基于MELD評(píng)分探討RDW及ApoA1與肝硬化患者病情嚴(yán)重程度的關(guān)系*

王晴晴,丁 潔,武昆利,李海雯,劉思奇,華麗娟,常國(guó)楫,陳華憶,張 露,李生浩

昆明市第三人民醫(yī)院/云南省傳染性疾病臨床醫(yī)學(xué)中心肝病綜合科,云南昆明 650041

肝硬化是各種肝臟疾病發(fā)展的晚期階段,以肝纖維化、假小葉及再生結(jié)節(jié)形成為基本病理表現(xiàn),該病病死率在成人疾病死亡中位居第5位[1]。有研究表明,紅細(xì)胞分布寬度(RDW)與乙型肝炎病毒(HBV)感染的嚴(yán)重程度相關(guān)[2]。也有研究報(bào)道,血脂譜中特定成分的降低可以使肝硬化患者生存率降低[3]。但是RDW與血脂譜在肝硬化患者病情進(jìn)展中究竟扮演何種角色,目前尚不十分清楚。終末期肝病模型(MELD)評(píng)分作為臨床上最常用的評(píng)估終末期肝臟疾病病情風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分系統(tǒng),可用于評(píng)估患者的肝臟儲(chǔ)備功能,以及用于等待肝移植的患者篩選。因此,本研究基于MELD評(píng)分,對(duì)肝硬化患者的常見臨床指標(biāo)進(jìn)行分析,闡明RDW和血脂譜與因肝硬化住院患者病情嚴(yán)重程度的關(guān)系及對(duì)90 d內(nèi)死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值,旨在不增加額外經(jīng)濟(jì)花費(fèi)的情況下,為肝硬化患者病情的預(yù)測(cè)提供新的臨床思路。

1 資料與方法

1.1一般資料 以2021年1月至2022年10月昆明市第三人民醫(yī)院因肝硬化住院的172例患者為研究對(duì)象。肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2019年中國(guó)《肝硬化診治指南》[4],具體為B超、CT或MRI等影像學(xué)提示肝硬化,胃鏡提示食管胃靜脈曲張或消化道異位靜脈曲張,除外非肝硬化性門靜脈高壓癥。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并胃癌、肝癌、食管癌、膽道癌等消化系統(tǒng)惡性腫瘤;(2)甲狀腺功能障礙;(3)合并嚴(yán)重心、腦血管疾病及腎臟疾病;(4)糖尿病;(5)近期服用糖皮質(zhì)激素、性腺激素、調(diào)脂藥物及腸外營(yíng)養(yǎng)史;(6)血液系統(tǒng)疾病、凝血機(jī)制障礙、類風(fēng)濕性疾病;(7)近期有口服葉酸、維生素B12、鐵劑藥物史及輸血史。所有受試者(或家屬)簽署知情同意書。本研究經(jīng)昆明市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2研究方法 收集患者的基本資料(年齡、性別),并收集入院后首次檢測(cè)的常規(guī)臨床資料,包括RDW、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、肝功能指標(biāo)[總膽紅素(TBIL)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、清蛋白(ALB)、膽堿酯酶(CHE)]、肌酐(CREA)、血脂譜[三酰甘油(TG)、血清總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白A1(ApoA1)、載脂蛋白B(ApoB)、載脂蛋白E(ApoE)]。根據(jù)收集的資料計(jì)算患者的MELD評(píng)分。MELD計(jì)算公式:R=9.6×ln[CREA(mg/dL)]+3.8×ln[TBIL(mg/dL)]+11.2×ln(INR)+6.4×病因(膽汁或酒精性為0,病毒性或其他為1)[5]。根據(jù)意大利羅馬杰梅利大學(xué)醫(yī)院的肝移植患者的選擇標(biāo)準(zhǔn)[6],將MELD評(píng)分的分界值設(shè)定在13分,將所有患者分為高M(jìn)ELD評(píng)分組(MELD評(píng)分≥13分)和低MELD評(píng)分組(MELD評(píng)分<13分)。通過電話隨訪的形式獲取所有患者入院后90 d內(nèi)的生存情況,根據(jù)是否死亡,分為死亡組和存活組。

2 結(jié) 果

2.1低MELD評(píng)分組與高M(jìn)ELD評(píng)分組的基本臨床資料比較 高M(jìn)ELD評(píng)分組PLT、ALB、CHE、TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB均低于低MELD評(píng)分組,而PT、INR、RDW、TBIL、ALT、AST、CREA均高于低MELD評(píng)分組(P<0.05);年齡、性別在兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 低MELD評(píng)分與高M(jìn)ELD評(píng)分患者基本臨床資料、RDW及血脂譜比較或n(%)或M(P25,P75)]

2.2RDW及血脂譜與MELD評(píng)分之間的Spearman相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)性分析顯示,RDW與MELD評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.544,P<0.05),TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB與MELD評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.422、-0.556、-0.443、-0.585、-0.243,P<0.05);TG、ApoE與MELD評(píng)分之間無相關(guān)性(P>0.05)。

