丹黃祛瘀膠囊聯(lián)合米非司酮片治療子宮腺肌病臨床研究

馬雪蓮

安吉縣第三人民醫(yī)院，浙江 安吉 313300

子宮腺肌病在30～50 歲的女性群體中多見，臨床特征主要為痛經(jīng)、月經(jīng)量多、月經(jīng)時間延長等。目前現(xiàn)代醫(yī)學治療主要以緩解疼痛、減少出血和促進生育為目標，常用藥物有非甾體抗炎藥、口服避孕藥、口服孕激素等，停藥后癥狀易復發(fā)[1]。米非司酮屬強效抗孕激素藥物，作用于孕酮，通過競爭受體而起到抗孕激素的藥理作用。其對卵巢的直接或間接作用可使排卵延遲，結(jié)合其誘導黃體溶解作用，可使患者體內(nèi)的雌、孕激素水平下降，在子宮腺肌病的治療中發(fā)揮重要作用。從中醫(yī)學角度分析，氣虛血瘀、痰濕凝滯是子宮腺肌病的常見病機，治療應以益氣活血、化痰祛濕為原則。丹黃祛瘀膠囊由黃芪、丹參、山藥等20 味中藥組成，具有活血止痛、軟堅散結(jié)之效，適用于氣虛血瘀、痰濕凝滯引起的慢性盆腔炎。考慮到中西醫(yī)結(jié)合治療可協(xié)同增效，本研究嘗試采用丹黃祛瘀膠囊聯(lián)合米非司酮片治療氣虛血瘀、痰濕凝滯型子宮腺肌病患者，觀察療效及探討可能的作用機制。結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準參照《子宮腺肌病診治中國專家共識》[2]中的診斷標準。

1.2 辨證標準參照文獻[3-4]擬定氣虛血瘀、痰濕凝滯證辨證標準。主癥：行經(jīng)期或非經(jīng)期下腹及腰骶部疼痛，經(jīng)血淡紅、質(zhì)稀薄，量少，小腹或少腹疼痛，痛處不移，神疲乏力；次癥：面色 白，少氣懶言，口干不欲飲，大便溏泄；舌質(zhì)淡胖、舌邊有齒痕，苔白膩，脈沉滑。

1.3 納入標準符合上述診斷標準與辨證標準；心、肝、肺等重要臟器功能良好；溝通能力正常，能獨立配合醫(yī)師完成本研究；簽署知情同意書。

1.4 排除標準存在血液系統(tǒng)疾病、嚴重感染，或有酒精以及藥物濫用史；入組前4 周參與過其他臨床試驗；處在妊娠期、哺乳期；對本研究所用藥物過敏；子宮大小大于妊娠2 個月。

1.5 剔除標準依從性差，不按研究方案接受治療；主動要求退出研究；出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥或不良事件，不宜繼續(xù)參加研究。

1.6 一般資料納入2020年5月—2021年7月于安吉縣第三人民醫(yī)院治療的112 例子宮肌腺病患者。按照隨機數(shù)字表法將患者分成治療組與常規(guī)組，每組56 例。治療組年齡18～40 歲，平均（31.13±5.29）歲；疾病分型：原發(fā)性36 例，繼發(fā)性20 例；病程0.5～7年，平均（3.52±0.83）年。常規(guī)組年齡18～42 歲，平均（31.35±5.36）歲；疾病分型：原發(fā)性37 例，繼發(fā)性19 例；病程0.5～8年，平均（3.45±0.78）年。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2 治療方法

2.1 常規(guī)組使用米非司酮片（華潤紫竹藥業(yè)有限公司，國藥準字H10950003，規(guī)格：25 mg/片）治療。于月經(jīng)來潮前1 d 開始用藥，每次1 片，每天1 次，睡前服用。4 周為1 個療程，持續(xù)治療3 個療程。

