糖尿病與宿主腸道菌群的關(guān)系及飲食介導(dǎo)的菌群調(diào)控作用研究進(jìn)展

王丹萍，徐珒昭，張曉航，寧 可，劉 葉，徐遠(yuǎn)志，解慶剛，許曉曦,*

（1.東北農(nóng)業(yè)大學(xué)食品學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150030；2.東北農(nóng)業(yè)大學(xué) 乳品科學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江 哈爾濱 150030；3.黑龍江飛鶴乳業(yè)有限公司，黑龍江 齊齊哈爾 164800）

糖尿病是胰島素分泌不足（和/或利用障礙）引發(fā)的代謝性疾病，典型的糖尿病臨床表現(xiàn)為“三多一少”癥狀，即多飲、多尿、多食、體質(zhì)量下降，以及高血糖、高尿糖癥狀[1-2]。近年來(lái)，隨著生活節(jié)奏的加快、超加工食品的泛濫及生活、工作壓力的日益加劇，糖尿病發(fā)病人數(shù)激增且呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟在2021年調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，全球糖尿病患者人數(shù)已達(dá)5.37 億，其中中國(guó)患病人數(shù)約為1.36 億，較2020年增長(zhǎng)了2.8%[3]。糖尿病患者的快速增長(zhǎng)給各個(gè)國(guó)家均帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，2007—2017年美國(guó)用于糖尿病的支出從2 320億 美元增加到7 270億 美元，且預(yù)計(jì)到2045年突破7 600億 美元[4]。

飲食在生命體過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。近期有研究指出[5]，與物種的體型和壽命相比，引起動(dòng)物死亡風(fēng)險(xiǎn)的更關(guān)鍵因素是飲食。糖尿病的發(fā)生、發(fā)展與飲食結(jié)構(gòu)和方式密切相關(guān)，高脂高糖飲食被機(jī)體代謝后會(huì)促進(jìn)腸道致病菌生長(zhǎng)，產(chǎn)生毒力因子脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、氧化三甲胺（trimethylamineN-oxide，TMAO）以及吲哚等，也可使血漿中游離脂肪酸升高，損傷胰島素分泌功能，進(jìn)而導(dǎo)致肥胖及糖尿病[6-10]。腸道微生物作為吸收飲食成分產(chǎn)生相應(yīng)代謝物的轉(zhuǎn)換載體，其組成結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)平衡與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，一旦失衡可直接導(dǎo)致糖、脂、氨基酸代謝異常，出現(xiàn)非感染性炎癥，腸屏障通透性增加，使腸道致病菌產(chǎn)生的毒素直接入血。近年來(lái)，一些研究結(jié)果表明腸道菌群是飲食與疾病之間的主要介導(dǎo)因素?？茖W(xué)飲食可增加菌群的多樣性、建立良好的腸道環(huán)境并加固腸道屏障，激發(fā)機(jī)體自身保護(hù)機(jī)制降低糖尿病發(fā)生率及其惡化；與其相反的是，不良飲食（高脂、高糖、高鹽、少膳食纖維等）會(huì)促進(jìn)有害菌增殖，破壞腸穩(wěn)態(tài)及屏障作用，降低腸道免疫功能。已有不少臨床研究結(jié)果證實(shí)，不同類型糖尿病的腸道菌群結(jié)構(gòu)特征以及與其他檢測(cè)指標(biāo)具有直接的相關(guān)性。歸納、整理糖尿病患者的腸道微生態(tài)特征，充分闡述飲食介導(dǎo)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物通過(guò)調(diào)節(jié)腸免疫達(dá)到預(yù)防和調(diào)控糖尿病的原理及方法至關(guān)重要，同時(shí)可以指導(dǎo)患者通過(guò)科學(xué)飲食有效緩解并延緩糖尿病并發(fā)癥，也為糖尿病的及早發(fā)現(xiàn)和干預(yù)指明方向。

1 腸道微生物與糖尿病的關(guān)系

糖尿病患者往往會(huì)出現(xiàn)腸道微生物群系穩(wěn)態(tài)失衡、屏障受損、免疫功能下降等現(xiàn)象，嚴(yán)重者會(huì)誘發(fā)如中風(fēng)、冠狀動(dòng)脈阻塞、視網(wǎng)膜病變，以及肝臟、腎臟等組織器官功能減退、衰竭等并發(fā)癥[11-13]。是否能夠通過(guò)其腸穩(wěn)態(tài)改變及一些菌群代謝產(chǎn)物的變化進(jìn)行糖尿病的預(yù)判還需深入研究。

