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    功能活性因子對(duì)機(jī)體白色和棕色脂肪組織的調(diào)控機(jī)理研究進(jìn)展

    2023-09-23 22:10:42羅毅皓孫萬(wàn)成
    食品科學(xué) 2023年15期
    關(guān)鍵詞:產(chǎn)熱棕色脂肪組織

    談 婷,羅毅皓*,孫萬(wàn)成

    (青海大學(xué)農(nóng)牧學(xué)院,青海 西寧 810016)

    能量代謝失衡會(huì)誘發(fā)如肥胖癥、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病、動(dòng)脈粥樣硬化以及心腦血管疾病等一系列代謝紊亂綜合征,這些疾病也成為全球面臨的一個(gè)重要且嚴(yán)峻的公共健康問(wèn)題[1]。因能量代謝障礙引發(fā)或誘導(dǎo)的相關(guān)代謝疾病的流行不僅使醫(yī)療保健費(fèi)用逐年攀升,而且導(dǎo)致國(guó)民身體素質(zhì)日趨下降[2]。改善膳食結(jié)構(gòu)、鍛煉是預(yù)防和治療如肥胖、高血脂等代謝疾病的傳統(tǒng)方式,但其效果不明顯。基于此,安全有效的防治方法成為當(dāng)前國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。

    脂肪組織是調(diào)節(jié)機(jī)體系統(tǒng)能量代謝的重要器官[3]。白色脂肪組織(white adipose tissue,WAT)和棕色脂肪組織(brown adipose tissue,BAT)是哺乳動(dòng)物的兩個(gè)主要脂肪組織[4]。WAT作為內(nèi)分泌器官調(diào)節(jié)系統(tǒng)代謝,在維持能量平衡方面發(fā)揮重要作用,是能量?jī)?chǔ)存的主要場(chǎng)所,BAT則通過(guò)線(xiàn)粒體消耗能量產(chǎn)生熱量[5]。人類(lèi)棕色脂肪分布在頸部、鎖骨、脊椎等處。一般認(rèn)為在成年人的鎖骨、后縱膈、腹膜后、腹腔內(nèi)區(qū)域以及腸系膜中有棕色脂肪細(xì)胞,但具體分布區(qū)域仍有爭(zhēng)議。有研究指出成年人的棕色脂肪細(xì)胞類(lèi)似于小鼠的米色脂肪細(xì)胞[6],小鼠BAT主要位于肩甲及腹股溝皮下[7],大多數(shù)情況下,BAT在嚙齒動(dòng)物和嬰兒的肩胛部位和腎周表達(dá)。近些年,大量的研究都集中在如何利用棕色脂肪增加機(jī)體產(chǎn)熱,鮮有對(duì)機(jī)體不同部位BAT激活的程度進(jìn)行深入探討。對(duì)脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱的研究主要集中在通過(guò)誘導(dǎo)WAT棕色化和BAT激活基因的表達(dá)來(lái)探究其產(chǎn)熱調(diào)控機(jī)制。

    WAT棕色化和BAT激活主要依賴(lài)于功能因子對(duì)相關(guān)產(chǎn)熱基因表達(dá)的作用。目前食品中功能活性因子調(diào)控機(jī)體WAT和BAT的研究多局限于研究性報(bào)道,鮮有對(duì)食品中功能活性因子參與WAT和BAT的調(diào)控機(jī)理研究進(jìn)展進(jìn)行歸納總結(jié)。本文簡(jiǎn)要介紹棕色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱機(jī)制,總結(jié)產(chǎn)熱相關(guān)活性因子誘導(dǎo)WAT棕色化和BAT激活的調(diào)控機(jī)制,并總結(jié)這些活性因子的食物來(lái)源,具有一定的創(chuàng)新價(jià)值,最后總結(jié)食品中功能活性成分通過(guò)調(diào)節(jié)BAT活性和WAT褐變對(duì)機(jī)體相關(guān)代謝疾病的影響,該綜述可為BAT新型營(yíng)養(yǎng)激活劑的研發(fā)提供新的理論依據(jù)。

    1 白色脂肪和棕色脂肪

    1.1 白色脂肪細(xì)胞和棕色脂肪細(xì)胞簡(jiǎn)介及其產(chǎn)熱機(jī)制

    機(jī)體脂肪主要分為3 種類(lèi)型:BAT、WAT以及米色脂肪[8]。在表型上,BAT中的棕色脂肪細(xì)胞是多腔室細(xì)胞,擁有豐富的線(xiàn)粒體,其線(xiàn)粒體內(nèi)膜上特異表達(dá)線(xiàn)粒體解偶聯(lián)蛋白1(uncoupling protein 1,UCP1);而WAT主要由單腔室細(xì)胞結(jié)構(gòu)的白色脂肪細(xì)胞組成,線(xiàn)粒體含量少,細(xì)胞內(nèi)有大脂滴[9]。在功能上,哺乳動(dòng)物BAT中特殊表達(dá)的UCP1蛋白在激活狀態(tài)下,可以解偶聯(lián)線(xiàn)粒體底物氧化過(guò)程,減少能量以ATP的形式儲(chǔ)存,用來(lái)促進(jìn)非顫栗型產(chǎn)熱,借此可以用來(lái)抵御寒冷,維持正常的體溫,還能消耗攝入過(guò)多的能量,具有平衡機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)的作用[10];WAT是哺乳動(dòng)物最佳的儲(chǔ)能倉(cāng)庫(kù),可以緩解能量攝入過(guò)多帶來(lái)的應(yīng)激反應(yīng),它的存在可幫助動(dòng)物抵御外界機(jī)械性的壓力,同時(shí)還是機(jī)體最大的內(nèi)分泌器官,分泌的細(xì)胞素還參與代謝、生長(zhǎng)、發(fā)育和繁殖等過(guò)程[11]。WAT在所有動(dòng)物的體表和內(nèi)臟中廣泛分布,按照部位可以分為皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪[12]。米色脂肪細(xì)胞存在于WAT中,它是一種介于棕色脂肪細(xì)胞和白色脂肪細(xì)胞之間的一種細(xì)胞[13],表現(xiàn)為多腔室的細(xì)胞,能表達(dá)少量的UCP1。

