CD5L在多種疾病中生物學(xué)功能的研究進(jìn)展*

趙 鵬 綜述,向 瑜 審校

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科,重慶 400016

CD5抗原樣蛋白(CD5L),即巨噬細(xì)胞凋亡抑制劑(AIM),是一種相對(duì)分子質(zhì)量為40×103的可溶性糖蛋白[1],屬于富含半胱氨酸的清道夫受體(SRCR)超家族B組蛋白,也是一種模式識(shí)別受體(PRR)[2]。CD5L主要由巨噬細(xì)胞表達(dá)和分泌[1],其他細(xì)胞,如Th17細(xì)胞[3]、肺泡上皮細(xì)胞[4]、視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞[2]及肝細(xì)胞[5]也會(huì)表達(dá)和分泌。

1 概述

1.1CD5L的基本結(jié)構(gòu) CD5L由347個(gè)氨基酸組成,氨基端1～19號(hào)疏水氨基酸組成了分泌信號(hào)序列,將在成熟蛋白質(zhì)中被去除,序列之后是3個(gè)SRCR結(jié)構(gòu)域,每個(gè)結(jié)構(gòu)域長(zhǎng)度約100個(gè)氨基酸[6]。在SRCR結(jié)構(gòu)域1和SRCR結(jié)構(gòu)域2之間存在一個(gè)O-糖基化位點(diǎn)[6],在SRCR結(jié)構(gòu)域3的羧基端有獨(dú)特的帶正電荷的氨基酸簇[7-9]。由于暴露的磷脂酰絲氨酸水平很高,死亡細(xì)胞的表面帶有強(qiáng)烈的負(fù)電荷,氨基酸簇與死亡細(xì)胞形成強(qiáng)烈的電荷作用,極大地增強(qiáng)了吞噬細(xì)胞對(duì)死亡細(xì)胞的吞噬作用[7-8]。

在血液中,CD5L通過二硫鍵和電荷的相互作用以1∶1等摩爾比與高分子量IgM五聚體結(jié)合,并以穩(wěn)定的非活性狀態(tài)存在,不受腎臟排泄的影響,在循環(huán)中維持相對(duì)較高的水平,當(dāng)CD5L從IgM中釋放后,表現(xiàn)出廣泛的生物活性[7,10-11]。

1.2CD5L的受體及生物活性 SRCR CD36是CD5L的主要細(xì)胞表面受體,參與細(xì)胞內(nèi)吞和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等作用[6]。CD36是一種相對(duì)分子質(zhì)量為88×103的跨膜糖蛋白,存在于多種細(xì)胞中,包括巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞和上皮細(xì)胞等[6],這使得CD5L可作用于多種類型的組織細(xì)胞。

CD5L具有廣泛的生物學(xué)功能,可作為巨噬細(xì)胞凋亡抑制劑、PRR和SRCR,參與炎癥、腫瘤等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展等過程[12-13]。作為PRR,CD5L可識(shí)別損傷相關(guān)分子模式(DAMP)促進(jìn)死亡或壞死細(xì)胞碎片的清除[8]。作為SRCR,CD5L通過CD36介導(dǎo)與氧化低密度脂蛋白(oxLDL)結(jié)合并促進(jìn)其攝取,在脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用[14-15]。

2 CD5L研究進(jìn)展

近幾年的研究發(fā)現(xiàn),CD5L在多種疾病中表達(dá)水平不同,并對(duì)疾病的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后和治療發(fā)揮了不可忽視的作用,可作為新的血清學(xué)診斷標(biāo)志物、評(píng)估疾病風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo),以及作為疾病治療的新靶點(diǎn)。見表1。

表1 CD5L表達(dá)水平與疾病發(fā)生機(jī)制

2.1CD5L與呼吸系統(tǒng)疾病

2.1.1CD5L與細(xì)菌性肺炎 細(xì)菌性肺炎是各種細(xì)菌感染引起的肺部炎癥,以肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、甲型溶血性鏈球菌、肺炎克雷伯桿菌等菌種多見[29]。

