調(diào)經(jīng)抗衰湯加減聯(lián)合西藥治療卵巢功能減退臨床研究

徐方麗，姜帥，喻向春

衢州市人民醫(yī)院，浙江 衢州 324000

卵巢功能減退多因卵母細(xì)胞數(shù)量減少和（或）質(zhì)量下降導(dǎo)致，臨床表現(xiàn)為經(jīng)量減少、月經(jīng)稀發(fā)、子宮出血、排卵障礙、不孕等。若不及時(shí)干預(yù)，可發(fā)展為卵巢功能衰竭。若無激素替代治療禁忌證，臨床常使用激素替代療法治療，通過模擬卵巢分泌激素，改善臨床癥狀[1]。但近年來有研究發(fā)現(xiàn)，激素替代療法不能從根本上改善卵巢功能，且停藥后易復(fù)發(fā)，需聯(lián)合其他治療方法[2]。卵巢功能減退歸屬于中醫(yī)學(xué)血枯、閉經(jīng)、不孕等范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎虛血瘀為本病的基本病機(jī)。腎為先天之本，若先天稟賦不足，或后天房勞多產(chǎn)、屢次墮胎等耗傷腎氣，沖任血海虧虛，天癸不能充盈而過早耗竭，無以榮養(yǎng)胞宮，致卵巢功能減退。調(diào)經(jīng)抗衰湯由《萬病回春》中的益母湯加減而成，具有活血化瘀、補(bǔ)腎填精等功效，可改善卵巢微循環(huán)，促進(jìn)卵巢功能恢復(fù)，臨床常用于治療卵巢早衰[3]。本研究觀察調(diào)經(jīng)抗衰湯加減聯(lián)合西藥治療腎虛血瘀型卵巢功能減退的臨床療效，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《實(shí)用婦科內(nèi)分泌學(xué)》[4]中卵巢功能減退的診斷標(biāo)準(zhǔn)。出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、經(jīng)量減少及閉經(jīng)等癥狀；卵泡刺激素（FSH）10～40 IU/L，抗苗勒管激素（AMH）＜1.1 ng/mL，雙側(cè)竇卵泡計(jì)數(shù)（AFC）＜5 個(gè)。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)婦科學(xué)》[5]中腎虛血瘀型卵巢功能減退的辨證標(biāo)準(zhǔn)辨證。癥見月經(jīng)量少，經(jīng)行不暢，色暗有塊，腰骶酸痛，頭暈耳鳴，潮熱汗出，性欲減退，舌暗淡、苔少，脈細(xì)或沉澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡25～40 歲；病程2～24 個(gè)月；簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重肝、腎功能不全；合并其他生殖系統(tǒng)疾??；合并自身免疫系統(tǒng)缺陷疾病；惡性腫瘤患者；對本研究所用藥物過敏者；精神疾病患者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)治療期間服用其他治療藥物者；資料不全，影響療效判斷者；自行退出研究者；發(fā)生嚴(yán)重不良事件，不能繼續(xù)參與研究者。

1.6 一般資料選取2020年1月—2021年8月在衢州市人民醫(yī)院治療的120 例腎虛血瘀型卵巢功能減退患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照A 組、對照B 組和觀察組各40 例。所有患者均完成治療及隨訪，無剔除。對照A 組年齡25～40 歲，平均（34.76±4.33）歲；病程2～24 個(gè)月，平均（7.33±1.48）個(gè)月；平均體質(zhì)量（58.84±2.30）kg；平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）23.28±2.74；孕次1～2 次，平均（1.30±0.43）次。對照B 組年齡26～40 歲，平均（34.22±4.35）歲；病程3～24 個(gè)月，平均（7.14±1.39）個(gè)月；平均體質(zhì)量（58.69±2.26）kg；平均BMI 23.16±2.70；孕次1～3 次，平均（1.45±0.56）次。觀察組年齡27～40 歲，平均（34.51±4.28）歲；病程2～24 個(gè)月，平均（7.25±1.44）個(gè)月；平均體質(zhì)量（59.21±7.36）kg；平均BMI 23.41±2.77；孕次1～3 次，平均（1.37±0.50）次。3 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)衢州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2 治療方法

