血清PTX3、Cys-C對(duì)宮頸癌患者化療相關(guān)心臟毒性的評(píng)估價(jià)值*

嚴(yán)曉春,張文穎,劉 峰,胡曉華△

上海市交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院:1.婦產(chǎn)科;2.腫瘤科,上海 201900

宮頸癌是威脅女性健康安全的常見高發(fā)病,據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示,全球每年大約有57萬(wàn)新增病例,約占所有惡性腫瘤病例的3.15%[1]?；熓侵委煂m頸癌的常用手段之一,可緩解病情進(jìn)展,延長(zhǎng)預(yù)后生存時(shí)間,但是治療期間容易導(dǎo)致不可逆的心臟損害,甚至誘發(fā)心源性死亡[2]。故早期評(píng)估宮頸癌患者化療相關(guān)心臟毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)十分重要。正五聚蛋白3(PTX3)屬于正五聚蛋白家族,可調(diào)控機(jī)體的炎癥反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化形成等過(guò)程,研究發(fā)現(xiàn),PTX3可作為評(píng)估急性失代償性心力衰竭患者預(yù)后的輔助指標(biāo)[3-4]。胱抑素C(Cys-C)屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族,可通過(guò)參與中性粒細(xì)胞的遷移,調(diào)控炎癥介質(zhì)的分泌,近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),Cys-C可作為評(píng)估心血管疾病的敏感標(biāo)志物[5]。但是關(guān)于PTX3、Cys-C與宮頸癌患者化療相關(guān)心臟毒性的報(bào)道較少。因此,本次研究主要探討血清PTX3、Cys-C對(duì)宮頸癌患者化療相關(guān)心臟毒性的評(píng)估價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年7月至2022年7月本院收治的104例宮頸癌患者作為研究組,年齡40～75歲,平均(54.36±7.54)歲;體質(zhì)量指數(shù)18～30 kg/m2,平均(20.17±4.15)kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合宮頸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];(2)為首次患病,均接受化療;(3)患者及監(jiān)護(hù)人知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往有冠心病、心力衰竭等心臟疾病史;(2)合并腦、肺、肝等功能障礙;(3)近期有地氟迷、氟卡胺等影響心臟功能的用藥史;(4)合并其他惡性腫瘤;(5)精神或認(rèn)知不正常;(6)配合度差及拒絕參與本次研究。另外選取同期來(lái)本院體檢的120例健康女性作為健康組,年齡40～75歲,平均(54.02±7.52)歲;體質(zhì)量指數(shù)18～30 kg/m2,平均(20.82±4.19)kg/m2。研究組年齡、體質(zhì)量指數(shù)與健康組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本院醫(yī)學(xué)倫理委員已對(duì)本研究審核批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1臨床資料 收集宮頸癌患者的臨床資料,包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、飲酒史、基礎(chǔ)病史、病理分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血肌酐、尿素氮、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶等。

1.2.2化療方法 所有宮頸癌患者均接受TP方案化療,靜脈滴注紫杉醇(華北制藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20084439,劑量160 mg/m2)聯(lián)合順鉑(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20040812,劑量75 mg/m2),每3周給藥1次,治療4個(gè)周期。

1.2.3血清PTX3、Cys-C水平檢測(cè) 采集健康女性體檢當(dāng)天、宮頸癌患者首次化療當(dāng)天的空腹靜脈血樣5 mL,經(jīng)離心處理出后,保留上層清液,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)PTX3水平。試劑盒購(gòu)自上海酶儀生物科技有限公司,操作流程參考使用說(shuō)明書。使用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司AU5800型全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血清Cys-C水平,檢測(cè)原理為免疫比濁法,試劑盒購(gòu)自武漢博士德公司。