研究發(fā)現(xiàn),確診細(xì)菌性肺炎組和疑似細(xì)菌性肺炎組血清CD5L水平均明顯高于病毒性肺炎組和健康對(duì)照組。細(xì)菌性肺炎死亡的患者,其血清CD5L水平顯著高于存活者[16]。這些結(jié)果表明,血清CD5L水平對(duì)于區(qū)分細(xì)菌感染和病毒感染肺炎有重要的臨床意義,對(duì)預(yù)測(cè)成人肺炎患者的病死率預(yù)后具有重要價(jià)值。提示CD5L可以作為診斷細(xì)菌性肺炎的血清學(xué)標(biāo)志物,也可作為評(píng)估肺炎患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的病原學(xué)指標(biāo)。

2.1.2CD5L與ARDS ARDS是指由各種肺內(nèi)和肺外致病因素所導(dǎo)致的急性彌漫性肺損傷,進(jìn)而發(fā)展為急性呼吸衰竭[17]。CD5L部分來源于肺泡上皮細(xì)胞,參與肺部炎癥疾病的發(fā)展,同時(shí)也在急性肺損傷中發(fā)揮作用[4]。

有研究顯示,創(chuàng)傷相關(guān)ARDS組與創(chuàng)傷后未發(fā)生ARDS組及健康對(duì)照組相比,血清CD5L水平明顯升高。在創(chuàng)傷相關(guān)ARDS組中,重度創(chuàng)傷患者血清CD5L水平高于輕度創(chuàng)傷患者。CD5L初始水平高于150.3 ng/mL 提示在創(chuàng)傷后24 h內(nèi)具有發(fā)生ARDS的高風(fēng)險(xiǎn);初始CD5L水平越高,發(fā)生創(chuàng)傷性ARDS的風(fēng)險(xiǎn)就越高。這表明CD5L可作為創(chuàng)傷后24 h內(nèi)發(fā)生ARDS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。

2.1.3CD5L與肺癌 肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因,分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌,液體活檢可用于分析細(xì)胞外囊泡(EV)內(nèi)的腫瘤標(biāo)志物的表達(dá),已經(jīng)發(fā)展成為篩查早期肺癌的重要工具[30-31]。

有研究通過分析血清來源的細(xì)胞外囊泡中的特定分子(包括CD5L在內(nèi)的55個(gè)上調(diào)的蛋白點(diǎn)),發(fā)現(xiàn)CD5L等7個(gè)蛋白點(diǎn)高水平表達(dá),認(rèn)為細(xì)胞外囊泡中CD5L水平的升高可能與腫瘤組織中CD5L水平升高有關(guān),CD5L是肺癌相關(guān)功能的核心調(diào)控因子[18]。這些結(jié)果表明血清源性EV的CD5L可能是一種潛在的生物標(biāo)志物,可用于肺癌的非侵襲性篩查和診斷。

2.2CD5L與消化系統(tǒng)疾病

2.2.1CD5L與肝缺血再灌注損傷 肝缺血再灌注損傷是一種無菌性炎癥反應(yīng),由肝缺血引起,其特征是ROS的過度生成導(dǎo)致氧化應(yīng)激,隨后發(fā)生肝細(xì)胞凋亡[19]。研究發(fā)現(xiàn),重組CD5L通過調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬來維持CD36依賴性ATG7信號(hào)通路的激活,從而顯著抑制細(xì)胞凋亡和caspase活性,證實(shí)CD5L可顯著抑制細(xì)胞氧化應(yīng)激[19]。此前的研究也發(fā)現(xiàn),CD5L可能通過調(diào)節(jié)自噬促進(jìn)抗炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生,從而抑制ROS的生成[1]。這些結(jié)果表明,CD5L抑制氧化應(yīng)激進(jìn)而減輕肝缺血再灌注損傷。CD5L可能是一種治療肝缺血再灌注損傷的潛在藥物。