2.1 對照A 組給予西藥治療。月經(jīng)第5 天開始，給予戊酸雌二醇片（北京協(xié)和藥廠，國藥準(zhǔn)字H20000031，規(guī)格：1 mg/片）口服，每天1 次，每次1 片，治療21 d；月經(jīng)第12 天開始加服黃體酮膠囊（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041902，規(guī)格：50 mg/粒），每天2 次，每次2 粒，治療10 d。

2.2 對照B 組給予調(diào)經(jīng)抗衰湯加減治療。處方：熟地黃、山藥各20 g，何首烏、旱蓮草各15 g，山萸肉、女貞子、赤芍各12 g，紫河車、桃仁各10 g，紅花、甘草各6 g。隨癥加減：潮熱甚者加白薇、知母；失眠者加炒酸棗仁、柏子仁；心煩易怒者加郁金、柴胡；汗出甚者加浮小麥、牡蠣（先煎20 min）。用藥劑量依據(jù)病情輕重進(jìn)行加減，每周調(diào)整1 次處方。藥物由衢州市人民醫(yī)院中藥房統(tǒng)一煎制，每天1 劑，每劑煎取藥汁200 mL，于月經(jīng)第5 天開始，分早、晚2 次溫服，治療21 d。

2.3 觀察組給予調(diào)經(jīng)抗衰湯加減聯(lián)合西藥治療，藥物用法、用量及療程均與對照A 組和對照B 組相同。

3 組均治療3 個(gè)月經(jīng)周期。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①Kupperman 評分。包括潮熱汗出（0～12 分）、感覺異常（0～6 分）、失眠（0～6 分）、易激動(dòng)（0～6 分）、抑郁（0～3 分）、頭暈（0～3 分）、疲乏（0～3 分）、骨關(guān)節(jié)痛（0～3 分）、頭痛（0～3 分）、心悸（0～3 分）、皮膚蟻?zhàn)吒校?～3 分）、性生活（0～6 分）及泌尿系感染（0～6 分）共13 項(xiàng)，總分0～63 分，分?jǐn)?shù)越高表示絕經(jīng)期癥狀越嚴(yán)重。②中醫(yī)證候積分。參考文獻(xiàn)[6]中的癥狀分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)計(jì)分，月經(jīng)量少、經(jīng)行不暢、色暗有塊、腰骶酸痛、頭暈耳鳴、潮熱汗出、性欲減退按癥狀無、輕度、中度、重度分別計(jì)0、1、2、3 分，總分0～21 分。③性激素。采用放射免疫法，于治療前和治療3 個(gè)月經(jīng)周期后月經(jīng)來潮第3 天檢測FSH、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）水平。④卵巢功能。于治療前和治療3 個(gè)月經(jīng)周期后月經(jīng)來潮的第3 天，采用彩色多普勒超聲檢測儀（西門子X300 型）檢測卵巢體積（OV）、AFC，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定AMH。⑤不良反應(yīng)。治療期間記錄胃腸不適、乳脹、體質(zhì)量增加及頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生率。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料滿足正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，3 組整體比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)治療3 個(gè)月經(jīng)周期后，參照文獻(xiàn)[6]制定。痊愈：臨床癥狀消失，中醫(yī)證候積分降低≥70%；有效：臨床癥狀有所緩解，中醫(yī)證候積分降低30%～69%；無效：臨床癥狀無減輕或加重，中醫(yī)證候積分降低＜30%?？傆行?（痊愈例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

4.2 3 組臨床療效比較見表1。治療后，觀察組臨床療效總有效率92.50%，高于對照A 組70.00%及對照B 組75.00%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對照A 組與對照B 組臨床療效總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 3 組臨床療效比較例（%）

4.3 3 組治療前后Kupperman 評分、中醫(yī)證候積分比較見表2。治療前，3 組Kupperman 評分、中醫(yī)證候積分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，3 組Kupperman 評分、中醫(yī)證候積分均較治療前降低（P＜0.05），觀察組Kupperman 評分、中醫(yī)證候積分均低于對照A 組及對照B 組（P＜0.05），對照A 組與對照B 組Kupperman 評分、中醫(yī)證候積分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 3 組治療前后Kupperman 評分、中醫(yī)證候積分比較（±s）分

表2 3 組治療前后Kupperman 評分、中醫(yī)證候積分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照A 組治療后比較，P＜0.05；③與對照B 組治療后比較，P＜0.05