1.1 不同類型糖尿病及其患病個(gè)體腸道菌群特征

不同類型糖尿病患者的基因、生活環(huán)境、飲食習(xí)慣各異，致使其腸道微生物特征也存在明顯差異。腸道微生物標(biāo)志性特征可作為糖尿病診斷的表征之一。

1.1.1 1型糖尿病

腸道微生物組與糖尿病在病理生理學(xué)方面有著密切聯(lián)系，菌群結(jié)構(gòu)的改變可以影響1型糖尿?。╰ype 1 diabetes，T1D）患者的糖代謝與脂肪代謝。T1D主要由遺傳因素引起，是由易感個(gè)體細(xì)胞免疫介導(dǎo)的胰腺細(xì)胞自我破壞引起胰島素缺乏導(dǎo)致的自身免疫性疾病。大部分T1D患者是先天性，即從出生開(kāi)始腸道有益菌就低于正常水平，其腸道微生物群的短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）生物合成、支鏈氨基酸分解代謝以及細(xì)菌發(fā)酵能力相對(duì)較弱[14]。T1D患者腸道菌群特征表現(xiàn)出α多樣性顯著降低，糞桿菌屬（Faecalibacterium）、考拉桿菌屬（Phascolarctobacterium）、芽孢桿菌屬（Bacillus）、雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）等相對(duì)豐度降低，擬桿菌屬（Bacteroides）、布勞特氏菌屬（Blautia）、鏈球菌屬（Streptococcusgenera）等相對(duì)豐度顯著升高[15]，瘤胃球菌（Ruminococcus）、韋榮球菌屬（Veillonella）等在不同文獻(xiàn)中結(jié)果存在差異性，普雷沃菌屬（Prevotella copri）、惰性真桿菌及Alistipes inops富集。在門水平上T1D患者和健康人群也存在差異，兩者優(yōu)勢(shì)菌門分別是擬桿菌門（Bacteroidetes）和厚壁菌門（Firmicutes）[16]。T1D患者腸道內(nèi)細(xì)菌代謝活性減弱，相應(yīng)的外分泌胰腺蛋白質(zhì)水平較低，在T1D患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)其血糖控制性指標(biāo)糖化血紅蛋白水平與普雷沃氏菌科豐度呈負(fù)相關(guān)，腸桿菌目豐度與平均血糖指數(shù)呈正相關(guān)[17]。

1.1.2 2型糖尿病

2型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2，T2DM）患者類型占總糖尿病患者的90%，目前已發(fā)現(xiàn)瘤胃球菌豐度與T2DM呈正相關(guān)，而產(chǎn)生丁酸鹽細(xì)菌（如毛螺菌屬、布勞特氏菌屬）的豐度與T2DM呈負(fù)相關(guān)[18]。腸道內(nèi)擬桿菌屬（Bacteroides）和雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）是糖尿病研究中最常見(jiàn)的有益菌屬，較多研究結(jié)果表明雙歧桿菌在糖尿病患者體內(nèi)比例顯著減少[19-20]，擬桿菌屬豐度則與T2DM無(wú)明顯相關(guān)性。阿克曼菌屬（Akkermansia）作為一種新發(fā)現(xiàn)的對(duì)宿主代謝有益的共生菌群成員，其豐度與T2DM呈顯著負(fù)相關(guān)，也因此被作為糖尿病患者腸道標(biāo)志菌[21-22]。小鼠腸道菌群失調(diào)，如疣微菌在門、綱、目等水平增加，擬桿菌在科、屬、種水平減少，普氏菌在科、屬水平減少會(huì)促進(jìn)其T2DM的發(fā)展[23]。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，一些腸道菌群超出相對(duì)穩(wěn)定的閾值范圍會(huì)增加血清LPS、連蛋白水平，使腸道屏障功能受損，促進(jìn)T2DM的惡化[24-25]，而在對(duì)T2DM小鼠進(jìn)行糞菌移植后，其腸道屏障功能增強(qiáng)，血清LPS、LPS結(jié)合蛋白和促炎細(xì)胞因子水平均呈降低趨勢(shì)。

