水市中心醫(yī)院，浙江 麗水 323000

多發(fā)性骨髓瘤是一種漿細胞惡性增殖性疾病，臨床主要表現(xiàn)為腎功能受損、血鈣升高、骨痛等。本病常見于老年人，并發(fā)癥發(fā)生率高且種類多，其中大部分患者可出現(xiàn)貧血癥狀[1]。多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)貧血的發(fā)病機制是腎功能受損，造成促紅細胞生成素（EPO）產(chǎn)生不足，紅細胞數(shù)量異常下降[2]。目前，西醫(yī)多采用重組人促紅細胞生成素（rhEPO）治療多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)貧血，但是單一藥物長期治療效果不佳、療效個體差異較大。研究顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療本病可取得一定療效[3]。多發(fā)性骨髓瘤歸屬于中醫(yī)學(xué)骨痹、髓勞等范疇。中醫(yī)學(xué)認為，本病發(fā)病根本在于肝腎虧虛，加之患者病程較長，長時間耗氣傷血，邪氣趁虛而伏，中傷骨髓，生精化血無源，形成氣血兩虛證候[4-5]。生血寶合劑有滋補肝腎、益氣生血的作用，主要用于治療肝腎不足、氣血兩虛證。本研究觀察生血寶合劑聯(lián)合rhEPO 治療多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)貧血的臨床療效，報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2015年修訂）》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①骨髓單克隆漿細胞比例≥10%和（或）組織活檢證實有漿細胞瘤。②血清/尿出現(xiàn)單克隆M 蛋白。③校正血清鈣＞2.75 mmol/L。④腎功能不全（血肌酐＞177μmol/L）；⑤貧血[血紅蛋白（Hb）＜100 g/L]。⑥出現(xiàn)溶骨性損壞。⑦骨髓單克隆漿細胞比例≥60%。⑧受累/非受累血清游離輕鏈比≥100。⑨MRI 檢查出現(xiàn)1 處5 mm 以上的局灶性骨質(zhì)破壞。同時滿足①②及③④⑤⑥⑦⑧⑨中的任意1 項即可確診。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]辨為肝腎虧虛兼氣血兩虛證。主癥：面色無華，頭暈耳鳴，腰膝酸軟，心悸氣短；次癥：神疲乏力，食少體倦，失眠健忘，手足麻木，自汗；舌脈象：舌淡、苔白，脈沉弱。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；參與研究前1 個月內(nèi)未服用治療貧血的藥物，未接受輸血治療；無其他出血性疾?。缓炇鹬橥鈺?。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)合并其他原因引起的貧血；嚴(yán)重肝腎功能不全；合并其他惡性腫瘤；合并活動性炎癥；合并甲狀腺功能亢進；嚴(yán)重營養(yǎng)不良；對本研究所用的藥物過敏或不能耐受者。

1.5 一般資料選取2020年1月—2022年12月在麗水市中心醫(yī)院治療的88 例多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)貧血患者，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各44 例。觀察組男24 例，女20 例；年齡31～60 歲，平均（46.51±6.33）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）22.54±2.71；病程1～7年，平均（3.34±0.49）年；貧血程度：輕度（Hb：90～109 g/L）23 例，中度（Hb：60～89 g/L）14 例，重度（Hb＜60 g/L）7 例。對照組男22 例，女22 例；年齡35～62 歲，平均（47.80±5.47）歲；平均BMI 22.75±2.88；貧血程度：輕度25 例，中度13 例，重度6 例；病程2～6年，平均（3.15±0.56）年。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)麗水市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