組 別例數(shù)治療后5.13±1.32①②③8.18±2.54①8.48±2.56①27.957＜0.001觀察組對照A 組對照B 組F 值P 值40 40 40 Kupperman 評分治療前28.18±4.81 28.73±6.01 28.93±7.65 0.154 0.858治療后11.45±3.39①②③18.03±4.62①17.98±3.65①37.236＜0.001中醫(yī)證候積分治療前14.40±3.40 15.33±4.36 14.70±4.30 0.551 0.578

4.4 3 組治療前后性激素水平比較見表3。治療前，3 組FSH、LH、E2水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，3 組FSH、LH 水平均較治療前降低（P＜0.05），E2水平均較治療前升高（P＜0.05）；觀察組FSH、LH 水平均低于對照A 組及對照B 組（P＜0.05），E2水平均高于對照A 組及對照B組（P＜0.05）；對照A 組與對照B 組FSH、LH、E2水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 3 組治療前后性激素水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照A 組治療后比較，P＜0.05；③與對照B 組治療后比較，P＜0.05

組 別觀察組對照A 組對照B 組F 值P 值例數(shù)40 40 40 FSH（IU/L）治療前24.90±6.71 24.40±6.89 24.75±5.63 0.064 0.938治療后36.63±7.86①②③31.26±9.63①31.91±7.21①4.992 0.008治療后7.15±2.04①②③14.19±3.26①14.24±2.59①92.879＜0.001 LH（IU/L）治療前15.76±2.51 15.46±2.78 16.11±3.75 0.452 0.637治療后5.60±1.17①②③8.48±1.33①9.13±2.04①58.026＜0.001 E2（pg/mL）治療前19.86±5.15 19.15±5.62 19.39±5.03 0.188 0.829

4.5 3 組治療前后卵巢功能指標(biāo)比較見表4。治療前，3 組OV、AFC 及AMH 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，3 組OV 均較治療前增大（P＜0.05），AFC 均較治療前增多（P＜0.05），AMH 水平均較治療前升高（P＜0.05）；觀察組OV 大于對照A 組及對照B 組（P＜0.05），AFC 多于對照A組及對照B 組（P＜0.05），AMH 水平高于對照A 組及對照B 組（P＜0.05）；對照A 組與對照B 組OV、AFC 及AMH 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 3 組治療前后卵巢功能指標(biāo)比較（±s）

表4 3 組治療前后卵巢功能指標(biāo)比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照A 組治療后比較，P＜0.05；③與對照B 組治療后比較，P＜0.05

組 別觀察組對照A 組對照B 組F 值P 值例數(shù)40 40 40 OV（cm3）治療前4.42±1.22 4.01±1.30 4.50±1.32 1.685 0.190治療后1.40±0.19①②③0.90±0.13①0.92±0.13①137.568＜0.001治療后5.95±1.51①②③4.92±1.20①5.08±1.47①6.269 0.003 AFC（個(gè)）治療前2.58±0.23 2.53±0.14 2.58±0.16 1.019 0.364治療后5.65±1.12①②③3.44±0.46①3.77±0.62①92.168＜0.001 AMH（ng/mL）治療前0.50±0.05 0.49±0.04 0.49±0.07 0.444 0.642

4.6 3 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較見表5。觀察組和對照B 組胃腸不適、乳脹、體質(zhì)量增加及頭痛發(fā)生率均低于對照A 組（P＜0.05），觀察組和對照B 組胃腸不適、乳脹、體質(zhì)量增加及頭痛發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 3 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較例（%）

5 討論

卵巢功能減退是一種內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，可嚴(yán)重影響女性身心健康。本病的發(fā)生與年齡、免疫功能、遺傳因素、環(huán)境、手術(shù)、心理應(yīng)激及感染性因素有關(guān)[7]。西醫(yī)多采用戊酸雌二醇、黃體酮治療，前者屬雌激素，可促進(jìn)卵泡發(fā)育和激素分泌，改善卵巢功能；后者是類固醇激素，可將子宮內(nèi)膜從增殖期轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谄?，有利于卵泡發(fā)育，但不能恢復(fù)卵巢功能，且會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)[8-9]。