2.3肝硬化患者高M(jìn)ELD評(píng)分的影響因素分析 為明確RDW和血脂相關(guān)指標(biāo)是否為肝硬化高M(jìn)ELD評(píng)分組患者的影響因素,將上述Spearman相關(guān)性分析中與MELD評(píng)分有明顯相關(guān)性的指標(biāo)進(jìn)行二元Logistics回歸分析顯示,RDW是肝硬化高M(jìn)ELD評(píng)分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.133,95%CI:1.011～1.268,P<0.05),ApoA1則是肝硬化高M(jìn)ELD評(píng)分的獨(dú)立保護(hù)因素(OR=0.063,95%CI:0.020～0.200,P<0.05)。見表2。

表2 影響MELD評(píng)分高低的二元Logistic回歸分析

2.4存活組與死亡組基本資料、RDW及血脂譜的比較 對(duì)上述172例受試者進(jìn)行隨訪,根據(jù)是否在90 d內(nèi)發(fā)生死亡分為死亡組(32例,占18.6%)和存活組(140例,占81.4%)。死亡組RDW、男性占比明顯高于存活組(P<0.05),而TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoE水平低于存活組(P<0.05);年齡、TG、ApoB在兩組之間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 90 d存活與死亡患者的基本資料、RDW及血脂譜比較或n(%)或M(P25,P75)]

2.5肝硬化患者90 d內(nèi)發(fā)生死亡的影響因素分析 為探索RDW、血脂相關(guān)指標(biāo)是否為肝硬化患者90 d內(nèi)死亡的影響因素,以是否發(fā)生死亡為因變量,以性別、RDW、TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoE為自變量,進(jìn)行二元Logistic回歸分析(Forward:LR法),結(jié)果顯示,RDW是肝硬化患者90 d內(nèi)發(fā)生死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.198,95%CI:1.059～1.355,P<0.05),而ApoA1則屬于獨(dú)立保護(hù)因素(OR=0.090,95%CI:0.023～0.353,P<0.05)。見表4。

表4 影響肝硬化患者90 d內(nèi)存活或死亡的二元Logistic回歸分析

2.6RDW、ApoA1、MELD評(píng)分對(duì)肝硬化患者90 d內(nèi)發(fā)生死亡的預(yù)測(cè)效能 將RDW、ApoA1及MELD評(píng)分繪制ROC曲線,結(jié)果顯示,曲線下面積(AUC)由高到低排序分別為RDW+ApoA1[AUC=0.813(95%CI:0.742～0.884),P<0.05]、MELD評(píng)分[0.716(95%CI:0.620～0.812),P<0.05]、ApoA1[0.707(95%CI:0.547～0.866),P<0.05]、RDW[0.670(95%CI:0.486～0.853),P<0.05],RDW+ApoA1預(yù)測(cè)肝硬化患者90 d內(nèi)死亡的靈敏度和特異度分別為69.3%和84.4%,MELD評(píng)分為60.0%和75.0%,ApoA1為69.3%和78.1%,RDW為72.1%和68.7%。見表5、圖1。

圖1 RDW、ApoA1、MELD評(píng)分預(yù)測(cè)肝硬化患者90 d內(nèi)發(fā)生死亡的ROC曲線

表5 RDW、ApoA1及MELD評(píng)分對(duì)肝硬化患者90 d內(nèi)發(fā)生死亡的預(yù)測(cè)效能

3 討 論

MELD評(píng)分作為晚期肝臟疾病高級(jí)別評(píng)分,已在慢加急性肝衰竭的病情評(píng)估、肝移植患者的選擇、肝硬化患者的手術(shù)評(píng)估、危重癥患者的死亡及預(yù)后評(píng)估方面發(fā)揮重要的作用[7-8],目前被廣泛應(yīng)用于終末期肝臟疾病患者的病情評(píng)估,其分值越高代表肝臟病情越重。RDW是一種自動(dòng)測(cè)量紅細(xì)胞大小變化的方法,它的增加反映了紅細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的嚴(yán)重失調(diào)。目前有研究表明,RDW與肝臟疾病病情的嚴(yán)重程度有關(guān)[2,9-11]。肝臟是合成血脂和載脂蛋白的重要器官,血脂和載脂蛋白水平與肝功能受損的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[12]。因此,基于MELD評(píng)分對(duì)RDW及血脂譜與肝硬化患者病情嚴(yán)重程度的關(guān)系進(jìn)行探討,可為該類患者病情嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)提供真實(shí)可信的臨床依據(jù)。