2.2.2CD5L與慢性肝病 長(zhǎng)時(shí)間的慢性損傷,包括病毒感染、酒精攝入和脂肪變性,會(huì)導(dǎo)致肝臟的持續(xù)性炎癥和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的積累,進(jìn)而發(fā)展成肝纖維化最后演變?yōu)楦斡不痆20]。

晚期纖維化患者血清CD5L水平顯著高于輕中度纖維化和健康人群,并且丙型肝炎病毒感染患者和酒精性肝硬化患者血清中CD5L水平顯著升高[20]。給藥重組CD5L可減輕四氯化碳(CCl4)引起的慢性肝損傷和纖維化(即ECM沉積),同時(shí)抑制炎癥細(xì)胞浸潤和改變巨噬細(xì)胞表型。重組CD5L可促進(jìn)SMAD7蛋白的表達(dá),從而抑制TGF-β信號(hào),減少人肝星狀細(xì)胞活化,下調(diào)造血干細(xì)胞的成纖維能力[20]。這些結(jié)果表明CD5L通過保護(hù)損傷、防止人肝星狀細(xì)胞活化及免疫細(xì)胞浸潤等多種機(jī)制抑制肝纖維化的發(fā)生。CD5可作為診斷肝纖維化新的標(biāo)志物及為治療慢性肝病提供新的治療靶點(diǎn)。

2.2.3CD5L與HCC HCC排在最常見的癌癥中的第6位,癌癥相關(guān)死因第3位[5]。由于肝癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移頻繁,現(xiàn)有的治療方法療效不理想,新的預(yù)后生物標(biāo)志物和分子治療靶點(diǎn)仍被迫切需要。

非酒精性脂肪性HCC組和病毒性HCC組的血清與IgM分離的CD5L水平均顯著升高,可能作為HCC診斷的標(biāo)志物,且優(yōu)于甲胎蛋白[10,21]。CD5L在保護(hù)肝細(xì)胞免受脂質(zhì)積累和癌變方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用,與IgM分離對(duì)發(fā)揮其生物學(xué)功能至關(guān)重要。

有研究進(jìn)行了綜合生物信息學(xué)分析,以評(píng)估腫瘤微環(huán)境對(duì)HCC患者預(yù)后的影響,認(rèn)為CD5L是腫瘤抑制因子[32]。同時(shí)也有其他研究顯示,CD5L缺乏的小鼠極容易罹患肝癌,而CD5L豐富的小鼠沒有患上肝癌[22]。CD5L積聚在肝癌細(xì)胞表面,使補(bǔ)體激活的各種調(diào)節(jié)因子失活,從而刺激補(bǔ)體C3在腫瘤細(xì)胞表面沉積,導(dǎo)致細(xì)胞壞死死亡。這些結(jié)果表明CD5L有利于肝癌患者的總體生存周期。

2.3CD5L與泌尿系統(tǒng)疾病

2.3.1CD5L與IgA腎病 IgA腎病是最常見的原發(fā)性腎小球腎炎,也是導(dǎo)致腎衰竭的主要原因之一[33]。IgA腎病的發(fā)展可以分為兩個(gè)不同的階段 :一是IgA異常沉積,二是與IgM、IgG形成免疫復(fù)合物及補(bǔ)體激活,導(dǎo)致慢性炎癥和腎小球損害[34]。

急性腎損傷時(shí)CD5L與IgM分離聚集在腎近端小管中的管腔內(nèi)死亡細(xì)胞碎片上,并增強(qiáng)了管腔阻塞的清除,有助于整個(gè)腎臟組織的修復(fù)[23-24]。CD5L參與IgA腎病發(fā)展的第2階段,大量CD5L異常沉積可能使腎小球免疫復(fù)合物更加穩(wěn)定,從而促進(jìn)IgA腎病進(jìn)展[25]。因此,基于其在IgA腎病起始過程中的作用,若阻斷CD5L沉積或?qū)⑵渑cIgM共沉積分離,可能作為治療IgA腎病的新靶點(diǎn)。