    研究發(fā)現(xiàn),棕色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱主要通過(guò)兩種途徑,即依賴(lài)于UCP1的產(chǎn)熱機(jī)制和非依賴(lài)于UCP1的產(chǎn)熱機(jī)制。經(jīng)典的棕色脂肪激活方式依賴(lài)于UCP1的產(chǎn)熱作用,BAT受到寒冷、腎上腺素能系統(tǒng)等刺激促進(jìn)UCP1轉(zhuǎn)錄,UCP1以解偶聯(lián)方式使得葡萄糖和脂肪酸氧化磷酸化產(chǎn)生的能量不是推動(dòng)ATP合成,而是轉(zhuǎn)化為熱量釋放[14]。UCP1非依賴(lài)的產(chǎn)熱機(jī)制主要有4 種途徑,分別是Ca2+循環(huán)產(chǎn)熱作用[15]、肌酸循環(huán)[16]、基于三酰甘油和脂肪酸之間的轉(zhuǎn)化機(jī)制、N-脂酰(基)氨基酸誘導(dǎo)途徑[5]。以上兩種產(chǎn)熱途徑均會(huì)直接或間接依賴(lài)WAT和BAT產(chǎn)熱相關(guān)基因表達(dá)的改變來(lái)發(fā)揮產(chǎn)熱作用,其具體產(chǎn)熱基因調(diào)控機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

    1.2 WAT棕色化和BAT產(chǎn)熱相關(guān)活性因子

    WAT棕色化和BAT激活產(chǎn)熱均有助于機(jī)體能量以熱量的形式散失,根據(jù)現(xiàn)有棕色脂肪細(xì)胞的2 種產(chǎn)熱機(jī)制研究,結(jié)合相關(guān)產(chǎn)熱和WAT棕色化轉(zhuǎn)變調(diào)節(jié)因子,總結(jié)歸納可能存在的產(chǎn)熱調(diào)控機(jī)制,具體如圖1所示。

    1.2.1 WAT棕色化的調(diào)節(jié)因子

    1.2.1.1 β3-AR

    β3-AR主要存在于具有產(chǎn)熱功能的棕色脂肪細(xì)胞和白色脂肪細(xì)胞中。β3-AR激動(dòng)劑通過(guò)刺激WAT的脂解作用和BAT的產(chǎn)熱作用起到抗肥胖作用18]。β3-AR可以介導(dǎo)BAT產(chǎn)熱,增強(qiáng)嚙齒類(lèi)動(dòng)物BAT葡萄糖代謝活性,與嚙齒類(lèi)動(dòng)物不同,人類(lèi)的棕色脂肪是通過(guò)刺激β2-AR而被激活[19]。苗瑩瑩等[20]對(duì)高脂喂養(yǎng)的肥胖小鼠模型注射促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO),發(fā)現(xiàn)其能夠顯著增加BAT中PPARγ、UCP1、β3-AR蛋白以及mRNA表達(dá),從而激活BAT產(chǎn)熱功能。β-胡蘿卜素可促進(jìn)線(xiàn)粒體生物標(biāo)志物的表達(dá),刺激β3-AR和p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinases,p38 MAPK)信號(hào)通路及其下游信號(hào)分子SIRTs和激活轉(zhuǎn)錄因子2(activating transcription factor 2,ATF2),從而誘導(dǎo)WAT褐變[21]。補(bǔ)骨脂異黃酮可通過(guò)活化SIRT1和β3-AR提高3T3-L1脂肪細(xì)胞WAT和BAT中米色或褐變特異性標(biāo)記基因(包括CITED1、HOXC9、PGC-1α、PRDM16和UCP1)的表達(dá)水平,促進(jìn)脂肪組織褐變[22]。

    1.2.1.2 PGC-1α

    PGC-1α除在BAT中高表達(dá)外,也能夠介導(dǎo)白色脂肪細(xì)胞褐變。PGC-1α可以輔助激活PPARγ,參與調(diào)節(jié)棕色脂肪細(xì)胞內(nèi)UCP1表達(dá)及產(chǎn)熱,也可共活化其他轉(zhuǎn)錄因子,作用于機(jī)體器官如腦、肝臟、骨骼肌、心臟等,調(diào)節(jié)整體能量平衡[23]。PGC-1α通過(guò)依賴(lài)于環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)的表達(dá)激活BAT產(chǎn)生熱量,而C/EBPβ可與PGC-1α啟動(dòng)子區(qū)近端的cAMP反應(yīng)元件結(jié)合,促進(jìn)PGC-1α表達(dá),介導(dǎo)白色脂肪細(xì)胞褐變[24]。

    1.2.1.3 PPARγ

    PPARγ是白色和棕色脂肪細(xì)胞分化的關(guān)鍵共調(diào)節(jié)因子,調(diào)節(jié)白色和棕色脂肪細(xì)胞中脂質(zhì)的生成[25]。激活PPARγ可誘導(dǎo)WAT褐變,有研究發(fā)現(xiàn),PPARγ激動(dòng)劑羅格列酮處理體外培養(yǎng)的白色細(xì)胞能增加細(xì)胞線(xiàn)粒體總量、上調(diào)氧消耗、增強(qiáng)脂質(zhì)氧化,進(jìn)而誘導(dǎo)其褐變[26]。PPARγ可以通過(guò)翻譯后修飾來(lái)調(diào)節(jié)其相關(guān)功能,PPARγ的去乙?;欣谡T導(dǎo)WAT棕色化,從而提高胰島素敏感性,改善代謝異常。徐櫻溪[27]發(fā)現(xiàn)藥用植物黃連中的活性成分小檗堿可通過(guò)調(diào)節(jié)AMP活化蛋白激酶(AMPactivated protein kinase,AMPK)/SIRT1途徑去乙酰化調(diào)節(jié)PPARγ,促進(jìn)WAT的棕色化和BAT的產(chǎn)熱增加。