1.1.3 妊娠糖尿病

妊娠期孕婦生理變化明顯，是糖尿病易感人群，誘發(fā)妊娠糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）內(nèi)部原因是遺傳因素，其決定個(gè)體易感性，外部原因則是飲食不規(guī)律引起機(jī)體炎癥，GDM是一種異質(zhì)性代謝紊亂疾病，患者容易發(fā)生高血壓和產(chǎn)后出血等隱患，對(duì)后代健康也會(huì)有一定影響[26]。糖尿病易致使腸道穩(wěn)態(tài)發(fā)生較大變化，大多數(shù)患者GDM腸道菌群α多樣性降低，放線菌門（Actinobacteria）、變形菌門（Proteobacteria）豐度呈上升、擬桿菌門豐度普遍呈下降趨勢(shì)。水痘克雷伯菌、產(chǎn)堿桿菌屬（Alcaligenes）等豐度增加，而甲烷短桿菌（Methanobacilerium）、另枝菌屬（Alistipes）豐度相對(duì)降低[27-28]。其中條件致病菌產(chǎn)堿桿菌屬作為潛在的病原體可能會(huì)誘發(fā)肺炎、腹膜炎甚至結(jié)直腸癌等，不同時(shí)期GDM患者腸道菌群變化差異很大，但是仍能看出GDM的發(fā)生與一些菌群存在相關(guān)性。

1.1.4 其他類型糖尿病

某些糖尿病的癥狀介于T1D和T2DM之間且區(qū)別于兩者，包括莫迪型糖尿?。∕ody diabetes，MODY2）、成人隱匿自身免疫性糖尿?。╨atent autoimmune diabetes in adults，LADA），以及胰腺外分泌疾病、矮妖綜合征A型胰島素抵抗、藥物引起的皮質(zhì)激素異常、感染青少年一型、免疫介導(dǎo)性一型等糖尿病。研究發(fā)現(xiàn)，MODY2患者腸道內(nèi)普雷沃菌豐度顯著升高，瘤胃球菌和擬桿菌豐度顯著降低[12]。LADA患者則嚴(yán)重缺乏SCFAs產(chǎn)生細(xì)菌，腸道微生物群結(jié)構(gòu)與T1D患者更相似[29]。

1.2 微生物對(duì)糖尿病的調(diào)控作用

微生物群代謝產(chǎn)物及衍生物通過(guò)腸道上皮細(xì)胞進(jìn)入機(jī)體，直接或間接影響炎癥調(diào)節(jié)、腸道通透性變化以及糖脂代謝而發(fā)揮重要調(diào)控作用，調(diào)控路徑匯總?cè)鐖D1所示。腸道通透性決定了某些菌群代謝產(chǎn)物通過(guò)特定分子通道而被吸收。例如，腸道菌群代謝的SCFAs等刺激小腸L細(xì)胞釋放胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和肽YY，影響胰島素合成、飽腹感和脂肪組織的活躍程度。同樣，黑皮質(zhì)素樣肽通過(guò)黑皮質(zhì)素-1受體發(fā)揮作用，抑制細(xì)胞因子釋放以響應(yīng)促炎刺激反應(yīng)[30-32]。三甲胺、LPS、咪唑丙酸、吲哚等促進(jìn)促炎細(xì)胞因子、趨化因子釋放，引發(fā)炎癥。脂肪細(xì)胞是脂肪酸代謝和內(nèi)分泌器官，非酯化脂肪酸釋放的增加抑制了骨骼肌中胰島素刺激的葡萄糖代謝，從而引發(fā)胰島素敏感性以及T2DM[33-34]。

圖1 微生物菌群參與T2DM調(diào)控的路徑Fig.1 Pathways by which the intestinal microbiota is involved in diabetes mellitus type 2 (T2DM) regulation

