前清蛋白對(duì)自體移植治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者預(yù)后的影響分析*

李慶容,羅承昕,徐雙年,曾東風(fēng),萬(wàn) 佳△

1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液病中心,重慶 400038;2.陸軍特色醫(yī)學(xué)中心血液內(nèi)科,重慶 400042

淋巴瘤是起源于淋巴結(jié)和結(jié)外淋巴組織的一組異質(zhì)性較大的惡性腫瘤,分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤,其中非霍奇金淋巴瘤約占90%,是全球發(fā)病率較高的十大腫瘤之一[1-2]。B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤中最常見(jiàn)的亞型,占85%,主要包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)和套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)等[3-4]。目前淋巴瘤治療手段有常規(guī)放療、化療、多種靶向治療、生物治療,常規(guī)放療及化療能使部分患者的病情獲得緩解,但仍面臨復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),復(fù)發(fā)、難治患者的預(yù)后較差。大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植(HDT/ASCT)對(duì)淋巴瘤的治療起到了非常積極的作用,尤其是高危患者的鞏固治療及復(fù)發(fā)、難治淋巴瘤患者的挽救性治療,能夠顯著改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后[5]。

多種因素影響自體造血干細(xì)胞移植治療淋巴瘤的預(yù)后,包括患者基本特征、病理特征、移植前疾病緩解情況、預(yù)處理方案的選擇等,分析影響患者移植后預(yù)后的因素,能夠?yàn)橐浦不颊吆Y選及治療方案的調(diào)整提供重要線索[6-8]。有研究發(fā)現(xiàn),移植前血清清蛋白水平在HDT/ASCT治療的淋巴瘤患者中具有重要的意義[9]。與清蛋白相比,前清蛋白半衰期顯著較短,僅為1.9 d,因此在評(píng)估患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)或病情變化時(shí)靈敏度較高[10]。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn),前清蛋白水平與肝癌、胃癌等多種惡性腫瘤患者的預(yù)后顯著相關(guān)[11-12]。然而,前清蛋白水平在接受HDT/ASCT治療的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者預(yù)后中的意義仍不明確。因此,本文將回顧性分析本中心接受自體外周血造血干細(xì)胞移植治療的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者臨床特征、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果及預(yù)后情況,探討前清蛋白水平等因素對(duì)B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者的預(yù)后評(píng)估價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究納入2006-2017年在本院進(jìn)行自體外周血造血干細(xì)胞移植治療的107例B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者作為研究對(duì)象。其中男70例,女37例;年齡11～68歲,中位年齡41歲;美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能活動(dòng)狀態(tài)(ECOG PS)評(píng)分0～1分 65例,ECOG PS評(píng)分2～3分42例;發(fā)病部位:淋巴結(jié)內(nèi)43例,淋巴結(jié)外64例;彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤82例,濾泡細(xì)胞淋巴瘤5例,原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤3例,ALK陽(yáng)性大B細(xì)胞淋巴瘤1例,套細(xì)胞淋巴瘤2例,黏膜相關(guān)B細(xì)胞淋巴瘤9例,邊緣區(qū)淋巴瘤2例,富于T的B細(xì)胞淋巴瘤1例,介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之間的B細(xì)胞淋巴瘤1例,B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤1例。移植前共有59例患者接受了利妥昔單抗聯(lián)合治療,結(jié)合患者影像學(xué)檢查及骨髓穿刺檢查進(jìn)行療效評(píng)估,共有59例患者獲得完全緩解(CR),44例患者為部分緩解(PR),4例患者無(wú)效(NR)。預(yù)處理方案主要為馬法蘭(BEAM)、環(huán)磷酰胺(BEAC)、依托泊苷(CBV)或改良環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿及潑尼松(CHOP)方案,12例患者采用利妥昔單抗聯(lián)合BEAM(R-BEAM)或CBV進(jìn)行預(yù)處理,其余患者采用改良白消安聯(lián)合環(huán)磷酰胺(Bu/Cy)或全身照射聯(lián)合環(huán)磷酰胺(TBI/Cy)作為預(yù)處理。本研究已通過(guò)本院倫理委員會(huì)審核。