1.2.4化療相關(guān)心臟毒性[7](1)化療后LVEF與化療前相比降低>10%,并且伴隨心力衰竭癥狀;或化療后LVEF與化療前相比降低>15%,但是無(wú)心力衰竭癥狀。(2)心肌酶檢查結(jié)果異常:血清肌酸激酶、肌酸激酶同工酶水平升高。(3)心電圖檢查結(jié)果異常:T波低平、R波低電壓、竇性心動(dòng)過(guò)速或過(guò)緩、ST段下降或抬高。根據(jù)是否發(fā)生化療相關(guān)心臟毒性事件將研究組患者分為非心臟毒性組(85例)與心臟毒性組(19例)。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清PTX3、Cys-C水平對(duì)比 研究組血清PTX3、Cys-C水平高于健康組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血清PTX3、Cys-C水平對(duì)比

2.2非心臟毒性組與心臟毒性組血清PTX3、Cys-C水平對(duì)比 心臟毒性組血清PTX3、Cys-C水平高于非心臟毒性組(P<0.05)。見表2。

表2 非心臟毒性組與心臟毒性組血清PTX3、Cys-C水平對(duì)比

2.3血清PTX3、Cys-C對(duì)宮頸癌患者化療相關(guān)心臟毒性的預(yù)測(cè)價(jià)值 血清PTX3、Cys-C預(yù)測(cè)宮頸癌患者化療相關(guān)心臟毒性的曲線下面積(AUC)分別為0.841、0.787,二者聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC為0.903。見表3、圖1。

圖1 血清PTX3、Cys-C預(yù)測(cè)宮頸癌患者化療相關(guān)心臟毒性的ROC曲線

表3 血清PTX3、Cys-C對(duì)宮頸癌患者化療相關(guān)心臟毒性的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.4宮頸癌患者化療相關(guān)心臟毒性的單因素分析 心臟毒性組患者高血壓史占比、肌酸激酶及肌酸激酶同工酶水平高于非心臟毒性組患者(P<0.05),LVEF低于非心臟毒性組患者(P<0.05)。見表4。

表4 宮頸癌患者化療相關(guān)心臟毒性的單因素分析或n(%)]

2.5宮頸癌患者化療相關(guān)心臟毒性的多因素Logistic回歸分析 本研究將宮頸癌患者是否發(fā)生化療相關(guān)心臟毒性事件作為因變量(否=0,是=1),將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)及PTX3、Cys-C作為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,LVEF≤52.57%、PTX3≥5.84 ng/mL、Cys-C≥2.98 mg/L是宮頸癌患者化療相關(guān)心臟毒性的影響因素(P<0.05)。見表5。

表5 宮頸癌患者化療相關(guān)心臟毒性的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

宮頸癌的發(fā)病率位居女性惡性腫瘤的第2位,近年來(lái)我國(guó)大力推廣宮頸癌早期篩查及人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗接種,其發(fā)病率有下降趨勢(shì),但是防控形勢(shì)仍然十分嚴(yán)峻[8]。宮頸癌化療期間容易因藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致心臟毒性事件發(fā)生,包括心率失常、心肌炎、心力衰竭等,進(jìn)而影響治療效果,是現(xiàn)階段我國(guó)醫(yī)務(wù)工作者亟待解決的難題[9]。目前臨床通過(guò)超聲心動(dòng)圖檢查、心肌酶檢查等方式來(lái)檢測(cè)心臟毒性,但是特異度較低,且費(fèi)用昂貴[10]。因此,選擇合適的血清指標(biāo)用于評(píng)估宮頸癌患者化療相關(guān)心臟毒性可指導(dǎo)臨床治療。