近年來,RDW在危重疾病中的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注。RDW增加可能與多種代謝異常相關(guān),如氧化應(yīng)激、炎癥、高血壓、營(yíng)養(yǎng)不良、血脂異常和紅細(xì)胞疾病等[13]。肝臟是主要的造血器官,主要生成紅細(xì)胞,肝臟病變會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞系統(tǒng)異常,出現(xiàn)不同程度的貧血[14]。目前,對(duì)于RDW在肝臟疾病中發(fā)生變化的機(jī)制不是十分清楚。肝硬化患者RDW增加可能與以下原因有關(guān)[14-15]:(1)肝硬化程度越重,脾功能亢進(jìn)越重,紅細(xì)胞破壞過多,從而刺激紅細(xì)胞增生,導(dǎo)致RDW增加;(2)肝硬化越嚴(yán)重,門脈高壓越重,影響胃腸道對(duì)鐵劑的吸收,同時(shí)消化道出血可能導(dǎo)致鐵丟失過多,從而出現(xiàn)小細(xì)胞低色素貧血,導(dǎo)致RDW增加;(3)肝硬化患者容易導(dǎo)致脂肪代謝紊亂,從而影響紅細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)改變,使得紅細(xì)胞形態(tài)改變,導(dǎo)致RDW增加。乙型肝炎肝硬化患者RDW高于普通肝炎患者,且RDW與Child-Pugh評(píng)分和MELD評(píng)分呈正相關(guān)[13,16],提示RDW與乙型肝炎肝硬化患者的病情嚴(yán)重程度相關(guān),乙型肝炎肝硬化程度越重,RDW越高。本研究中RDW在高M(jìn)ELD評(píng)分組及死亡組中較高,RDW與MELD評(píng)分呈正相關(guān)與上述報(bào)道觀點(diǎn)基本一致。

肝臟是脂質(zhì)代謝的主要場(chǎng)所,ApoA是高密度脂蛋白(HDL)的主要結(jié)構(gòu)蛋白,其中ApoA1是載脂蛋白的主要種類之一,由肝臟和腸道分泌,它們除了將膽固醇從外周細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟,還具有重要的抗炎特性[17],它可以激活卵磷脂酰膽堿-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(LCAT)將體內(nèi)的膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟,有助于清除組織多余脂質(zhì),因ApoA1意義最明確,在組織中水平最高,因此是臨床常用的檢測(cè)指標(biāo)[17-18]。肝硬化導(dǎo)致血脂水平異?？紤]以下原因引起[18]:(1)肝硬化時(shí)肝臟功能受損,使肝細(xì)胞合成的多種脂代謝中的關(guān)鍵酶合成減少,導(dǎo)致血脂減少;(2)肝硬化時(shí)胃腸道淤血,導(dǎo)致吸收不良、食欲下降,因營(yíng)養(yǎng)不良而影響血脂水平;(3)肝硬化時(shí)激素的合成分解及糖代謝紊亂,影響血脂合成,導(dǎo)致血脂合成減少。在酒精性肝硬化和/或丙型肝炎肝硬化患者中血脂水平TC、HDL、LDL、極低密度脂蛋白、TG與MELD評(píng)分呈負(fù)相關(guān)[19]。本研究中,高M(jìn)ELD評(píng)分組TG、TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB、ApoE水平均低于低MELD評(píng)分組,死亡組中TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoE水平均低于生存組,TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB與MELD評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。以上研究表明,血脂水平的高低可以反映肝臟的合成能力,從而間接提示肝硬化患者病情的嚴(yán)重程度。

有研究顯示,乙型肝炎肝硬化患者根據(jù)RDW數(shù)值的不同進(jìn)行分組,不同RDW組間的MELD評(píng)分存在明顯差異,提示RDW是HBV感染嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。肝硬化患者中,隨著Child-Pugh分級(jí)的升高,ApoA1水平逐漸下降,說明血清ApoA1對(duì)肝功能的評(píng)價(jià)更加敏感[18]。本研究發(fā)現(xiàn),RDW是肝硬化患者高M(jìn)ELD評(píng)分組及90 d死亡組的危險(xiǎn)因素,而ApoA1為保護(hù)因素,說明RDW增高、ApoA1水平下降可能預(yù)示肝硬化患者病情加重,短期死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究將RDW、ApoA1及MELD評(píng)分繪制ROC曲線,結(jié)果顯示,AUC由高到低排序分別為RDW+ApoA1、MELD評(píng)分、ApoA1、RDW,表明RDW、ApoA1與肝硬化患者病情的嚴(yán)重程度密切相關(guān),且對(duì)于短期死亡具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值,相較于MELD評(píng)分,RDW聯(lián)合ApoA1預(yù)測(cè)效果更佳。

綜上所述,基于MELD評(píng)分對(duì)肝硬化患者常見的臨床指標(biāo)進(jìn)行研究,結(jié)果顯示RDW及ApoA1與肝硬化患者病情的嚴(yán)重程度密切相關(guān),其可作為肝硬化患者病情嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)指標(biāo),在臨床觀察、治療和預(yù)后評(píng)估中有重要的指導(dǎo)意義。因肝硬化病因諸多,本研究所搜集的病例有限,沒有進(jìn)行病因分類后的對(duì)比分析,基于MELD評(píng)分、RDW和血脂譜,尤其是ApoA1與不同病因?qū)е碌母斡不颊卟∏閲?yán)重程度的關(guān)系是否與本研究結(jié)果一致,需要擴(kuò)大樣本量通過更為縝密的基礎(chǔ)及臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。