1.2干細(xì)胞采集及回輸 所有患者均已接受常規(guī)化療,部分CD20陽(yáng)性的患者聯(lián)合利妥昔單抗治療。移植前采用化療聯(lián)合重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)方案進(jìn)行造血干細(xì)胞動(dòng)員后采集自體外周血造血干細(xì)胞,采集目標(biāo)為每千克體質(zhì)量至少2.0×106個(gè)CD34陽(yáng)性細(xì)胞或3.0×108個(gè)單核細(xì)胞。合并骨髓浸潤(rùn)的患者,在進(jìn)行干細(xì)胞動(dòng)員與采集前需通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)明確骨髓中已無(wú)惡性細(xì)胞。患者在進(jìn)入層流病房完成相關(guān)準(zhǔn)備后,根據(jù)前述方案進(jìn)行預(yù)處理,少部分考慮不能耐受標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理方案且前期治療過(guò)程中對(duì)CHOP化療方案反應(yīng)較好的患者接受改良CHOP方案進(jìn)行預(yù)處理。完成預(yù)處理后的第2天開(kāi)始進(jìn)行自體外周血造血干細(xì)胞回輸,并結(jié)合患者情況給予預(yù)防性抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持、血制品輸注、G-CSF促進(jìn)造血等對(duì)癥支持治療。移植后植入成功的標(biāo)準(zhǔn)是在不輸注血制品情況下連續(xù)3 d外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>0.5×109/L,血小板計(jì)數(shù)>20×109/L[13]。

1.3觀察指標(biāo) 收集患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、病理類(lèi)型、ECOG PS評(píng)分、Ann Arbor分期、淋巴瘤分組、乳酸脫氫酶(LDH)水平、國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)評(píng)分、有無(wú)骨髓浸潤(rùn)、移植前是否使用CD20單抗、移植前病程、疾病緩解狀態(tài)、預(yù)處理方案、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(清蛋白、球蛋白、總蛋白、前清蛋白等)等資料。淋巴瘤分組根據(jù)Ann-Arbor分期系統(tǒng),A組為無(wú)全身癥狀,B組為有全身癥狀,包括不明原因發(fā)熱(>38 ℃,連續(xù)3 d以上)、盜汗(連續(xù)7 d以上)或體質(zhì)量下降(6月內(nèi)下降10%以上)。IPI評(píng)分根據(jù)年齡、ECOG PS、Ann Arbor分期、LDH水平及淋巴結(jié)外累及部位的數(shù)量5個(gè)因素進(jìn)行評(píng)分,0～1分為低危組,2分為中低危組,3分為中高危組,4～5分為高危組[13]。根據(jù)文獻(xiàn)[15]評(píng)估治療療效,完全緩解為所有靶病灶全部消失,所有淋巴結(jié)的長(zhǎng)徑均<10 mm;靶病灶的最長(zhǎng)徑總和下降≥30%,同時(shí)FDG-PET結(jié)果正常;FDG-PET掃描正常(Deauville評(píng)分1～3分);無(wú)骨髓受累;無(wú)新發(fā)病灶。部分緩解為靶病灶的最長(zhǎng)徑總和下降≥30%,未達(dá)完全緩解標(biāo)準(zhǔn);FDG-PET掃描陽(yáng)性(Deauville評(píng)分4～5分);存在累及骨髓的病灶;無(wú)新發(fā)病灶。無(wú)效包括:(1)輕微緩解為靶病灶的最長(zhǎng)徑總和下降≥10%,<30%;存在累及骨髓的病灶;無(wú)新發(fā)病灶;(2)疾病穩(wěn)定為靶病灶的最長(zhǎng)徑總和下降<10%,或增加≤20%;存在累及骨髓的病灶;無(wú)新發(fā)病灶;(3)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展為靶病灶的最長(zhǎng)徑總和增加>20%;治療后淋巴結(jié)長(zhǎng)徑<15 mm,只有淋巴結(jié)長(zhǎng)徑絕對(duì)增加5 mm以上且總長(zhǎng)>15 mm時(shí)才能被歸類(lèi)為疾病進(jìn)展;任何累及骨髓的病灶;有或無(wú)新發(fā)病灶。

