nCPAP聯(lián)合百令膠囊治療阻塞性睡眠呼吸暫停合并2型糖尿病患者多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)參數(shù)、糖代謝、微血管病變及血清Cys-C、Hcy水平的影響*

向 海,徐維國(guó),范小兵

電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬綿陽(yáng)醫(yī)院·綿陽(yáng)市中心醫(yī)院呼吸與危重癥科,四川綿陽(yáng) 621000

阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是一種在睡眠期間由上氣道部分或完全塌陷導(dǎo)致的呼吸暫?；虻屯馐录?OSA介導(dǎo)的低氧血癥和高碳酸血癥可誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng),導(dǎo)致糖代謝紊亂和胰島素抵抗,引起2型糖尿病(T2DM)[1]。OSA被認(rèn)為是T2DM發(fā)病進(jìn)展及胰島素抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,OSA患者睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)值每小時(shí)增加5次,T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加1.08倍[2]。OSA合并T2DM可進(jìn)一步加重OSA病情和缺氧程度,加劇胰島素抵抗和內(nèi)皮功能失調(diào),導(dǎo)致微血管病變。胱抑素C(Cys-C)、同型半胱氨酸(Hcy)是評(píng)價(jià)T2DM患者微血管病變的早期敏感指標(biāo),與T2DM患者微血管病變的發(fā)生密切相關(guān)[3]。經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nCPAP)是治療成人OSA的主要手段,臨床報(bào)道顯示,nCPAP治療OSA可有效降低AHI,改善患者生活質(zhì)量[4],nCPAP還能降低血清缺氧誘導(dǎo)因子-1α水平,提高內(nèi)皮型一氧化氮合酶水平,改善內(nèi)皮功能[5]。百令膠囊是人工蟲草菌粉制成的中成藥,益精補(bǔ)腎,能改善糖尿病腎病患者血管內(nèi)皮功能和氧化應(yīng)激反應(yīng)[6]。鑒于此,本研究擬將nCPAP與百令膠囊聯(lián)合應(yīng)用于OSA合并T2DM的治療,探討其對(duì)微血管病變及血清Cys-C、Hcy水平的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究已經(jīng)獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),選擇2019年1月至2022年1月本院收治的98例OSA合并T2DM患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)睡眠期間存在呼吸暫停及低通氣反復(fù)發(fā)作,經(jīng)多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)(PSG)檢查證實(shí)為OSA,符合《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];(2)T2DM參考《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》中診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];(3)至少合并一種糖尿病微血管病變,糖尿病腎病(DN)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)、周圍神經(jīng)病變(DPN)符合文獻(xiàn)[8]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);(4)年齡>18周歲,患者及其家屬均知情同意簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)酮癥酸中毒、高滲性昏迷;(2)嚴(yán)重肝腎器質(zhì)性疾病、肺部感染;(3)巨大肺大皰、氣胸、縱隔氣腫;(4)鼻炎、鼻竇炎、鼻中隔偏曲;(5)急性心肌梗死、心力衰竭;(6)惡性腫瘤;(7)維持性血液透析治療的DN、增生型DR或Ⅲ期非增生型DR;(8)精神類疾病、認(rèn)知障礙。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組,每組49例,兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 基線資料(n/n或或n/n/n)

1.2方法 兩組患者均維持原有降糖治療,合并高血壓、高脂血癥者維持原有降壓和調(diào)脂方案。對(duì)照組:采用CPAP呼吸機(jī)(瑞思邁AirSense10)進(jìn)行nCPAP治療,治療時(shí)間每夜不低于4 h,連續(xù)治療3個(gè)月。觀察組:在對(duì)照組基礎(chǔ)上服用百令膠囊(杭州中美華東制藥有限公司,規(guī)格為0.5克/粒,批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字Z10910036)5～15粒/次,3次/天,連續(xù)服用3個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1PSG參數(shù) 治療前后所有患者均接受整夜PSG,檢查前禁服鎮(zhèn)靜藥物,禁飲酒、茶、咖啡24 h,國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)法記錄睡眠時(shí)鼾聲、口鼻氣流、胸腹式呼吸運(yùn)動(dòng)、指端末梢經(jīng)皮血氧飽和度,由專業(yè)PSG檢測(cè)人員進(jìn)行人工分析和判斷,記錄AHI、氧減指數(shù)(ODI)、最低動(dòng)脈血氧飽和度(LSaO2)及平均動(dòng)脈血氧飽和度(MSaO2)。