PTX3作為一種炎性標(biāo)志物,在炎癥刺激下可由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞產(chǎn)生和釋放,能夠參與機(jī)體炎癥反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化形成等過(guò)程,與多種心血管疾病的進(jìn)展有關(guān)[11]。既往研究發(fā)現(xiàn),PTX3可介導(dǎo)相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程,調(diào)控成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、內(nèi)皮組織因子的表達(dá),進(jìn)而推動(dòng)慢性心力衰竭的病情進(jìn)展[12]。鄭國(guó)紅等[13]報(bào)道稱,發(fā)生乳腺癌放化療相關(guān)心臟毒性事件的患者血清PTX3水平升高,且該指標(biāo)具有一定的早期預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究結(jié)果顯示,研究組血清PTX3水平高于健康組(P<0.05);心臟毒性組血清PTX3水平高于非心臟毒性組(P<0.05)。提示血清PTX3水平在宮頸癌患者中表達(dá)上調(diào),且與患者發(fā)生化療相關(guān)心臟毒性有關(guān)。究其原因,宮頸癌化療期間會(huì)破壞患者免疫細(xì)胞的正常功能,導(dǎo)致機(jī)體免疫低下,促使大量的炎癥介質(zhì)釋放入血,而PTX3作為急性期時(shí)相反應(yīng)蛋白,其血清水平明顯增加。PTX3表達(dá)上調(diào)后可加重血管內(nèi)膜炎癥,誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化形成,進(jìn)而影響心臟血供[14]。同時(shí)PTX3可使成纖維細(xì)胞過(guò)度活化,導(dǎo)致膠原沉積,誘發(fā)心肌重塑,進(jìn)而損害心肌功能[15]。本研究結(jié)果顯示,血清PTX3預(yù)測(cè)宮頸癌患者化療相關(guān)心臟毒性的AUC為0.841,靈敏度為94.73%;且PTX3≥5.84 ng/mL是宮頸癌患者化療相關(guān)心臟毒性的影響因素(P<0.05)。提示檢測(cè)血清PTX3水平可協(xié)助評(píng)估宮頸癌患者發(fā)生化療相關(guān)心臟毒性事件的風(fēng)險(xiǎn)。

Cys-C是由122個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的小分子分泌蛋白,由真核細(xì)胞產(chǎn)生,具有抑制半胱氨酸蛋白酶活性的作用,同時(shí)可影響中性粒細(xì)胞的遷移過(guò)程,進(jìn)而參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)[16]。既往研究發(fā)現(xiàn),Cys-C可抑制心肌組織中蛋白酶B活性,促使大量的膠原蛋白積聚,引起心室壁增厚,降低心肌順應(yīng)性[17]。戴紅梅等[18]研究發(fā)現(xiàn),血清Cys-C水平在慢性心力衰竭患者中上升,且與患者心腎損傷程度有關(guān)。本研究結(jié)果顯示,研究組血清Cys-C水平高于健康組(P<0.05);心臟毒性組血清Cys-C水平高于非心臟毒性組(P<0.05)。提示血清Cys-C在宮頸癌患者中呈高表達(dá),且與患者化療相關(guān)心臟毒性有關(guān)。究其原因,Cys-C過(guò)表達(dá)可抑制中性粒細(xì)胞的遷移,促使多種炎癥介質(zhì)釋放入血,損傷心血管內(nèi)膜,并且可加重機(jī)體氧化應(yīng)激,加速心肌細(xì)胞凋亡,進(jìn)而損害心功能[19]。同時(shí)Cys-C與心室重塑密切相關(guān),而血清Cys-C水平升高后可抑制組織蛋白酶B的活性,促使心肌組織周圍的膠原蛋白合成與降解失衡,加重心肌損傷[20]。本研究結(jié)果顯示,血清Cys-C預(yù)測(cè)宮頸癌患者化療相關(guān)心臟毒性的AUC為0.787,靈敏度為94.73%;且Cys-C≥2.98 mg/L是宮頸癌患者化療相關(guān)心臟毒性的影響因素。表明Cys-C可作為預(yù)測(cè)宮頸癌患者化療相關(guān)心臟毒性的輔助指標(biāo),且Cys-C高表達(dá)會(huì)增加患者發(fā)生化療相關(guān)心臟毒性事件的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述,血清PTX3、Cys-C水平升高與宮頸癌患者化療相關(guān)心臟毒性密切相關(guān),可作為評(píng)估宮頸癌患者化療相關(guān)心臟毒性的生物學(xué)指標(biāo),且二者聯(lián)合預(yù)測(cè)的效能更高。