1.2.1 參與脂肪代謝

腸道微生物參與機(jī)體的脂肪代謝過(guò)程，結(jié)腸中微生物可將未完全消化的碳水化合物轉(zhuǎn)變?yōu)镾 C FA s。S C FA s 中丁酸的益菌效應(yīng)尤為突出，產(chǎn)丁酸菌主要包括梭菌科（Clostridiaceae）、消化鏈球菌科（Peptostreptococcaceae）、巴氏桿菌科（Pasteurellaceae）等[35]。普雷沃菌、雙歧桿菌、糞桿菌屬、羅斯氏菌屬等[36]也可以增加腸道中SCFAs水平。SCFAs可以通過(guò)激活G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPR）43和GPR109A[37]，降低炎癥水平[38]并作為脂質(zhì)和葡萄糖的合成原料[39]而達(dá)到預(yù)防和穩(wěn)定糖尿病的目的[40]?？諝馕廴炯安涣硷嬍硨?duì)機(jī)體健康造成的不利影響體現(xiàn)在腸道菌群失穩(wěn)，產(chǎn)黑普氏菌（Prevotella melaninogenica）等產(chǎn)生的LPS可抑制小鼠微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白的表達(dá)[41]，使脂代謝異常及SCFAs含量降低，同時(shí)腸道益生菌的減少也會(huì)影響機(jī)體對(duì)脂類的代謝，如介導(dǎo)炎癥因子、脂肪因子和IgA免疫應(yīng)答發(fā)生變化，誘導(dǎo)肥胖、胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)生[42-44]。膳食對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)產(chǎn)生一定影響，而腸道菌群變化也影響宿主對(duì)食物及能量的攝取，乳桿菌屬、雙歧桿菌屬、鏈球菌屬等益生菌可顯著降低糖尿病患者的空腹血糖、甘油三酯及胰島素水平[45-46]。此外，阿克曼菌屬可增加脂肪組織中2-油酰基甘油、2-棕櫚酰甘油、2-?；视偷乃?，從而促進(jìn)脂肪酸氧化和脂肪細(xì)胞分化[47]。多種益生菌尤其是產(chǎn)丁酸菌會(huì)參與脂肪代謝過(guò)程，而通過(guò)膳食增加產(chǎn)丁酸菌數(shù)量可有效改善腸道微生態(tài)紊亂，調(diào)控炎癥，緩解糖尿病。

1.2.2 調(diào)控炎癥因子

糖尿病可誘發(fā)機(jī)體促炎細(xì)胞因子、趨化因子和炎癥蛋白水平升高。LPS可促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子和趨化因子表達(dá)引起代謝性內(nèi)毒素血癥和低級(jí)別炎癥，腸道菌群衍生物琥珀酸也可促進(jìn)解偶聯(lián)蛋白1表達(dá)，增加脂肪能量消耗[48-49]；腸黏膜發(fā)生炎癥和腸屏障損傷時(shí)，菌群產(chǎn)生的內(nèi)毒素、細(xì)菌成分和代謝物易位進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，削弱肝臟清除力，促進(jìn)代謝炎癥發(fā)生[50]；白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-22是能恢復(fù)胰島素敏感性和緩解糖尿病的抗炎細(xì)胞因子，研究證實(shí)T1D模型小鼠中腸黏膜受損，腸道屏障功能改變，誘導(dǎo)IL-22表達(dá)的分節(jié)絲狀菌豐度減少，使IL-22表達(dá)顯著降低[51-52]。目前的研究證明，腸道益生菌群的攝入可以降低人體炎癥，如羅氏菌屬（Roseburia）、擬桿菌、阿克曼菌以及乳酸菌屬（Lactobacillus）等微生物誘導(dǎo)IL-10過(guò)度表達(dá)并抑制腫瘤壞死因子α表達(dá)從而降低胰島素抵抗[53-55]。同樣，多種乳酸菌可降低IL-1β、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、細(xì)胞間黏附分子-1、IL-8、CD36蛋白和C反應(yīng)蛋白等炎癥蛋白水平表達(dá)[56-57]。羅氏菌屬和普拉梭菌均為產(chǎn)丁酸菌，通過(guò)抑制核因子κB的活性而降低炎癥[58-59]。干酪乳桿菌（Lactobacillus casei）會(huì)降低促炎細(xì)胞因子II型干擾素的產(chǎn)生[60]。由此表明，腸道菌群的調(diào)節(jié)可從抵抗炎癥、維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)以及恢復(fù)腸黏膜功能方面顯著改善糖尿病。