2.3.2CD5L與前列腺癌 前列腺癌是全球第2大常見癌癥,也是男性癌癥死亡的第5大原因[35]。前列腺特異性抗原(PSA),是用于早期篩查前列腺癌、臨床分期和評(píng)估療效最佳的血清生物標(biāo)志物[26]。大多數(shù)PSA識(shí)別前列腺癌是局限性的,通常能識(shí)別低分化前列腺癌,高分化前列腺癌幾乎很少通過PSA檢測(cè)發(fā)現(xiàn)[26,36]?；诖?使用PSA評(píng)估前列腺癌進(jìn)展或預(yù)后還需要聯(lián)合其他生物學(xué)標(biāo)志物。

研究發(fā)現(xiàn),CD5L與PSA水平呈負(fù)相關(guān),同時(shí)晚期前列腺癌顯示出PSA表達(dá)增高而CD5L水平明顯被抑制,PSA/CD5L的升高與前列腺細(xì)胞的亞穩(wěn)態(tài)增強(qiáng)有關(guān),并且與疾病復(fù)發(fā)有關(guān)[26]。此外,CD5L的異位表達(dá)被證明顯著增強(qiáng)了藥物派姆單抗對(duì)前列腺癌細(xì)胞的抗癌治療效果。

2.4CD5L與風(fēng)濕性疾病

2.4.1CD5L與MS MS為器官特異性T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病[37],是一種以脫髓鞘和軸突變性為特征的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病,其特征是癥狀、病程和結(jié)局的異質(zhì)性[38]。

原發(fā)進(jìn)展型、繼發(fā)進(jìn)展型、復(fù)發(fā)緩解型MS患者和對(duì)照者相比,繼發(fā)進(jìn)展型MS患者血清中的CD5L水平升高。CD5L水平與疾病病程>10年呈正相關(guān),說明CD5L可能是復(fù)發(fā)緩解型MS和繼發(fā)進(jìn)展型MS過渡時(shí)期的血清學(xué)標(biāo)志物,可反映炎癥活動(dòng)持續(xù)性[27]。在臨床診療中定期評(píng)估CD5L水平,并且配合臨床指標(biāo)或影像學(xué)檢查,將有效反映MS的生物學(xué)進(jìn)展,同時(shí)可將CD5L作為療效指標(biāo)評(píng)估免疫調(diào)節(jié)療法是否有效限制MS從復(fù)發(fā)緩解型到繼發(fā)進(jìn)展型的轉(zhuǎn)變。

2.4.2CD5L與SLE SLE是一種以致病性自身抗體和免疫復(fù)合物形成并介導(dǎo)器官、組織損傷的自身免疫疾病,臨床表現(xiàn)極為多樣,發(fā)病機(jī)制復(fù)雜[39]。

SLE患者血清CD5L水平明顯高于健康對(duì)照者,經(jīng)過有效治療后,SLE患者血清CD5L水平可顯著降低。CD5L水平與SLE疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分、抗雙鏈DNA抗體滴度、紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白水平呈正相關(guān),與補(bǔ)體C3和C4水平呈負(fù)相關(guān)[28]。這說明血清中CD5L表達(dá)水平的上調(diào)在SLE的免疫發(fā)病機(jī)制中具有重要意義,未來有可能作為一種潛在的血清學(xué)標(biāo)志物,用于監(jiān)測(cè)SLE病情的嚴(yán)重程度、活動(dòng)性和評(píng)估治療效果。

2.5CD5L與其他疾病

2.5.1CD5L與DAMP無菌性炎癥 DAMP是一類由受損和死亡細(xì)胞產(chǎn)生或釋放的內(nèi)源性物質(zhì),會(huì)促進(jìn)無菌性炎癥,其對(duì)組織修復(fù)和再生很重要,但也可能導(dǎo)致許多疾病的發(fā)展(如代謝障礙、神經(jīng)退行性疾病、自身免疫性疾病和癌癥[40])和影響預(yù)后(如缺血性腦卒中[8])。