2.2 治療組在米非司酮片基礎(chǔ)上加用丹黃祛瘀膠囊（吉林龍鑫藥業(yè)有限公司，國藥準字Z20026010，規(guī)格：0.4 g/粒）治療，于月經(jīng)來潮前1 d 開始用藥，每次口服4 粒，每天2 次。4 周為1 個療程，持續(xù)治療3 個療程。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標①子宮體積。在月經(jīng)結(jié)束后第3～5 天行陰道超聲檢查，計算子宮體積（子宮體積=π×1/6×長徑×前后徑×橫徑）。②子宮動脈血流阻力指數(shù)（RI）。在月經(jīng)結(jié)束后第3～5 天行陰道超聲檢查，探查宮頸內(nèi)口水平兩側(cè)，取樣（2 mm3），聲束與血液流動方向間的角度＜60°，檢測RI。③痛經(jīng)積分。于月經(jīng)初潮時至經(jīng)期結(jié)束進行痛經(jīng)評價。計0.5 分的癥狀：腹痛明顯，面色、唇色發(fā)白，采取常規(guī)止痛措施后疼痛暫時緩解，伴有肛門墜脹，伴有腰部酸痛，伴有惡心嘔吐、疼痛，在1 d 以內(nèi)。計1 分的癥狀：腹痛難忍，坐臥不寧，冷汗淋漓，影響工作、學習，要臥床休息，采取一般止痛措施疼痛不緩解。休克，計2 分；有經(jīng)期及前后小腹疼痛，計5 分；疼痛每增加1 d 加0.5 分。得分越高，代表痛經(jīng)越嚴重。④月經(jīng)量積分。從月經(jīng)來潮時至經(jīng)期結(jié)束，記錄總失血量。發(fā)放同一品牌的衛(wèi)生巾，在患者使用前后分別稱其重量，使用后的重量-使用前的重量=衛(wèi)生巾上的血量，并估算未能收集到衛(wèi)生巾上的丟失血量，兩者相加。統(tǒng)計1 個月經(jīng)周期中所有使用過的衛(wèi)生巾的重量，得到1 個月經(jīng)周期的失血量。0 分：＜80 mL；1 分：80～100 mL；2 分：101～150 mL；3 分：＞150 mL。⑤卵巢功能指標。以治療前、3 個療程結(jié)束后月經(jīng)來潮的第3 天為觀察點，采集空腹靜脈血液5 mL，4 ℃條件下離心10 min（3 000 r/min），分離出血清，置于-80 ℃冰箱中保存待測。檢測血清促黃體生成素（LH）、促卵泡生成素（FSH）。⑥糖類抗原125（CA125）：抽血、離心等處理同卵巢功能指標，應用雙抗體夾心時間分辨免疫熒光法（TRFIA）檢測血清CA125 含量。

3.2 統(tǒng)計學方法應用SPSS19.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以百分比（%）表示，應用χ2檢驗。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較應用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較應用配對樣本t檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

4 療效標準與治療結(jié)果

4.1 療效標準參照《婦產(chǎn)科學》[5]（第8 版）擬定。臨床痊愈：癥狀、體征消失，血清CA125 水平正常；顯效：癥狀、體征明顯改善，血清CA125 水平基本正常；有效：癥狀、體征有所改善，血清CA125 水平明顯改善；無效：癥狀、體征及血清CA125 水平無明顯變化。于3 個療程結(jié)束后評定療效。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療后，治療組總有效率94.64%，常規(guī)組總有效率82.14%，2 組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例（%）

4.3 2 組治療前后子宮體積及子宮動脈RI 比較見表2。治療前，2 組子宮體積與子宮動脈RI 值比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組子宮體積均較治療前縮小，子宮動脈RI 值均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療組子宮體積小于常規(guī)組，子宮動脈RI 值低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后子宮體積及子宮動脈RI 比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.4 2 組治療前后痛經(jīng)積分及月經(jīng)量積分比較見表3。治療前，2 組痛經(jīng)積分、月經(jīng)量積分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組痛經(jīng)積分、月經(jīng)量積分均低于治療前（P＜0.05）。治療組痛經(jīng)積分、月經(jīng)量積分均低于常規(guī)組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后痛經(jīng)積分及月經(jīng)量積分比較（±s） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別例數(shù)治療后1.25±0.58①0.71±0.22①6.514＜0.001常規(guī)組治療組t 值P 值56 56痛經(jīng)積分治療前14.35±1.42 13.97±1.53 1.362 0.088治療后7.01±1.51①5.92±1.60①3.708＜0.001月經(jīng)量積分治療前2.46±0.31 2.50±0.34-0.651 0.258

4.5 2 組治療前后血清CA125、LH、FSH 含量比較見表4。治療前，2 組血清CA125、LH、FSH 含量比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清CA125、LH、FSH 含量均低于治療前（P＜0.05）。治療組血清CA125、LH、FSH 含量均低于常規(guī)組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后血清CA125、LH、FSH 含量比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別常規(guī)組治療組t 值P 值例數(shù)56 56 GA125（U/mL）治療前53.59±6.60 52.84±6.42 0.609 0.272治療后4.72±0.93①3.55±0.54①8.142＜0.001治療后40.12±4.71①35.07±4.66①5.704＜0.001 LH（IU/L）治療前8.33±1.29 8.64±1.35-1.242 0.108治療后4.73±0.93①3.65±0.48①7.722＜0.001 FSH（IU/L）治療前7.54±1.83 7.80±1.90-0.738 0.231