    1.2.1.4 microRNA-196a

    microRNA-196家族由人類(lèi)基因組中的3 個(gè)位點(diǎn)編碼,即has-mir-196a-1、has-mir-196a-2和has-mir-196b。Mori等[28]報(bào)道,miRNA-196a通過(guò)靶向抑制同源盒基因C8 (homeobox gene C8,HOXC8)來(lái)調(diào)節(jié)WAT祖細(xì)胞的棕色脂肪生成,而HOXC8靶向抑制棕色脂肪生成信號(hào)C/EBP的表達(dá),因此miRNA-196a可通過(guò)抑制HOXC8誘導(dǎo)WAT中的功能性棕色脂肪細(xì)胞生成。

    1.2.1.5 維甲酸受體α

    不同劑量的維甲酸(retinoic acid,RA)在培養(yǎng)物中可促進(jìn)[29]或抑制[30]前脂肪細(xì)胞的脂肪生成,并可誘導(dǎo)培養(yǎng)的棕色脂肪細(xì)胞和肌細(xì)胞中UCP的表達(dá)[31-32],RA給藥和長(zhǎng)期補(bǔ)充VA可抑制嚙齒動(dòng)物中脂肪組織瘦素的表達(dá)。Felipe等[33]研究了3 種不同劑量(10、50、100 mg/kgmb)的RA給藥對(duì)NMRI小鼠脂肪組織瘦素表達(dá)和循環(huán)瘦素水平的影響。結(jié)果表明,這3 種劑量 RA能降低NMRI小鼠體中WAT和BAT中瘦素的表達(dá),并降低循環(huán)瘦素水平,但不影響脂肪組織質(zhì)量的變化,RA對(duì)白色和棕色脂肪細(xì)胞培養(yǎng)物中瘦素表達(dá)有直接抑制作用。同時(shí)用維甲酸受體α(retinoid X receptor-α,RXRα)激動(dòng)劑Ro 40-6055干預(yù)分化的3T3-L1白色脂肪細(xì)胞,結(jié)果發(fā)現(xiàn),RXRα激活后能降低細(xì)胞瘦素mRNA豐度。從臨床角度來(lái)看,特定營(yíng)養(yǎng)素的攝入對(duì)降低瘦素水平具有潛在意義。

    1.2.1.6 SIRT1

    有研究表明,SIRT1基因缺陷會(huì)加劇高脂飲食(highfat diet,HFD)誘導(dǎo)的肥胖小鼠的棕色脂肪功能障礙,即加重棕色脂肪白色化[34]。近些年研究也進(jìn)一步證實(shí)SIRT1基因在機(jī)體WAT棕色化中發(fā)揮一定作用。Liu Xin等[35]研究發(fā)現(xiàn),白術(shù)提取物處理除對(duì)凋亡相關(guān)因子重組蛋白(recombinant factor related apoptosis,F(xiàn)AS)表達(dá)無(wú)影響外,可提高關(guān)鍵產(chǎn)熱蛋白UCP1、SIRT1、PGC-1α和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose transporter4,GLUT4)的表達(dá),降低SREBP-1C蛋白表達(dá);而高劑量活性化合物白術(shù)內(nèi)酯III(1.2 mg/kgmb)可促進(jìn)UCP1、SIRT1、PPARγ、SREBP-1C和GLUT4的表達(dá),降低FAS蛋白水平,進(jìn)而調(diào)控小鼠WAT棕色化。

    1.2.1.7 COX-2

    COX是一種負(fù)責(zé)前列腺素生物合成的限速酶,以?xún)煞N亞型存在:組成型COX-1和誘導(dǎo)型COX-2[36]。冷暴露可誘導(dǎo)脂肪組織COX-2/前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)通路,該通路對(duì)米色脂肪細(xì)胞的形成和WAT棕色化發(fā)揮關(guān)鍵作用[37]。Zhang Xia等[38]研究發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞哺乳動(dòng)物雷帕霉素復(fù)合物(mammalian target of rapamycin complex,mTORC)1是通過(guò)CREB調(diào)控轉(zhuǎn)錄輔激活因子2(CREB regulated transcription coactivator 2,CRTC2)/COX-2/PG依賴(lài)性旁分泌機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)米色脂肪的形成,并且脂肪細(xì)胞COX-2/PG信號(hào)的激活可防止飲食引起的肥胖。Nakano等[39]發(fā)現(xiàn),與野生型小鼠相比,長(zhǎng)期HFD喂養(yǎng)的二酰甘油激酶ε基因敲除(diacylglycerol kinase epsilon knockout,DGKε-KO)小鼠中WAT質(zhì)量顯著降低,并且響應(yīng)葡萄糖激發(fā)的血糖譜改善,COX-2表達(dá)和米色脂肪細(xì)胞簇在DGKε-KO小鼠WAT中被誘導(dǎo),表明米色脂肪細(xì)胞可促進(jìn)長(zhǎng)時(shí)間HFD喂養(yǎng)期間的能量消耗。給予塞來(lái)昔布(COX-2的選擇性抑制劑)可消除DGKε-KO小鼠UCP1米色脂肪細(xì)胞的出現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)表明,在長(zhǎng)期HFD喂養(yǎng)條件下,DGKε缺失可以COX-2依賴(lài)的方式促進(jìn)內(nèi)臟WAT重塑。

    1.2.1.8 GLUT-4

    GLUT-4是一種轉(zhuǎn)運(yùn)載體,主要存在于脂肪組織和肌肉組織中。人體內(nèi)棕色或米色脂肪的激活會(huì)增加基礎(chǔ)葡萄糖利用和胰島素刺激下的全身葡萄糖利用,這表明脂肪組織在葡萄糖調(diào)節(jié)中具有重要的生理作用。GLUT-4是脂肪組織中主要的胰島素敏感轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,在非刺激條件下,它被分隔在細(xì)胞內(nèi)囊泡中,當(dāng)胰島素刺激對(duì)胰島素敏感的組織時(shí),GLUT-4被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面以增加葡萄糖攝入。Machado等[40]研究了經(jīng)硫代葡萄糖金(aurothioglucose,AuTG)或谷氨酸鈉(monosodium glutamate,MSG)治療的胰島素抵抗型肥胖小鼠WAT亞細(xì)胞膜中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT1和GLUT4)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),10 min后,體內(nèi)胰島素刺激(0.75 U/kg)使肥胖小鼠WAT基礎(chǔ)GLUT-4含量降低40%(P<0.001),從而減少了葡萄糖的攝入。奇亞籽能恢復(fù)富含蔗糖飲食喂養(yǎng)的大鼠中磷酸化絲氨酸/蘇氨酸激酶(phosphorylated Akt,pAKT)的表達(dá)模式,并調(diào)節(jié)GLUT-4水平[41]。β-谷維素可通過(guò)增加GLUT-4表達(dá)來(lái)減輕肥胖大鼠骨骼肌中的胰島素抵抗[42]。