2 治療方法

2 組均遵醫(yī)囑給予多發(fā)性骨髓瘤常規(guī)治療與護理干預(yù)。來那度胺膠囊、醋酸地塞米松片口服。治療期間，醫(yī)護人員應(yīng)加強與患者及其家屬的溝通，開展心理指導(dǎo)，鼓勵患者與其他療效較好的患者進行交流，幫助其樹立戰(zhàn)勝疾病的信心。鼓勵患者家屬多陪伴，穩(wěn)定患者的情緒。飲食以易消化食物為主，少食辛辣、油炸等刺激性食物。保持病房環(huán)境溫馨舒適，每天通風(fēng)，觀察患者血象變化，非親友探視時間禁止其與他人接觸。

2.1 對照組給予rhEPO（沈陽三生制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字S20010001，規(guī)格：10 000 IU/支）皮下注射治療，單次注射100 IU/kg，每周2 次，2 次給藥至少間隔72 h。

2.2 觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予生血寶合劑（清華德人西安幸福制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20050770，規(guī)格：100 mL/瓶）口服治療，每次15 mL，每天3 次。

2 組均治療8 周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①臨床療效。②中醫(yī)證候評分。參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]擬定癥狀分級評分標(biāo)準(zhǔn)。治療前后，面色無華、頭暈耳鳴、腰膝酸軟、心悸氣短按癥狀無、輕度、中度、重度分別計0、1、2、3 分。③血常規(guī)指標(biāo)。治療前后，采用邁瑞醫(yī)療國際股份有限公司生產(chǎn)的BS380 型全自動生化分析儀檢測2 組Hb、網(wǎng)織紅細胞百分比（RET%）、紅細胞計數(shù)（RBC）、白細胞計數(shù)（WBC）、血小板計數(shù)（BPC）水平。④不良反應(yīng)發(fā)生率。治療期間記錄皮膚瘙癢、胃腸道反應(yīng)、血壓升高、低熱等不良反應(yīng)發(fā)生率。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)治療8 周后，根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]制定。顯效：Hb 升高≥20 g/L 或達到110 g/L，臨床癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)；有效：Hb 升高10～19 g/L，但仍未達到110 g/L，臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)；無效：未達到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療后，觀察組臨床療效總有效率93.18%，高于對照組81.82%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較見表2。治療前，2 組面色無華、頭暈耳鳴、腰膝酸軟、心悸氣短評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組面色無華、頭暈耳鳴、腰膝酸軟、心悸氣短評分均較治療前降低（P＜0.05），觀察組面色無華、頭暈耳鳴、腰膝酸軟、心悸氣短評分均低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較（±s）分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別觀察組對照組t 值P 值例數(shù)44 44面色無華治療前2.19±0.31 2.15±0.28 0.635 0.527治療后1.71±0.27①2.07±0.39①5.034＜0.001治療后1.56±0.29①1.83±0.27①4.520＜0.001頭暈耳鳴治療前2.45±0.16 2.42±0.18 0.826 0.411治療后1.49±0.21①1.90±0.23①8.732＜0.001腰膝酸軟治療前1.58±0.59 1.54±0.56 0.890 0.376治療后1.23±0.19①1.39±0.21①3.748＜0.001心悸氣短治療前2.38±0.27 2.46±0.25 1.442 0.153

4.4 2 組治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較見表3。治療前，2 組Hb、RET%、RBC、WBC、BPC 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組Hb、RET%、RBC、WBC、BPC 水平均較治療前升高（P＜0.05），觀察組Hb、RET%、RBC、WBC、BPC 水平均高于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較（±s）

表3 2 組治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

觀察組（例數(shù)=44）85.42±9.83 112.27±8.46①0.61±0.06 1.12±0.13①2.42±0.51 3.56±0.37①2.36±0.69 4.15±0.40①34.78±11.06 61.20±14.59①對照組（例數(shù)=44）83.75±10.64 102.68±10.03①0.59±0.07 0.93±0.11①2.30±0.49 2.96±0.52①2.28±0.54 3.57±0.66①33.01±12.85 51.26±13.65①P 值0.447＜0.001 0.154＜0.001 0.264＜0.001 0.546＜0.001 0.491 0.001項目Hb（g/L）RET%RBC（×1012/L）WBC（×109/L）BPC（×109/L）時 間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后t 值0.765 4.848 1.439 7.401 1.125 6.236 0.606 4.555 0.693 3.300