4.6 不良反應2 組患者在治療期間均未發(fā)生嚴重不良反應。

5 討論

現(xiàn)代醫(yī)學認為子宮腺肌病的發(fā)生可能與子宮內(nèi)膜的基底層內(nèi)陷進入子宮肌層內(nèi)層、炎癥因子、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、血管生成等多種因素有關(guān)[6-9]。手術(shù)治療效果最好，但費用較高，存在一定程度的創(chuàng)傷，對于有生育要求的育齡女性應用受限。目前治療該病依然以藥物為主，在調(diào)節(jié)激素水平、維持月經(jīng)周期穩(wěn)定方面均能獲得較好的效果，但仍有部分患者易復發(fā)。

子宮腺肌病可歸屬于中醫(yī)學痛經(jīng)、不孕、癥瘕等病證范疇。氣虛血瘀、痰濕凝滯證是臨床常見證型，形成病因復雜?？梢蛩伢w脾虛或飲食失節(jié)，損傷脾氣，脾虛不能運化水液，痰濕內(nèi)生；脾虛日久而成氣虛為本，氣血同病，津血同源，血瘀則氣滯水停，津聚濕阻，故痰濕凝滯為癥瘕的重要病機；瘀久尚可化熱，熱傷沖任，血液妄行，出現(xiàn)月經(jīng)量增多或淋漓不盡[3]?；蚩梢驖?、熱、瘀結(jié)聚不散，日久漸生癥瘕。氣血不和，沖任受損，不能相資而致不孕不育[10-11]。故治療應以益氣活血、化痰祛濕為原則。

丹黃袪瘀膠囊組方中，黃芪、黨參、丹參、白術(shù)、當歸、山藥、芡實、雞血藤合用可發(fā)揮補益健脾、養(yǎng)血活血、除濕止帶的功效；三棱、莪術(shù)合用可活血袪瘀、消積止痛；肉桂、川楝子、延胡索、炮姜、全蝎、土鱉蟲合用可破血化瘀、行氣止痛；苦參、魚腥草、土茯苓、敗醬草合用可清熱燥濕、祛瘀排膿。諸藥配伍，攻補兼施，標本兼治，共奏益氣養(yǎng)血、活血袪瘀、化痰祛濕、消癥散結(jié)功效。臨床研究結(jié)果表明，丹黃祛瘀膠囊在活血化瘀基礎(chǔ)上，能夠發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、抗炎等作用[12-13]。

本研究結(jié)果顯示，治療組子宮體積小于常規(guī)組，子宮動脈RI 值低于常規(guī)組。提示丹黃袪瘀膠囊聯(lián)合米非司酮片能有效改善子宮內(nèi)膜血流情況，提高子宮內(nèi)膜容受性。

月經(jīng)期時，子宮腺肌病病灶會發(fā)生出血，進而激發(fā)子宮平滑肌痙攣，子宮過度收縮會引起痛經(jīng)，且經(jīng)常表現(xiàn)為逐漸加重的進程[14-15]。子宮肌層肌纖維增厚、增大或子宮的收縮力下降，均會導致月經(jīng)量明顯增多。FSH 可在一定程度上反映卵巢儲備功能，F(xiàn)SH 基值＞10 IU/L 代表卵巢功能衰退，F(xiàn)SH 進一步升高反映卵巢內(nèi)卵泡儲備的下降[16]。而低水平LH 則代表卵巢激素、垂體激素及自分泌、旁分泌肽類之間不平衡[17]。本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率高于常規(guī)組，痛經(jīng)積分、月經(jīng)量積分及血清LH、FSH 含量均低于常規(guī)組，提示丹黃袪瘀膠囊聯(lián)合米非司酮片能緩解痛經(jīng)，促進月經(jīng)量恢復正常，還可使卵巢包膜變薄，提升卵巢功能，促進排卵功能恢復。

CA125 在子宮肌腺病病情的評估中起關(guān)鍵作用，血清CA125 與子宮腺肌病的病情呈正相關(guān)，病情的加重往往伴隨CA125 的升高[18-19]。本研究結(jié)果顯示，治療組血清CA125 含量低于常規(guī)組，提示丹黃袪瘀膠囊聯(lián)合米非司酮片治療子宮腺肌病能提高療效，有效減輕病情，延緩疾病進展。

綜上所述，采用丹黃袪瘀膠囊聯(lián)合米非司酮片治療氣虛血瘀、痰濕凝滯型子宮肌腺病，可有效減輕痛經(jīng)，恢復正常月經(jīng)量，提高卵巢功能，安全性好，值得在臨床推廣和應用。因本研究為單中心研究，研究時間、樣本數(shù)有限，未來考慮擴大樣本量，通過多中心研究來進一步證實丹黃袪瘀膠囊的有效性。