    1.2.2 BAT產(chǎn)熱相關(guān)活性因子

    1.2.2.1 UCP1

    BAT是由UCP1介導(dǎo)的代謝產(chǎn)熱位點(diǎn),是肥胖癥治療干預(yù)的靶標(biāo)[43]。UCP1是一種分子質(zhì)量為32 kDa的線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,在線(xiàn)粒體內(nèi)膜中發(fā)現(xiàn)。UCP1也是一種質(zhì)子載體,由游離脂肪酸激活,可引導(dǎo)質(zhì)子穿過(guò)線(xiàn)粒體內(nèi)膜從而發(fā)生泄漏,使褐色脂肪細(xì)胞中的線(xiàn)粒體產(chǎn)熱耗能[44],最終導(dǎo)致能量以熱量的形式耗散[45-46]。

    UCP有5 大類(lèi):UCP1~UCP5。UCP1主要存在于BAT中,UCP2廣泛分布于組織器官中(包括BAT和WAT)[47],UCP3分布在骨骼肌和BAT中,UCP4和UCP5主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。在BAT中存在的只有UCP1、UCP2和UCP3。UCP的作用主要是調(diào)控線(xiàn)粒體合成ATP與產(chǎn)熱,調(diào)節(jié)細(xì)胞呼吸及NAD+/NADH比例,抑制活性氧的生成[48]。一般條件下,UCP1僅在BAT中表達(dá),但是長(zhǎng)時(shí)間的冷暴露或β3-腎上腺素刺激可以激活WAT中米色脂肪細(xì)胞的募集,米色脂肪細(xì)胞在棕色化過(guò)程中表達(dá)UCP1以產(chǎn)生熱量。張文穎[49]使用黑枸杞花青素、冷刺激及花青素與冷刺激結(jié)合處理C57BL/6小鼠,發(fā)現(xiàn)與空白組相比,這些處理均能顯著提高小鼠BAT中UCP1的表達(dá)水平(P<0.05)。熊燕[50]以絲氨酸/蘇氨酸激酶(liver kinase b1,Lkb1)基因敲除小鼠(Ad-Lkb1 KO小鼠)為對(duì)象,研究Lkb1基因在棕色脂肪產(chǎn)熱和機(jī)體能量代謝的作用,發(fā)現(xiàn)Lkb1可顯著增加小鼠BAT的質(zhì)量,上調(diào)產(chǎn)熱基因UCP1在BAT中的表達(dá),其可能的作用機(jī)制是特異性敲除脂肪組織Lkb1、誘導(dǎo)CREB調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄輔激活因子3(CREB regulated transcription coactivator 3,CRTC3)從細(xì)胞質(zhì)易位到細(xì)胞核、與CEBP轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)相互作用和增強(qiáng)C/EBP對(duì)UCP1的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。Reyad-Ul-Ferdous等[51]通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬研究揭示了甘草酸能通過(guò)與蛋白質(zhì)的相互作用降低棕色脂肪細(xì)胞ATP產(chǎn)生,同時(shí)增加UCP1基因的表達(dá)。

    1.2.2.2 PRDM16

    PRDM16是相對(duì)分子質(zhì)量為1.4×105的鋅指蛋白,其編碼的產(chǎn)物是一種特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子[52],可控制BAT的分化和從WAT到米色脂肪組織的轉(zhuǎn)變[53-54]。PRDM16具有抑制白色脂肪細(xì)胞形成和促進(jìn)棕色脂肪細(xì)胞形成的作用,PRDM16通過(guò)增加線(xiàn)粒體生物發(fā)生和激活幾種轉(zhuǎn)錄因子使米色細(xì)胞棕色化[55],PRDM16從棕色脂肪前體中流失會(huì)導(dǎo)致棕色脂肪損失[56]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),黑枸杞花青素與冷刺激綜合處理可以提高小鼠BAT相關(guān)因子PRDM16的表達(dá)水平(P<0.01)[57],天然化合物吳茱萸次堿可通過(guò)激活A(yù)MPK-PRDM16軸促進(jìn)白色脂肪細(xì)胞褐變[58]。PRDM16可與PPARγ和鋅指蛋白516(zinc finger protein,ZFP516)形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物,上調(diào)UCP1和其他產(chǎn)熱基因的表達(dá)[59-60]。研究表明,PRDM16基因與肥胖密切相關(guān)[61-62],小鼠WAT中PRDM16的表達(dá)增加可促進(jìn)米色脂肪細(xì)胞發(fā)育并抑制代謝疾病[63]。

    1.2.2.3 PGC-1α

    PGC-1α是線(xiàn)粒體生成中最關(guān)鍵的輔助轉(zhuǎn)錄因子,通過(guò)調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體氧化磷酸化影響骨骼肌和脂肪代謝,還能調(diào)控棕色脂肪中許多產(chǎn)熱基因的表達(dá)[64],調(diào)節(jié)脂肪組織中線(xiàn)粒體代謝可能是治療肥胖的有效輔助手段[65]。有研究表明,游泳運(yùn)動(dòng)能抑制生長(zhǎng)后期大鼠肩胛部位棕色脂肪質(zhì)量的下降,并促進(jìn)其PGC-1α高表達(dá)。Kajimura等[66]研究發(fā)現(xiàn)PGC-1α可以替代PRDM16/C-端結(jié)合蛋白(C-terminal-binding protein,CtBP)復(fù)合物中的CtBP-1和CtBP-2激活棕色脂肪基因。