4.5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較見表4。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率15.91%，與對照組11.36%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較例

5 討論

多發(fā)性骨髓瘤可導(dǎo)致腎臟功能受損，其主要發(fā)病機制為EPO 分泌絕對或相對不足，當(dāng)腎臟功能受損時，腎小管周圍間質(zhì)細胞分泌EPO 減少，引起紅細胞生成減少，可致貧血[2]。目前，臨床上主要使用rhEPO 治療多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)貧血，療效確切，但在治療早期易出現(xiàn)鐵缺乏，發(fā)生血液凝固、形成血栓，療效存在顯著的個體化差異[9]。在進行常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，護理人員可聯(lián)合患者家屬給予患者心理支持，幫助其樹立治療信心；密切監(jiān)測患者的各項指標(biāo)，勤對病房進行通風(fēng)、消毒，嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作等，可降低患者交叉感染的發(fā)生風(fēng)險；飲食管理可幫助患者控制病情等。

中醫(yī)學(xué)認為，多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)貧血的病變之本在于肝腎虧虛，肝藏血，腎藏精，骨髓生于精氣，肝虛則氣血不足，腎虛則骨髓失養(yǎng)，形成肝腎虧虛證。肝腎不足且久病不愈，隨著病情進展，癌毒日盛，治療藥物皆為以毒攻毒之品，多重因素共同作用，致氣血、陰陽失衡，則見虛勞，與氣血兩虛證相似。治療應(yīng)兼顧肝腎虧虛證與氣血兩虛證的病機特點，以滋陰補腎、補血益氣為主要治則。生血寶合劑主要成分有制何首烏、旱蓮草、女貞子、白芍、黃芪、桑椹、狗脊等，具有益氣生血、滋補肝腎之效。方中制何首烏可補益精血，溫而不燥，補而不膩，是治療肝腎不足、氣血兩虛之良藥。黃芪益氣健脾，與制何首烏共為君藥，可補肝腎、益氣生血。女貞子滋補肝腎，旱蓮草、桑椹補血滋陰、生津潤燥，三者共為臣藥，可助君藥增強滋陰補腎、益氣生血之功。白芍補血斂陰、平肝止痛。狗脊強筋健骨、溫補肝腎，可佐助生化精血，并引藥入血，與白芍共為佐使藥。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組臨床療效總有效率高于對照組，中醫(yī)證候評分低于對照組。表明生血寶合劑聯(lián)合rhEPO 治療多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)貧血療效較好，可有效改善臨床癥狀。血液中Hb 合成受限，引起血常規(guī)指標(biāo)異常，RET%等指標(biāo)均可反映貧血的嚴(yán)重程度[10]。治療后，觀察組Hb、RET%、RBC、WBC、BPC 水平均高于對照組。提示本研究所用療法可改善血常規(guī)指標(biāo)，進而改善貧血。rhEPO會對患者的心腦血管系統(tǒng)產(chǎn)生負擔(dān)，導(dǎo)致其出現(xiàn)血壓升高甚至腦出血，因此臨床使用此藥需密切關(guān)注患者的不良反應(yīng)。本研究觀察組共出現(xiàn)4 例血壓升高，癥狀表現(xiàn)均較輕。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。提示本研究所用療法治療多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)貧血安全性較好。

綜上所述，生血寶合劑聯(lián)合rhEPO 治療多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)貧血療效確切，能顯著改善患者的臨床癥狀、血常規(guī)指標(biāo)，安全性良好。本研究選取樣本量較少，未排除患者基礎(chǔ)疾病類型及基礎(chǔ)用藥等干擾因素，研究結(jié)果可能存在偏倚，未來仍需進一步探討。