卵巢功能減退歸屬于中醫(yī)學(xué)血枯、閉經(jīng)、不孕等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎為先天之本，是月經(jīng)生成、調(diào)節(jié)的根本。腎虛源于先天稟賦不足，腎氣虧虛導(dǎo)致天癸運(yùn)行乏力，或因久病及腎，致天癸漸少，經(jīng)量減少、閉經(jīng)等。血瘀亦是導(dǎo)致卵巢功能減退的重要因素。女性以血為用，經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳易耗傷陰血，使氣血虧虛，不能榮腎填精，經(jīng)脈失充，胞宮失養(yǎng)，經(jīng)水?dāng)嘟^，致血液流通不暢，阻滯沖任而形成瘀血。治應(yīng)補(bǔ)腎填精、活血化瘀。調(diào)經(jīng)抗衰湯中熟地黃功專補(bǔ)血滋陰、益精填髓，山藥益腎固精、補(bǔ)脾益陰，何首烏補(bǔ)肝腎、益精血，紫河車益氣養(yǎng)血、補(bǔ)腎助陽，山萸肉補(bǔ)益肝腎、澀精固脫、固經(jīng)止血，女貞子、旱蓮草補(bǔ)肝腎之陰，赤芍、桃仁、紅花祛瘀通經(jīng)；甘草健脾益氣、調(diào)和諸藥。潮熱甚者加白薇、知母以清熱涼血；失眠者加炒酸棗仁、柏子仁以寧心安神；心煩易怒者加郁金、柴胡以疏肝解郁；汗出甚者加浮小麥、牡蠣以除熱、止汗。藥理學(xué)研究表明：地黃可通過類雌激素樣作用升高E2水平，改善卵巢功能減退[10]；何首烏中含有多酚類、黃酮類等抗氧化成分，可清除體內(nèi)的自由基，減緩衰老，并可調(diào)節(jié)內(nèi)分泌[11]；紫河車有雌、孕激素樣作用，還可增強(qiáng)機(jī)體抵抗力[12]；女貞子中含有女貞子酸，可調(diào)節(jié)體內(nèi)雌、孕激素分泌[13]；赤芍中含有有機(jī)酸、多糖和黃酮類化合物，可維持雌激素水平[14]；桃仁可促進(jìn)卵巢血液循環(huán)[15]；紅花中含紅花黃色素，可改善微循環(huán)，提高耐缺氧能力，興奮子宮，并具有免疫活性[16]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，對照A 組和對照B組臨床療效總有效率、Kupperman 評分、中醫(yī)證候積分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但觀察組臨床療效總有效率高于對照A 組和對照B 組，Kupperman 評分、中醫(yī)證候積分均低于對照A 組和對照B 組。提示單純調(diào)經(jīng)抗衰湯加減或西藥治療腎虛血瘀型卵巢功能減退的療效相當(dāng)，而2 種方案聯(lián)合使用治療本病可提升臨床療效。卵巢功能減退則對垂體的抑制作用減弱，致使垂體分泌FSH、LH 增加，E2水平下降。治療后，對照A 組和對照B 組FSH、LH、E2水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但觀察組FSH、LH水平均低于對照A 組和對照B 組，E2水平高于對照A 組和對照B 組。說明調(diào)經(jīng)抗衰湯加減聯(lián)合西藥治療可改善腎虛血瘀型卵巢功能減退患者的激素紊亂狀況。治療后，觀察組OV、AFC 及AMH 水平的改善情況均優(yōu)于對照A 組和對照B 組，而對照A 組與對照B 組OV、AFC 及AMH 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示調(diào)經(jīng)抗衰湯加減聯(lián)合西藥治療可改善腎虛血瘀型卵巢功能減退患者的卵巢功能。部分患者對激素敏感，會(huì)出現(xiàn)胃腸不適、乳脹及頭痛等不良反應(yīng)。觀察組和對照B 組不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對照A 組。提示調(diào)經(jīng)抗衰湯加減治療腎虛血瘀型卵巢功能減退可減少不良反應(yīng)。

綜上，調(diào)經(jīng)抗衰湯加減聯(lián)合西藥治療腎虛血瘀型卵巢功能減退的療效優(yōu)于單純使用西藥或調(diào)經(jīng)抗衰湯加減治療，可緩解臨床癥狀，改善性激素水平，促進(jìn)卵巢功能恢復(fù)，且安全性好。