    1.2.2.4 C/EBPβ

    C/EBPβ是腹股溝白色脂肪(inguinal white adipose tissue,iWAT)和附睪白色脂肪(epididymal white adipose tissue,eWAT)中參與脂肪細(xì)胞分化和褐變的許多轉(zhuǎn)錄因子的主調(diào)節(jié)因子。C/EBPβ可與PRDM16結(jié)合,促進(jìn)棕色脂肪細(xì)胞分化。C/EBPβ與PRDM16共表達(dá)誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞向棕色脂肪細(xì)胞分化[67]。Lee等[67]發(fā)現(xiàn)C/EBPβ敲低幾乎完全消除了小泛素修飾特異性蛋白酶2(sentrinspecific protease 2,SENP2)-aKO誘導(dǎo)的棕色脂肪細(xì)胞特異性基因表達(dá)的增加,包括UCP1、PGC-1α和PRDM16。C/EBPβ可以通過(guò)調(diào)節(jié)C/EBPβ的類(lèi)泛素蛋白修飾分子(small ubiquitin-like modifier,SUMO)化修飾來(lái)控制白色和米色或米色樣脂肪細(xì)胞之間的分化方向,SENP2-C/EBPβ-HOXC10軸在介導(dǎo)iWAT棕色化中起關(guān)鍵作用。

    1.2.2.5 BMP7

    間充質(zhì)干細(xì)胞是白色脂肪細(xì)胞和棕色脂肪細(xì)胞共同的來(lái)源,即間充質(zhì)干細(xì)胞在不同的調(diào)節(jié)因子作用下,可以向白色脂肪細(xì)胞和棕色脂肪細(xì)胞分化。BMP7可以促進(jìn)白色脂肪生成、棕色脂肪細(xì)胞分化和產(chǎn)熱。BMP7是間充質(zhì)干細(xì)胞向棕色脂肪細(xì)胞分化的強(qiáng)有力誘導(dǎo)分子,若BMP7表達(dá)增強(qiáng),則分化為棕色脂肪細(xì)胞[68]。在用重組蛋白或編碼BMP7的腺病毒載體治療小鼠的短期研究中,BMP7已被證明可通過(guò)誘導(dǎo)非顫抖產(chǎn)熱來(lái)提高能量消耗。Casana等[69]用肝導(dǎo)向腺相關(guān)病毒(adeno-associated virus,AAV)-BMP7載體治療高脂肪飲食喂養(yǎng)的小鼠和ob/ob小鼠,發(fā)現(xiàn)BMP7濃度的升高導(dǎo)致WAT棕色化和BAT的激活,增加能量消耗,并逆轉(zhuǎn)WAT肥大、肝臟脂肪變性、WAT和肝臟炎癥,最終導(dǎo)致體質(zhì)量和胰島素抵抗的正常化。

    1.2.2.6 miRNAs

    miRNAs是長(zhǎng)18~25 nt的非編碼RNA,某些miRNAs在棕色脂肪細(xì)胞分化中起重要作用。miRNAs是通過(guò)轉(zhuǎn)錄后方式調(diào)節(jié)基因表達(dá)的關(guān)鍵組成部分。miRNAs可以控制脂肪生成中的關(guān)鍵代謝過(guò)程如脂肪細(xì)胞脂肪沉積,分化和棕色脂肪形成[70]。高度保守的RNaseIII核糖核酸內(nèi)切酶和DiGeorge綜合征危象區(qū)基因8(DiGeorge syndrome critical region gene 8,dgcr8)是miRNAs生物合成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,分別是形成WAT和BAT的必要物質(zhì)[71-72]。Walden等[73]研究表明,miR-455表達(dá)上調(diào)有利于棕色脂肪細(xì)胞分化[74]。miR-133已被證明可通過(guò)靶標(biāo)PRDM16在棕色脂肪分化中起關(guān)鍵作用[75]。有研究揭示了miR-155可以通過(guò)靶向C/EBPβ促進(jìn)棕色和米色脂肪細(xì)胞形成[76]。Gong Tao等[77]在初步培養(yǎng)的新生幼犬棕色脂肪細(xì)胞中進(jìn)一步研究了miR-144-3p和miR-146α-5p在BAT分化中的作用,測(cè)定了miR-144-3p和miR-146α-5p在BAT分化過(guò)程中的表達(dá)水平。結(jié)果表明,隨著PPARγ、C/EBPα等成脂標(biāo)志物的表達(dá),miR-146α-5p在成脂過(guò)程中表達(dá)顯著上調(diào),而在BAT分化過(guò)程中呈下調(diào)趨勢(shì)。

    1.2.2.7 SREBP-1c

    SREBP-1c主要是通過(guò)激活PPARγ來(lái)間接促進(jìn)BAT產(chǎn)熱。SREBP-1c在成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、肝細(xì)胞和轉(zhuǎn)基因小鼠肝臟中,不僅調(diào)節(jié)葡萄糖、脂肪酸和三酰甘油代謝關(guān)鍵基因的表達(dá),在肝細(xì)胞中也能替代胰島素以誘導(dǎo)胰島素靶基因如葡萄糖激酶基因和脂肪酸合酶基因的轉(zhuǎn)錄。李婭雯等[78]在HFD小鼠模型中發(fā)現(xiàn),SREBP-1c能通過(guò)激活PPARγ降低游離脂肪酸的氧化速率,提高FAS活性,姜酚可通過(guò)下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子SREBP-1c使得PPARγ、FAS表達(dá)量降低,抑制脂肪酸的合成。

    2 調(diào)控機(jī)體WAT和BAT的活性成分食物來(lái)源

    目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)或合成了許多棕色和米色脂肪細(xì)胞的激活劑,如藥理激活劑米拉貝隆[79]、西布曲明、氟西汀和羅格列酮[80],以及營(yíng)養(yǎng)激活劑綠原酸[81]、辣椒素[82]、白藜蘆醇[83]、姜黃素[84]、類(lèi)胡蘿卜素[85]和花青素[49]。然而,一些藥理學(xué)激活劑對(duì)人體有不良的副作用(如米拉貝隆可以提高心率和血壓),因此對(duì)新型營(yíng)養(yǎng)激活劑的研究顯得尤為重要[86-87]。