有研究發(fā)現(xiàn),CD5L通過電荷相互作用和二硫鍵與DAMP結(jié)合,阻礙了DAMP與炎癥受體的結(jié)合,同時(shí)CD5L也可以促進(jìn)局部壞死細(xì)胞碎片和DAMP的清除[8]。這對(duì)缺血性腦卒中的預(yù)后有重要意義,在不考慮血腦屏障損傷的情況下,優(yōu)化或改進(jìn)的CD5L能夠有效地從血液傳輸?shù)酱竽X,在未來,CD5L對(duì)缺血性腦卒中的治療效果可能更加有效和穩(wěn)定。

CD5L的SRCR1和C端結(jié)構(gòu)域與腎結(jié)石造成的DAMP結(jié)合,促進(jìn)其吞噬清除,而N端結(jié)構(gòu)域通過電荷相互作用與草酸鈣晶體結(jié)合,以阻止結(jié)石增大[9]。CD5L可能會(huì)對(duì)預(yù)防腎結(jié)石和減少結(jié)石復(fù)發(fā)起到非常重要的作用。

2.5.2CD5L與AMD AMD又稱老年性黃斑變性,是一種高度流行的多因子、多基因的復(fù)雜疾病[2]。盡管 AMD不能被定性為一種自身免疫性疾病,但自身抗體(AAbs)與AMD發(fā)病相關(guān),可作為其生物學(xué)標(biāo)志物,在20世紀(jì)90年代首次報(bào)道后越來越受到重視[2]。

CD5L是一個(gè)參與老年性黃斑變性的自身抗原,可在人視網(wǎng)膜色素上皮和視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。在早期至中期AMD患者血清中,血清分泌的CD5L水平升高,以CD5L為抗原的CD5L的自身抗體可能會(huì)阻礙人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞中的CD5L與oxLDL、CD36的結(jié)合。一方面削弱了CD5L對(duì)oxLDL的清除作用,從而促進(jìn)黃斑玻璃膜疣的發(fā)生;另一方面可能會(huì)損害CD5L通過CD36在巨噬細(xì)胞中介導(dǎo)的自噬激活,此時(shí)另一個(gè)識(shí)別DAMP/PAMP的PPR家族成員NLRP3炎癥小體則會(huì)激活,在一定程度上通過直接自噬介導(dǎo)的機(jī)制加劇AMD。這些結(jié)果都表明CD5L在人眼生理和疾病中可能發(fā)揮作用,或可以作為AMD潛在的新發(fā)血清學(xué)標(biāo)志物。

3 小結(jié)與展望

CD5L具有廣泛的生物學(xué)功能,與諸多疾病的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后及治療都存在不可忽視的聯(lián)系。CD5L在未來的發(fā)展前景極為廣闊,測(cè)量血清CD5L水平并結(jié)合臨床指標(biāo)可反映MS的生物學(xué)進(jìn)展[27]及SLE活動(dòng)性進(jìn)展[28],也可評(píng)估細(xì)菌性肺炎患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[16]及創(chuàng)傷后24 h內(nèi)發(fā)生ARDS的風(fēng)險(xiǎn)[17]。CD5L也可為肝缺血灌注損傷[19]、慢性肝纖維化[20]、IgA腎病[25]提供新的治療靶點(diǎn),在改善缺血性腦卒中預(yù)后中[8]也發(fā)揮作用。在腫瘤中,CD5L可作為診斷肺癌[18]、HCC[10,21]、前列腺癌[26]可靠的侵入性小的血清學(xué)標(biāo)志物,甚至對(duì)預(yù)防肝癌、提高肝癌患者的總體生存期也發(fā)揮著重要作用[10,21]。

雖然CD5L的研究已取得很大進(jìn)展,但仍有很多未知領(lǐng)域值得研究者去探索。CD5L在各類疾病的不同作用(有利或不利)的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。CD5L是否能夠作為一種新的生物標(biāo)志物來篩查或診斷其他腫瘤,并為臨床治療提供新的治療思路也需要進(jìn)一步研究。