1.2.3 改變腸道通透性

腸道屏障通透性增加是T2DM的一個(gè)特征，腸道通透性增加導(dǎo)致腸道微生物代謝物易位進(jìn)入血液容易引起代謝性內(nèi)毒素血癥[61]。糖尿病患者腸黏膜屏障功能破壞以及血糖升高導(dǎo)致胞間連接完整性降低，使腸道上皮細(xì)胞滲透性增加，影響抗原的吸收，最終誘發(fā)全身病理性免疫反應(yīng)[62-63]。以往研究證明了腸道微生物對(duì)腸道通透性的重要作用，擬桿菌屬可上調(diào)結(jié)腸中緊密連接蛋白基因的表達(dá)，降低腸道通透性，從而減少LPS的產(chǎn)生，改善內(nèi)毒素血癥[64]。阿克曼菌可通過(guò)激活上皮中的腺苷酸活化蛋白激酶改善腸道緊密連接，該菌的外膜蛋白Amuc-1100可增強(qiáng)緊密連接蛋白的表達(dá)，還能抑制腸道中的大麻素1型受體表達(dá)，降低腸道通透性和全身LPS水平[65]。由普拉梭菌和羅氏菌屬產(chǎn)生的丁酸鹽可以通過(guò)血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體降低腸道通透性。腸道微生物作為生物屏障的重要部分，可阻止糖尿病的惡化和并發(fā)癥的產(chǎn)生。

1.2.4 影響腸促胰素效應(yīng)

糖尿病患者腸促胰素效應(yīng)受損，進(jìn)餐后GLP-1濃度的升高幅度減小。作為機(jī)體代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，GLP-1可刺激胰島素分泌[66]，提高心率、保護(hù)心臟、降低中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)，還可作用于大腦以抑制進(jìn)食和保護(hù)神經(jīng)[67]，GLP-1受體激動(dòng)劑可治療T2DM和肥胖，Tirzepatide是一種包括GLP-1受體的雙重激動(dòng)劑，可顯著降低糖化血紅蛋白、空腹血糖濃度及體質(zhì)量，并提升糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)率，且安全性良好[68]。腸道是GLP-1的主要分泌器官，胰島和胃也可通過(guò)分泌GLP-1發(fā)揮調(diào)控血糖的作用[69]，但遠(yuǎn)端腸道是調(diào)控GLP-1分泌的關(guān)鍵位點(diǎn)。碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)的攝入可刺激小腸L細(xì)胞分泌GLP-1，抑制胰高血糖素分泌、胃排空和食欲，增加飽腹感和參與心血管活動(dòng)等[70]。除此之外，腸道菌群的代謝產(chǎn)物可影響GLP-1的產(chǎn)生，阿克曼菌產(chǎn)生的P9蛋白通過(guò)與細(xì)胞間黏附分子2結(jié)合而誘導(dǎo)GLP-1的分泌，從而改善小鼠的糖穩(wěn)態(tài)及肥胖[71]。該菌還可通過(guò)降低β-鵝脫氧膽酸、促進(jìn)胰島素分泌和糖原合成從而抑制糖異生作用[72]。

1.3 基于腸道微生態(tài)介導(dǎo)的糖尿病治療方法

迄今為止糖尿病仍無(wú)法根治，現(xiàn)有的主要治療方法為飲食調(diào)整、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)、口服藥物以及注射胰島素。而一些關(guān)于利用益生菌干預(yù)（口服益生菌制劑及糞菌移植術(shù)）對(duì)糖尿病治療的臨床試驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究都證明了基于微生態(tài)治療糖尿病具有良好的效果。

1.3.1 糖尿病傳統(tǒng)治療方法

糖尿病傳統(tǒng)治療方法主要為藥物治療，二甲雙胍具有明顯的降糖效果，是治療T2DM的重要藥物，可顯著降低糖尿病患者體質(zhì)量和低密度脂蛋白膽固醇[73]。近年來(lái)，研究還發(fā)現(xiàn)其具有抗腫瘤等其他功效。此外，還有一些具有控糖或減少糖攝入的藥物，如羅格列酮和阿卡波糖[74]、胰島素注射類的諾和靈3R（筆芯）[75]等。這些藥物可使糖尿病患者血糖水平恢復(fù)正常，并有效縮短尿糖達(dá)標(biāo)時(shí)間，但攝入藥物過(guò)多會(huì)引起皮質(zhì)激素異常等新問(wèn)題[76]。目前一些具有改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)等糖尿病癥狀的中草藥成分被發(fā)現(xiàn)，如黃連素可抑制NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3的活化并減少促炎因子釋放、降低胰島素抵抗，姜黃素可維持腸道屏障功能，人參皂苷對(duì)改善膽堿能及抗氧化系統(tǒng)并降低血糖也具有積極作用[77-78]。與西藥相比，中草藥成分對(duì)人體的副作用相對(duì)較小，但是見(jiàn)效相對(duì)較慢且需要多重成分共同作用。此外，更多研究顯示中藥成分發(fā)揮作用與腸道菌群存在重要關(guān)聯(lián)。