    2.1 谷物類(lèi)

    谷物是滿(mǎn)足人類(lèi)日常營(yíng)養(yǎng)需求的主食,其功能性成分如膳食纖維、多酚和維生素等能夠有效參與機(jī)體能量代謝,全谷物中活性成分如酚酸、氰基-3-葡萄糖苷、膳食纖維、玉米黃質(zhì)、葉黃素、植酸、蘆丁和二十八烷醇,對(duì)棕色脂肪細(xì)胞的活性和白色脂肪細(xì)胞棕色化都有積極的影響,這些作用主要體現(xiàn)在棕色和白色脂肪細(xì)胞的發(fā)育、分化和產(chǎn)熱過(guò)程中[47]。

    Aiassa等[41]評(píng)估富含α-亞麻酸的奇異籽給藥對(duì)富含蔗糖飲食(sucrose-rich diet,SRD)喂養(yǎng)大鼠附睪、腹膜脂肪組織中有關(guān)WAT重塑、脂肪分解的影響。結(jié)果表明,奇異籽能減小SRD飲食喂養(yǎng)大鼠的脂肪細(xì)胞體積,增加脂質(zhì)含量和附睪、腹膜WAT中膠原蛋白的沉積。

    綠原酸(5-O-咖啡?;鼘幩幔┦橇u基肉桂酸的衍生物,在小麥、玉米和大蒜中被發(fā)現(xiàn)[89-90]。據(jù)報(bào)道,用綠原酸(10、30 μmol/L和50 μmol/L)處理成熟的棕色脂肪細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)上調(diào)產(chǎn)熱相關(guān)基因的表達(dá)、增加線(xiàn)粒體的質(zhì)子泄漏、減少ATP的產(chǎn)生、刺激線(xiàn)粒體的合成,增強(qiáng)棕色脂肪細(xì)胞的UCP1依賴(lài)性產(chǎn)熱作用[91]。

    亞油酸(linoleic acid,LA)具有降血脂、促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、減肥、調(diào)節(jié)免疫等生物活性[92]。Brodie等[93]研究報(bào)道,共軛亞油酸(conjugated linoleic acid,CLA)可抑制細(xì)胞增殖,在細(xì)胞分化誘導(dǎo)期不影響細(xì)胞數(shù)目但抑制細(xì)胞分化,其作用與CLA劑量有關(guān)。馬宏峰[94]研究發(fā)現(xiàn),LA能抑制HFD小鼠體質(zhì)量增加,降低血清中總膽固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白膽固醇水平,提高高脂小鼠血清脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase,LPL)、肝脂酶和總脂酶活性,從而影響脂質(zhì)代謝。

    2.2 藥食同源的食材

    目前研究發(fā)現(xiàn),有藥食同源價(jià)值的食材具有改善高血糖以及高血脂的作用,在抵抗肥胖和糖尿病等代謝性疾病中顯現(xiàn)出重要作用,但其對(duì)BAT的調(diào)控機(jī)制鮮有系統(tǒng)的報(bào)道。

    黑枸杞花青素可以誘導(dǎo)小鼠WAT棕色化,降低小鼠體質(zhì)量,改善小鼠血脂水平及調(diào)節(jié)脂代謝[57]。張文穎[49]研究發(fā)現(xiàn)黑枸杞花青素可激活A(yù)MPK/乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase 1,ACC1)信號(hào)通路,抑制ACC1的表達(dá),抑制FA的合成和氧化,減少脂質(zhì)沉積,促進(jìn)WAT棕色化,可對(duì)肥胖的治療發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn),花青素可能對(duì)高海拔環(huán)境下抑制由HFD誘導(dǎo)的肥胖和促進(jìn)動(dòng)物WAT棕色化起協(xié)同作用,進(jìn)一步通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)花青素是通過(guò)抑制解整合素金屬蛋白酶17(A disintegrin and metalloprotease 17,ADAM17)激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)信號(hào)通路,從而促進(jìn)WAT 棕色化、抑制脂質(zhì)沉積[95]。黃芪具有抗腫瘤[96]、抗氧化并能清除自由基[97]、抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用[98]。刺芒柄花素是黃芪促進(jìn)產(chǎn)熱的關(guān)鍵組分,也是黃芪的功效組分,Nie Tao等[99]研究發(fā)現(xiàn),刺芒柄花素通過(guò)激活PPARγ,PPARγ和RXRα形成異質(zhì)二聚體,異質(zhì)二聚體與UCP1的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合后共激活UCP1轉(zhuǎn)錄,促進(jìn)脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱。有學(xué)者通過(guò)探究刺芒柄花素對(duì)UCP1基因敲除細(xì)胞或小鼠的干預(yù)作用,證明了刺芒柄花素是通過(guò)UCP1依賴(lài)的方式促進(jìn)棕色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱及細(xì)胞呼吸[100]。沙棘果油提取物可以控制黃金敘利亞倉(cāng)鼠體質(zhì)量和脂肪組織質(zhì)量,緩解脂肪堆積,可影響AMPK和Akt通路中關(guān)鍵基因的表達(dá),促進(jìn)AMPK和Akt蛋白的磷酸化[101]。Akt最重要的生理功能之一是刺激葡萄糖攝取以響應(yīng)胰島素[102],AMPK可以激活PI3K/Akt信號(hào)通路,導(dǎo)致糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3 β,GSK3β)的特定亞型失活,從而增強(qiáng)谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase,GS)的表達(dá)并調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)活性[103]。烏梅丸主要由藥食同源材料烏梅肉組成,烏梅丸通過(guò)抑制Toll樣受體3(Toll-like receptor 3,TLR3)/白細(xì)胞介素6(interleukin,IL-6)/Janus激酶1(Janus kinase 1,JAK1)/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)途徑抑制白色脂肪細(xì)胞的肥大和增生,通過(guò)激活BMP7/Smad1/5/9通路促進(jìn)BAT產(chǎn)熱[104]。樺樹(shù)茸作為中藥中的一種藥食同源的真菌,提取物能明顯激活小鼠棕色脂肪,使脂肪細(xì)胞變小數(shù)目增多,WAT出現(xiàn)棕色化,UCP1及產(chǎn)熱相關(guān)蛋白表達(dá)上調(diào)[105]。