1.3.2糖代謝和Cys-C、Hcy指標(biāo) 治療前后采集靜脈血3 mL,室溫下靜置30～60 min,待血液凝固后取上層液離心上機(jī)檢測(cè),采用LIAISON XL-A全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)(意大利DiaSorin公司)測(cè)定空腹胰島素(FINS),全自動(dòng)生化免疫分析儀(Cobas800)(瑞士Roche公司)檢測(cè)血清Cys-C、Hcy水平,試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物有限公司(批號(hào)180502、181101)。HA8160糖化血紅蛋白分析儀測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1c),血糖儀測(cè)量末梢血空腹血糖(FPG),穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。

1.3.3微血管病變治療療效評(píng)價(jià) DN:治療后血清尿素(Urea)和血肌酐(Scr)恢復(fù)正?；蛴兴纳?尿微量清蛋白(mAlb)較治療前降低>25%為改善,未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為未改善[9]。DR:眼底檢查提示視網(wǎng)膜微血管瘤、眼底內(nèi)出血點(diǎn)消失或減少到(+),新生血管消退或血管滲漏減少為改善,未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為未改善[10]。DPN:治療后臨床癥狀減輕,感覺有所恢復(fù),多倫多臨床神經(jīng)癥狀評(píng)分≤11分為改善,未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為未改善[11]。

1.3.4并發(fā)癥 口干、痰液黏稠、胃腸脹氣、誤吸、面部壓傷、胃腸道不適等。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后PSG參數(shù)比較 兩組治療后AHI、ODI較治療前降低(P<0.05),LSaO2、MSaO2較治療前增加(P<0.05);觀察組治療后AHI、ODI低于對(duì)照組(P<0.05),LSaO2、MSaO2高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后PSG參數(shù)比較

2.2兩組治療前后糖代謝指標(biāo)比較 兩組治療后FINS、FPG、HbA1c、HOMA-IR較治療前降低(P<0.05);觀察組治療后FINS、FPG、HbA1c、HOMA-IR低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后糖代謝指標(biāo)差異

2.3兩組治療前后微血管病變療效比較 觀察組治療后DN改善率、DR改善率、DPN改善率均高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后微血管病變治療療效比較[n(%)]

2.4兩組治療前后血清Cys-C、Hcy水平比較 兩組治療后血清Cys-C、Hcy水平較治療前降低(P<0.05),觀察組治療后血清Cys-C、Hcy水平低于對(duì)照組(P<0.05),見表5。

表5 兩組治療前后血清Cys-C、Hcy水平比較

2.5兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較 兩組口干、胃腸脹氣、面部壓傷、胃腸道不適、并發(fā)癥總發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表6。

表6 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較[n(%)]

3 討 論

OSA是T2DM或胰島素抵抗的危險(xiǎn)因素,慢性高血糖也可促進(jìn)OSA發(fā)病和進(jìn)展[12]。OSA間歇性低氧血癥和睡眠碎片化引發(fā)的交感神經(jīng)激活,促使交感神經(jīng)激素釋放,皮質(zhì)醇水平升高,進(jìn)而抑制胰島素分泌,引起肝臟糖異生增加,周圍靶器官對(duì)葡萄糖攝取和利用減少,引起血糖水平升高,同時(shí)慢性缺氧可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng),可造成血管內(nèi)皮等損傷、微血管病變和全身重要靶器官的損害[13]。T2DM糖脂代謝紊亂可導(dǎo)致肥胖,加重口咽部阻塞,長(zhǎng)期高血糖可誘發(fā)慢性低度炎癥反應(yīng),損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及導(dǎo)致微血管病變[14]。OSA合并T2DM患者微血管病變發(fā)生率更高,重度OSA患者發(fā)生DN及DR的概率高于中度和輕度OSA患者[15]。微血管病變可導(dǎo)致DN、DR、DPN等,甚至影響心腦血管功能,是T2DM患者致死致殘的主要原因[16],因此積極治療和預(yù)防OSA合并T2DM患者微血管病變對(duì)抑制病情進(jìn)展和嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生有重要意義。