1.3.2 基于微生態(tài)治療糖尿病方法

健康機(jī)體中各項(xiàng)成分均保持著動(dòng)態(tài)平衡，人體內(nèi)環(huán)境動(dòng)態(tài)平衡的變化表現(xiàn)為疾病的發(fā)生發(fā)展，腸道菌群的動(dòng)態(tài)變化對(duì)應(yīng)機(jī)體系統(tǒng)組件的改變，因此通過(guò)腸道菌群預(yù)測(cè)、預(yù)防和調(diào)控疾病成為未來(lái)醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的新趨勢(shì)。分析腸道菌群的高維分子數(shù)據(jù)（如轉(zhuǎn)錄組、表觀基因組、糖組、微生物組）可以對(duì)發(fā)病系統(tǒng)組織成分進(jìn)行描述和監(jiān)測(cè)[79]。相比傳統(tǒng)的按照直線因果關(guān)系原則治療，用系統(tǒng)論的原理和方法解決醫(yī)學(xué)問(wèn)題效果更為有效。研究發(fā)現(xiàn)，與定期服用降血糖藥物常規(guī)治療方法相比，規(guī)范化治療對(duì)糖尿病患者的療效更顯著[80]。人為的菌群干預(yù)，如糞菌移植、服用益生菌制劑或者使用益生元介導(dǎo)腸道菌群逐漸成為調(diào)控糖尿病的新方式。

糞菌移植是一種將健康人體糞便中的功能菌群移植到患者胃腸道內(nèi)，實(shí)現(xiàn)腸道疾病治療的新技術(shù)。將健康小鼠的腸道菌群轉(zhuǎn)移到T2DM小鼠可以顯著提高糖尿病小鼠的腸道菌群多樣性以及降低受體小鼠的胰島素敏感性[81]，糞菌移植改變了糖尿病小鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)，并改善糖脂代謝、增加胰島面積和β細(xì)胞比例。目前，糞菌移植技術(shù)以其標(biāo)準(zhǔn)化、人性化特點(diǎn)在相關(guān)領(lǐng)域得到廣泛的運(yùn)用。糞菌移植可顯著促進(jìn)T2DM患者菌群的定植，且糞菌移植結(jié)合生活方式干預(yù)還可減少總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平，降低肝臟硬度[82-83]，多酚結(jié)合糞菌移植也可產(chǎn)生降血脂作用，黃連中提取的植物生物堿小檗堿協(xié)同益生菌可以提高肝臟低密度脂蛋白攝取和脂肪褐變[84]。

補(bǔ)充益生菌、益生元或合生制劑或可改善糖尿病患者的腸道菌群失調(diào)、促進(jìn)胰島素分泌、減少胰島素抵抗從而調(diào)控糖尿病進(jìn)程[85-86]。雙歧桿菌可通過(guò)與膽固醇結(jié)合、阻斷宿主腸道吸收或改變宿主膽汁酸信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)改善血脂異常，實(shí)現(xiàn)T2DM風(fēng)險(xiǎn)控制[87]。菊粉可通過(guò)改善T1D小鼠腸道菌群組成變化而恢復(fù)胰腺正常功能，并顯著提高胰島素敏感性，恢復(fù)機(jī)體本身對(duì)血糖的控制并減少食物和水分?jǐn)z入[88]。磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路是經(jīng)典的胰島素信號(hào)響應(yīng)通路[89]。有研究發(fā)現(xiàn)，紫蘇油可通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)通路調(diào)控T2DM小鼠腸道菌群，恢復(fù)腸道菌群多樣性并緩解胰島素抵抗[90]，藥食同源性的紫蘇油可能是一種潛在的治療糖尿病的功能性食品。

2 飲食通過(guò)腸道微生物介導(dǎo)調(diào)控糖尿病

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及營(yíng)養(yǎng)學(xué)逐漸發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了通過(guò)改善腸道菌群、靶向菌群調(diào)節(jié)、精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)等手段可有效對(duì)抗糖尿病?？茖W(xué)的個(gè)性化飲食可預(yù)防及糾正腸道炎癥引發(fā)的機(jī)體糖代謝紊亂、免疫力下降、長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)、胰島素抵抗等癥狀（圖2）。

圖2 飲食通過(guò)腸道菌群干預(yù)糖尿病Fig.2 Diet affects diabetes by regulating the intestinal microbiota