    2.3 果蔬

    檸檬烯主要存在于柑、甜橙、檸檬、橘、葡萄柚等水果中,Lone等[106]發(fā)現(xiàn)檸檬烯通過(guò)激活β3-AR和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)信號(hào)通路促進(jìn)UCP1表達(dá),使3T3-L1細(xì)胞棕色化。經(jīng)辣椒素活化后的瞬時(shí)受體電位香草醛亞家族1(transient receptor potential cation channel subfamily V member 1,TRPV1)受體可通過(guò)調(diào)節(jié)PPARγ和SREBP-1的表達(dá)抑制脂肪細(xì)胞的分化,這一過(guò)程可能與TRPV1對(duì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的調(diào)控有關(guān)[82]。從芒果中提取的芒果苷(mangiferin,MF)可以改善肥胖,常并被用作抗氧化劑、抗炎劑、抗菌劑和抗癌藥物。MF能增加棕色脂肪細(xì)胞分化過(guò)程中的耗氧量,增加線(xiàn)粒體DNA量,改善線(xiàn)粒體呼吸功能[107]。Rahman等[108]發(fā)現(xiàn)MF可通過(guò)抑制PTEN誘導(dǎo)假定激酶1-泛素蛋白連接酶(PTEN induced putative kinase 1-parkin RBR E3 ubiquitin protein ligase,PINK1-PRKN)介導(dǎo)人微管相關(guān)蛋白輕鏈3B依賴(lài)性的線(xiàn)粒體自噬,在C3H10T1/2間充質(zhì)干細(xì)胞中誘導(dǎo)形成棕色或米色脂肪,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)MF通過(guò)激活C3H10T1/2間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell,MSC)中的β3-AR依賴(lài)性蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)-p38 MAPK信號(hào)誘導(dǎo)褐變。蘆丁是一種從蕓香葉、西紅柿和蕎麥等植物中提取的黃酮醇糖苷,具有廣泛的藥理活性,包括抗氧化、抗炎和抗糖尿病作用[109-110]。蘆丁能夠誘導(dǎo)WAT棕色化、促進(jìn)BAT活化,這與AMPK通路密切相關(guān)[111]。反式白藜蘆醇是一種存在于紅葡萄皮、藍(lán)莓、覆盆子、桑葚和花生中的天然多酚化合物,其被靶向的納米顆粒包被遞送后能選擇性地與脂肪干細(xì)胞上的糖化位點(diǎn)缺陷的聚糖受體結(jié)合,促進(jìn)脂肪干細(xì)胞棕色化[112]。

    3 利用白色和棕色脂肪組織對(duì)機(jī)體疾病的調(diào)控

    肥胖、脂肪肝、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝病都是由過(guò)量食用引起的代謝性疾病?,F(xiàn)有的藥物分子有副作用,并導(dǎo)致其他疾病的發(fā)展(奧利司他引起血管性水腫和月經(jīng)紊亂,醋酸甲地孕酮引起高血壓和失眠)。通過(guò)增強(qiáng)脂質(zhì)消耗和增加非顫抖產(chǎn)熱可能是針對(duì)肥胖或與肥胖相關(guān)的代謝紊亂的有利治療策略。棕色脂肪既能促進(jìn)能量消耗,改善機(jī)體代謝,又可以調(diào)節(jié)內(nèi)分泌,現(xiàn)已成為治療代謝疾病的新靶點(diǎn)。

    3.1 預(yù)防和治療肥胖

    肥胖困擾著超過(guò)40%的美國(guó)成年人,它與包括2型糖尿病、心血管疾病,甚至一些癌癥在內(nèi)的多種疾病相關(guān)[113-114]。雖然體育鍛煉能夠增加一定的能量消耗,但并不足以引起體質(zhì)量下降。棕色和米色脂肪細(xì)胞的激活可使耗能增加、體質(zhì)量減輕以及胰島素敏感性增加[115]。AMPK是治療糖尿病和肥胖的分子靶點(diǎn)[116],一些天然產(chǎn)物,如蟲(chóng)草素和白藜蘆醇,可通過(guò)激活A(yù)MPK途徑誘導(dǎo)WAT棕色化并改善肥胖[117-118]。有研究發(fā)現(xiàn)花青素可以通過(guò)增加人體脂肪細(xì)胞中脂肪素表達(dá)和胰島素敏感性來(lái)控制肥胖[119]。紫玉米花青素給藥(400 mg/kgmb)可顯著降低HFD小鼠的體質(zhì)量、附睪脂肪量、總膽固醇和總甘油三酯水平,下調(diào)PPARγ、C/EBPα和SREBP-1c的表達(dá),同時(shí)上調(diào)PPARα、PGC-1α、PRDM16和FGF21的表達(dá),誘導(dǎo)肝臟AMPK活化從而導(dǎo)致脂肪酸合酶的減少和脂肪酸氧化的增加[120]。富含阿魏酸和花青素的玉米可通過(guò)調(diào)節(jié)TLR和AMPK信號(hào)通路來(lái)預(yù)防肥胖,減少脂肪生成和脂肪炎癥,促進(jìn)能量消耗[121]?;ㄇ嗨?3-葡萄糖苷(cyanidin-3-O-glucoside chloride,C3G)是一種廣泛分布于人類(lèi)飲食中的花青素化合物,可通過(guò)增加線(xiàn)粒體生物發(fā)生和功能來(lái)促進(jìn)BAT和iWAT的產(chǎn)熱和能量消耗,保護(hù)小鼠免受HFD導(dǎo)致的肥胖[122]。葡萄籽粉(grape seeds powder,GSF)能降低肥胖小鼠的體質(zhì)量增加、肝脂水平和部分血清生化水平,增加肥胖小鼠BAT的能量消耗和產(chǎn)熱,影響UCP1和WAT中的其他代謝相關(guān)基因的表達(dá),可預(yù)防C57BL/6J小鼠飲食誘導(dǎo)的肥胖[123]。富含多酚的無(wú)花果果皮和種子粉末可防止HFD消耗引起的體質(zhì)量增加和肥胖,降低血漿瘦素濃度,激活BAT,增加UCP1、PPARγ和PGC-1α基因表達(dá)水平[124]。獼猴桃種子油(kiwi seed oil,KSO)作為獼猴桃加工的副產(chǎn)品,富含不飽和脂肪酸,Qu Linlin等[125]研究發(fā)現(xiàn)連續(xù)補(bǔ)充12 周KSO可顯著降低肥胖C57BL/6小鼠體質(zhì)量、腹股溝脂肪組織質(zhì)量,增加產(chǎn)熱相關(guān)基因(PPARγ、UCP1、PGC-1α和PRDM16)表達(dá),顯著降低厚壁菌與擬桿菌屬比例,有助于改善肥胖。因此,誘導(dǎo)WAT向BAT轉(zhuǎn)化和激活BAT已成為治療肥胖癥等代謝疾病的新策略。