1.4患者隨訪 通過(guò)門(mén)診、住院患者隨訪結(jié)合電話隨訪等方式對(duì)所有納入患者進(jìn)行隨訪。首要結(jié)局指標(biāo)為無(wú)進(jìn)展生存率,定義為從造血干細(xì)胞回輸當(dāng)日起到首次出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展或死亡的時(shí)間。疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展定義為靶病灶最長(zhǎng)徑總和增加>20%;治療后淋巴結(jié)長(zhǎng)徑<15 mm者,只有淋巴結(jié)長(zhǎng)徑絕對(duì)增加5 mm以上且總長(zhǎng)>15 mm時(shí)才能被歸類(lèi)為疾病進(jìn)展;FDG-PET掃描:任何累及骨髓的病灶;有或無(wú)新發(fā)病灶[15]。次要結(jié)局指標(biāo)為總生存率,定義為從造血干細(xì)胞回輸當(dāng)日起到任何原因引起死亡的時(shí)間。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)分析使用IBM SPSS23.0軟件進(jìn)行。時(shí)間-事件變量無(wú)進(jìn)展生存率及總生存率使用Kaplan-Meier生存分析和Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行比較,采用單因素及多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析影響無(wú)進(jìn)展生存率及總生存率的因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1患者生存情況 所有患者均成功植入,中性粒細(xì)胞成功植入時(shí)間為7～18 d,中位時(shí)間為11 d。移植后的中位隨訪時(shí)間為52.0個(gè)月,最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為131.5個(gè)月。共有34例患者發(fā)生疾病進(jìn)展,25例患者死亡(其中22例因疾病進(jìn)展,1例因肝功能衰竭,1例因肺部感染,1例因顱內(nèi)出血),生存分析結(jié)果提示,3年無(wú)進(jìn)展生存率及總生存率分別為70.0%、79.5%,見(jiàn)圖1A、B。將移植前血清前清蛋白水平<0.15 g/L患者作為低前清蛋白組,移植前血清前清蛋白水平≥0.15 g/L患者作為高前清蛋白組,高前清蛋白組及低前清蛋白組3年無(wú)進(jìn)展生存率分別為74.19%、42.86%,3年總生存率分別為84.18%、60.00%,低前清蛋白組無(wú)進(jìn)展生存率及總生存率與高前清蛋白組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002、0.015),見(jiàn)圖1C、D。

注:A為所有患者移植后的無(wú)進(jìn)展生存率曲線圖;B為所有患者的總生存率曲線圖;C為高前清蛋白組與低前清蛋白組無(wú)進(jìn)展生存率比較;D為高前清蛋白組與低前清蛋白組總生存率比較。

2.2無(wú)進(jìn)展生存率影響因素分析 針對(duì)無(wú)進(jìn)展生存率的單因素Cox回歸分析結(jié)果提示,性別為男性、移植時(shí)年齡>60歲、ECOG PS評(píng)分為2～3分、初診時(shí)LDH水平升高、有骨髓浸潤(rùn)、Ann Arbor分期為Ⅳ期、IPI風(fēng)險(xiǎn)為高危、移植前未獲得CR、移植前血清總蛋白水平<60 g/L、清蛋白水平<37 g/L及前清蛋白水平<0.15 g/L是影響患者移植后無(wú)進(jìn)展生存率的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。多因素Cox回歸分析結(jié)果提示,移植前血清前清蛋白<0.15 g/L是無(wú)進(jìn)展生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=3.42,95%CI:1.47～7.95,P=0.004)。

表2 針對(duì)無(wú)進(jìn)展生存率的單因素Cox回歸分析結(jié)果

2.3總生存率影響因素分析 針對(duì)總生存率的單因素Cox回歸分析結(jié)果提示,初診時(shí)LDH水平升高、有骨髓浸潤(rùn)、IPI風(fēng)險(xiǎn)為高危、移植前未獲得CR、移植前血清總蛋白水平<60 g/L、清蛋白水平<37 g/L及前清蛋白水平<0.15 g/L是影響患者移植后總生存率的危險(xiǎn)因素(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 針對(duì)總生存率的單因素Cox回歸分析結(jié)果

多因素Cox回歸分析的結(jié)果提示,移植前血清總蛋白水平<60 g/L(HR=4.33,95%CI:1.68～11.14,P=0.002)、前清蛋白水平<0.15 g/L(HR=3.39,95%CI:1.28～8.94,P=0.014)是患者總生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 討 論