2.1 科學(xué)配伍飲食對(duì)糖尿病預(yù)防與調(diào)控

科學(xué)配伍飲食可以維持腸道微生物穩(wěn)態(tài)、建立良好的腸道環(huán)境以及加固腸道屏障，利用機(jī)體自身保護(hù)機(jī)制降低糖尿病發(fā)生幾率和發(fā)展。植物膳食中含有豐富的天然功能性化合物及膳食纖維，有利于促進(jìn)腸道益生菌群的定植并發(fā)揮其功效，影響菌群結(jié)構(gòu)并提高SCFAs含量從而驅(qū)動(dòng)機(jī)體的免疫代謝。合理的進(jìn)食時(shí)間也可通過(guò)腸道微生態(tài)的改變發(fā)揮預(yù)防和改善T2DM血糖調(diào)控的作用[91-92]。

2.1.1 素食飲食和地中海飲食

以往素食飲食作為宗教傳統(tǒng)以及可緩解肥胖、改善代謝被大眾所接受和認(rèn)知。其中植物性食物成分如VC、類胡蘿卜素及其復(fù)合生物標(biāo)志物可以降低血糖和尿糖排泄量、血漿總膽固醇、甘油三酯和極低密度脂蛋白膽固醇濃度等[93-94]，且攝入量與T2DM發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)[95-96]，可見(jiàn)素食飲食可以降低疾病風(fēng)險(xiǎn)，是對(duì)糖尿病患者適用性較高的一種飲食模式。研究發(fā)現(xiàn)，素食飲食對(duì)腸道微生物的作用效果同樣明顯。植物性食物中多酚、多糖、聚糖等成分具有腸道益生作用。多酚包括黃酮和酚酸，黃酮類化合物具有廣泛的生物學(xué)作用，如調(diào)節(jié)酶活性、抑制細(xì)胞增殖、抗氧化和抗炎特性。素食飲食干預(yù)顯著改變腸道菌群的組成，增加碳水化合物降解菌，如雙歧桿菌屬、乳桿菌屬[97]，改變SCFAs水平[98]。目前研究較多的DASH（dietary approaches to stop hypertension）飲食和地中海飲食均屬于半素食飲食，DASH飲食可顯著降低代謝綜合征患者收縮壓、降壓藥需求及身體質(zhì)量指數(shù)，并改變腸道菌群組成及功能，如影響SCFAs產(chǎn)生等。大量研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)期堅(jiān)持DASH飲食對(duì)降低炎癥高血壓[99]、糖尿病的降壓[100]、降糖[101]效果明顯。研究發(fā)現(xiàn)，地中海飲食干預(yù)可顯著改善患者的血糖、胰島素水平及胰島素抵抗，并誘導(dǎo)毛螺菌科及瘤胃球菌科的富集，通過(guò)影響膽汁酸代謝而調(diào)控胰島素水平[102-103]，同時(shí)具有調(diào)節(jié)新陳代謝、降低體質(zhì)量、提高運(yùn)動(dòng)能力的效果[104]。研究表明，地中海飲食的老年人步行速度更快、膝關(guān)節(jié)肌肉力量更大、整體認(rèn)知水平更高以及記憶力更好，且與低脂飲食相比，地中海飲食老年人的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度和頸動(dòng)脈斑塊高度降低更多[105-106]，說(shuō)明地中海飲食改善動(dòng)脈粥樣硬化效果更明顯。因此對(duì)于糖尿病患者，運(yùn)動(dòng)結(jié)合地中海飲食是相對(duì)較好的選擇。

與治療糖尿病常采用的生酮飲食相比，素食飲食的可持續(xù)性更好[107]，生酮飲食干預(yù)使患者缺乏纖維、VC、葉酸及鎂等多種營(yíng)養(yǎng)元素。因此生酮飲食方法不利于心腦血管疾病患者。

2.1.2 發(fā)酵食物或益生菌干預(yù)