    3.2 糖尿病

    2型糖尿病是由于胰島素抵抗導(dǎo)致持續(xù)的髙血糖、影響胰島素的分泌而引起的[126],可引發(fā)一系列并發(fā)癥如慢性肝病[127]。近年許多研究表明,生物活性因子能通過(guò)調(diào)節(jié)BAT來(lái)實(shí)現(xiàn)降血糖的作用,為此深入探討B(tài)AT和糖尿病的調(diào)節(jié)機(jī)制有助于新型糖尿病食療因子的發(fā)掘,進(jìn)而控制糖尿病的發(fā)病率。有研宄發(fā)現(xiàn)BAT移植可改善小鼠的葡萄糖耐量及胰島素抵抗,對(duì)糖尿病的預(yù)防和治療有一定的積極作用[128]。樺樹(shù)茸提取物對(duì)于HFD聯(lián)合鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)誘導(dǎo)的2型糖尿病小鼠血糖和血脂具有一定的改善作用[108]。糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease,DKD)是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。蔡迎迎[129]使用HFD聯(lián)合STZ誘導(dǎo)2型糖尿病小鼠后,采用BAT移植或者給予β3-AR激動(dòng)劑激活了內(nèi)源性BAT,釋放的脂肪因子激活了下游AMPK-SIRT1-PGC1α信號(hào)通路,從而改善了糖尿病引發(fā)的腎炎等腎臟疾病。Xu Ruodan等[130]構(gòu)建了一個(gè)以肽為基礎(chǔ)的高密度脂蛋白(peptide-based high-density lipoprotein,pHDL)微流體,在T2DM實(shí)驗(yàn)?zāi)P椭?,pHDL可以激活BAT,有助于對(duì)血脂異常和高血糖的治療。葛根芩連湯通過(guò)激活PPARα/RXRα和SIRT1信號(hào)通路促進(jìn)由高脂喂養(yǎng)加小劑量STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠肩胛BAT分化成熟,增加能量消耗,有助于減輕機(jī)體糖脂代謝紊亂、改善糖尿病癥狀[131]。

    4 結(jié) 語(yǔ)

    目前功能活性因子通過(guò)UCP1依賴(lài)和非依賴(lài)2 種途徑調(diào)控脂肪組織產(chǎn)熱,涉及到的產(chǎn)熱基因調(diào)控機(jī)理主要是功能因子干預(yù)后通過(guò)直接或間接作用調(diào)控WAT棕色化基因β3-AR、PGC-1α、PPARγ、MicroRNA-196a、RXRα、SIRT1、COX-2、GLUT-4和BAT產(chǎn)熱基因UCP1、PRDM16、PGC-1α、C/EBP、BMP7、miRNAs、PPARγ在機(jī)體脂肪代謝和能量代謝中的表達(dá),使機(jī)體脂肪組織以熱量的形式消耗,表現(xiàn)出代謝平衡的狀態(tài)。

    生物體若長(zhǎng)期處于一種能量代謝失衡的狀態(tài),就會(huì)引發(fā)肥胖、內(nèi)分泌紊亂等癥狀,通過(guò)藥物或外界刺激激活BAT組織,增強(qiáng)BAT的活性,能為能量失衡引發(fā)的代謝性疾病提供潛在的治療方法。近年來(lái)對(duì)BAT的多數(shù)研究主要集中在如何將WAT轉(zhuǎn)化為BAT、如何激活BAT或者增強(qiáng)其活性,但對(duì)BAT新型營(yíng)養(yǎng)激活劑的研發(fā)還有待深入研究[132]。進(jìn)一步挖掘促進(jìn)WAT棕色化、激活BAT和米色脂肪的生物活性因子也將成為開(kāi)發(fā)預(yù)防和治療代謝性疾病食療因子的新途徑。

    目前,關(guān)于食品中生物活性因子對(duì)WAT棕色化和BAT的激活研究處于探索階段?,F(xiàn)有研究表明,影響B(tài)AT功能的因素較為復(fù)雜,探究新型食療因子激活劑作為BAT的激活靶點(diǎn)進(jìn)行靶向識(shí)別有一定的難度,故而開(kāi)發(fā)食品中功能活性成分作為治療能量代謝方面疾病的新型營(yíng)養(yǎng)激活劑,仍有較大難度,但以BAT為靶向治療代謝紊亂征對(duì)肥胖、糖尿病等代謝性疾病的臨床研究具有非常重要的意義,有待深入探索WAT棕色化或BAT激活通路中關(guān)鍵產(chǎn)熱標(biāo)志性分子蛋白及基因水平的表達(dá),進(jìn)一步驗(yàn)證并明確食品中功能活性因子對(duì)機(jī)體BAT功能的影響及具體作用機(jī)制,能為肥胖及其相關(guān)代謝性疾病的防治提供新的科學(xué)依據(jù)。

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