nCPAP通過對(duì)上氣道施加壓力預(yù)防氣道塌陷,防止呼吸暫停和低通氣,可改善間歇性缺氧及頻繁睡眠覺醒,并能調(diào)節(jié)糖脂代謝,降低炎癥反應(yīng)水平,降低低氧血癥對(duì)全身各系統(tǒng)的損害,預(yù)防心血管并發(fā)癥,改善患者預(yù)后[17]。本研究對(duì)照組患者采用nCPAP治療后AHI、ODI降低,LSaO2、MSaO2增加,說明nCPAP治療明顯改善了OSA合并T2DM患者睡眠期間呼吸暫停和缺氧癥狀。治療后FINS,FPG、HbA1c、HOMA-IR較治療前降低,表明nCPAP可改善OSA合并T2DM患者高血糖和胰島素抵抗,與張會(huì)芳等[17]報(bào)道結(jié)果一致,分析nCPAP改善OSA糖代謝的原因?yàn)閚CPAP治療糾正呼吸暫停和(或)低通氣,抑制了交感神經(jīng)遞質(zhì)釋放拮抗胰島素的作用,增加胰島素敏感性,進(jìn)而降低血糖水平,改善胰島素抵抗。

百令膠囊是治療腎病的經(jīng)典中成藥,補(bǔ)肺腎,益精氣,具有減輕細(xì)胞脂質(zhì)過氧化損傷、促使腎小管細(xì)胞修復(fù)、保護(hù)腎功能的作用[18]。但是百令膠囊在OSA中的應(yīng)用尚不多見,鑒于其在DN治療中有顯著的效果,本研究嘗試將nCPAP和百令膠囊聯(lián)合用于治療OSA合并T2DM,結(jié)果顯示,觀察組治療后AHI、ODI、FINS,FPG、HbA1c、HOMA-IR低于對(duì)照組,LSaO2、MSaO2高于對(duì)照組,說明nCPAP聯(lián)合百令膠囊治療可更好地改善OSA合并T2DM患者呼吸暫停和缺氧癥狀,穩(wěn)定血糖水平,抑制胰島素抵抗。分析原因?yàn)榘倭钅z囊可抑制氧化應(yīng)激,調(diào)節(jié)脂源性細(xì)胞因子,改善糖脂代謝紊亂[19],減輕高血糖和胰島素抵抗對(duì)OSA的影響。

現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn),nCPAP治療可降低交感神經(jīng)張力,改善OSA患者血管內(nèi)皮功能,延緩血管損傷[20],但是對(duì)微血管病變及血清Cys-C、Hcy的影響鮮見報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn),對(duì)照組治療后微血管病變改善率較高,血清Cys-C、Hcy水平明顯降低,Cys-C是早期腎損傷的敏感指標(biāo),OSA低氧血癥通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng),促使血管緊張素-Ⅱ釋放,收縮腎血管,降低腎血流灌注,引起血清Cys-C水平升高[21]。OSA缺氧誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致血清Hcy水平升高,高水平Hcy通過細(xì)胞毒性作用誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)[22],并與糖基化物終產(chǎn)物協(xié)同誘導(dǎo)氧自由基產(chǎn)生來?yè)p傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙及微血管病變。Cys-C、Hcy水平的升高與T2DM患者微血管病的發(fā)生均密切相關(guān)[23]。由此可見,nCPAP治療可改善OSA合并T2DM患者微血管病變,分析機(jī)制為nCPAP治療可逆轉(zhuǎn)OSA患者缺氧介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張受損[24],減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和微血管病變。觀察組治療后微血管病變改善率高于對(duì)照組,血清Cys-C、Hcy水平低于對(duì)照組,提示在nCPAP治療基礎(chǔ)上增加百令膠囊更有助于改善微血管病變。百令膠囊具有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)和血管內(nèi)皮功能作用[19,25],對(duì)OSA合并T2DM介導(dǎo)的微血管病變起改善作用。同時(shí),百令膠囊具有抗炎、抗氧化作用,能抑制間歇性缺氧誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)、全身炎癥反應(yīng)及交感神經(jīng)興奮性[25],進(jìn)而減輕微血管病變程度,降低血清Cys-C、Hcy水平。

綜上所述,nCPAP聯(lián)合百令膠囊治療OSA合并T2DM患者,不僅可改善呼吸暫停和(或)低通氣及缺氧癥狀,穩(wěn)定血糖水平,抑制胰島素抵抗,還具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制微血管病變和降低血清Cys-C、Hcy水平的作用,在OSA合并T2DM的治療中具有一定應(yīng)用價(jià)值。