本研究通過(guò)回顧性分析在本中心接受自體造血干細(xì)胞移植治療的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者預(yù)后及預(yù)后影響因素,發(fā)現(xiàn)移植前血清前清蛋白水平與自體造血干細(xì)胞移植的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者預(yù)后密切相關(guān),前清蛋白<0.15 g/L是影響無(wú)進(jìn)展生存率、總生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的治療一直在不斷探索、前進(jìn)階段,隨著生物治療及靶向治療在臨床上廣泛使用,多數(shù)淋巴瘤患者預(yù)后得到改善,但仍有部分患者治療效果不理想,目前自體造血干細(xì)胞移植仍占據(jù)重要地位。自體造血干細(xì)胞移植可用于侵襲性淋巴瘤的鞏固治療,以及一線耐藥、復(fù)發(fā)、難治淋巴瘤挽救性治療,但其療效受多種因素影響,既往研究證實(shí)自體造血干細(xì)胞移植治療患者的預(yù)后與患者年齡、治療前NCCN IPI評(píng)分、骨髓侵犯、移植前是否達(dá)緩解狀態(tài)、預(yù)處理方案、LDH水平等因素相關(guān),與本研究中的分析結(jié)果一致[16-19]。此外,本研究通過(guò)多因素Cox分析表明,患者移植前的血清前清蛋白水平<0.15 g/L是影響自體造血干細(xì)胞移植治療的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與不良預(yù)后相關(guān)。

前清蛋白水平較低的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者移植治療后預(yù)后較差的原因可能與營(yíng)養(yǎng)不良、原發(fā)疾病惡性程度較高、對(duì)大劑量化療耐受較差等因素有關(guān)。有研究結(jié)果表明,機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)可影響淋巴瘤等惡性腫瘤患者預(yù)后,患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)被認(rèn)為是影響腫瘤患者生存結(jié)局的重要參數(shù)之一[20-22]。前清蛋白是主要由肝臟合成的蛋白質(zhì),相對(duì)分子質(zhì)量較小,因電泳分離時(shí)顯示在清蛋白的前方而得名,其半衰期約為1.9 d。相較于清蛋白,前清蛋白在血漿中的水平可以更加靈敏地反映營(yíng)養(yǎng)不良,且不受機(jī)體應(yīng)激或炎癥狀態(tài)的影響[10]。前清蛋白作為評(píng)估營(yíng)養(yǎng)不良的敏感指標(biāo),在多種腫瘤中的預(yù)后意義已有報(bào)道,前清蛋白水平與肺癌、肝癌、胃癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等惡性腫瘤患者的預(yù)后顯著相關(guān),前清蛋白低水平的患者預(yù)后較差[11,23-26]。B細(xì)胞淋巴瘤患者移植前前清蛋白水平低的可能原因:(1)疾病本身浸潤(rùn)消化道導(dǎo)致患者食欲下降,或浸潤(rùn)肝臟導(dǎo)致肝臟蛋白合成功能下降;(2)惡性淋巴瘤快速生長(zhǎng),致使機(jī)體大量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消耗;(3)腫瘤壞死產(chǎn)生代謝產(chǎn)物影響機(jī)體代謝;(4)移植前化療致使患者食欲下降;(5)化療藥物引起肝功能損害致使前清蛋白合成受阻;(6)化療后骨髓抑制期出現(xiàn)嚴(yán)重感染致使機(jī)體高消耗。自體造血干細(xì)胞患者需較長(zhǎng)時(shí)間住院治療,在機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下降的情況下,機(jī)體免疫力進(jìn)一步減退,從而導(dǎo)致并發(fā)各類(lèi)嚴(yán)重感染,進(jìn)一步影響患者造血干細(xì)胞移植后造血恢復(fù),從而影響原發(fā)病預(yù)后。

綜上所述,B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤是一組異質(zhì)性腫瘤,目前聯(lián)合化療、放療、細(xì)胞治療、靶向治療等手段,疾病緩解率有所升高,但仍存在部分高危難治淋巴瘤預(yù)后不佳,對(duì)于一線化療及免疫治療無(wú)效患者,自體造血干細(xì)胞移植為標(biāo)準(zhǔn)挽救性治療。本研究針對(duì)無(wú)進(jìn)展生存率、總生存率的多因素Cox回歸分析結(jié)果均提示前清蛋白<0.15 g/L為B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者總生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),提示早期或移植前監(jiān)測(cè)前清蛋白水平,并盡早干預(yù)患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài),調(diào)整治療方案,加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持可能將改善患者預(yù)后。