近年來(lái)益生菌產(chǎn)業(yè)爆炸式發(fā)展，且很多發(fā)酵類食品產(chǎn)業(yè)也呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)。以往諸多研究已證實(shí)，某些益生菌可顯著降低患者的糖化血紅蛋白、空腹血糖和空腹胰島素的水平以及胰島素抵抗指數(shù)，且多菌株和高劑量的益生菌補(bǔ)充劑對(duì)血糖穩(wěn)態(tài)更有益[108]。而GDM患者補(bǔ)充含有嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、兩歧雙歧桿菌、發(fā)酵乳桿菌的益生菌產(chǎn)品可改善其過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，以及血糖控制、血脂狀態(tài)、炎癥標(biāo)志物和氧化應(yīng)激[109]。研究表明，T2DM患者服用含有菊粉和產(chǎn)丁酸細(xì)菌拜氏梭菌（Clostridium beijerinckii）、丁酸梭菌（Clostridium butyricum）、厭氧丁酸菌（Anaerobutyricum hallii），復(fù)雜低聚糖降解細(xì)菌阿克曼菌、嬰兒雙歧桿菌的益生菌制劑可顯著降低患者的餐后血糖、糖化血紅蛋白及血糖增量，且安全性及耐受性良好[110]。另一項(xiàng)研究結(jié)果表明，含乳桿菌屬、雙歧桿菌屬及鏈球菌屬活菌株的益生菌補(bǔ)充劑可使T2DM患者的空腹血糖水平顯著下降，高密度脂蛋白膽固醇水平顯著上升[111]。對(duì)前驅(qū)糖尿病成年患者分別補(bǔ)充包含凍干的乳桿菌屬及雙歧桿菌屬菌株的多菌種益生菌、基于菊粉的合生制劑，發(fā)現(xiàn)其可顯著改善糖代謝相關(guān)參數(shù)，穩(wěn)定血糖穩(wěn)態(tài)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，益生菌還可改善高密度脂蛋白膽固醇水平，但療效存在一定的個(gè)體差異[112]。目前文獻(xiàn)中關(guān)于益生菌的種類、劑量以及功效等級(jí)不一而同，但是基本認(rèn)為乳酸菌和雙歧桿菌是用于降低臨床前和人群試驗(yàn)的空腹血糖和胰島素水平最廣泛應(yīng)用的益生菌[113]。

2.1.3 間歇性禁食

除飲食結(jié)構(gòu)和成分對(duì)糖尿病具有一定調(diào)節(jié)功效外，近期的研究發(fā)現(xiàn)禁食也可通過(guò)能量與糖分限制調(diào)控腸道微生態(tài)而改善機(jī)體代謝。間歇性禁食可引起細(xì)菌比例適應(yīng)性變化，從而完成細(xì)胞和組織器官在進(jìn)食和禁食期間的源物質(zhì)在葡萄糖和脂肪酸/酮體間轉(zhuǎn)換。常見(jiàn)的間歇性禁食模式有隔日禁食和限時(shí)進(jìn)食。限時(shí)進(jìn)食是通過(guò)調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律系統(tǒng)影響體質(zhì)量控制和生化參數(shù)，并通過(guò)影響瘦素分泌改善飽腹感調(diào)控系統(tǒng)；而隔日禁食在促進(jìn)體質(zhì)量控制激素調(diào)節(jié)的同時(shí)，還需要在禁食日減少能量攝入。二者均可顯著減輕體質(zhì)量、改善代謝并調(diào)節(jié)腸道菌群，通過(guò)改變厚壁菌門/擬桿菌門比例和增加有益菌屬（如乳桿菌屬和阿克曼菌）豐度而抑制體質(zhì)量增長(zhǎng)[114]。間歇性禁食是一種相對(duì)接受度更高的飲食干預(yù)措施，可實(shí)質(zhì)性重塑腸道微生物組，產(chǎn)丁酸的毛螺菌科豐度明顯上調(diào)[115]。改變能量攝入的時(shí)間對(duì)成人T2DM肥胖患者不僅具有降低體質(zhì)量、血糖，改善胰島素抵抗等作用，改善心血管方面的問(wèn)題，如顯著降低甘油三脂、總膽固醇、低密度脂蛋白含量[116-117]。目前又發(fā)現(xiàn)一種新型的間歇性禁食方法，即早限時(shí)進(jìn)食（只在8:00—16:00期間進(jìn)食），結(jié)果顯示，與對(duì)照進(jìn)食相比，早限時(shí)進(jìn)食可改善全身胰島素敏感性并增加餐后骨骼肌對(duì)葡萄糖和支鏈氨基酸營(yíng)養(yǎng)素的攝取[118]。

2.2 不健康飲食影響腸道微生物誘發(fā)糖尿病

目前，西方飲食、快餐飲食（外賣）等不健康的飲食方式通過(guò)介導(dǎo)腸道微生物結(jié)構(gòu)改變成為糖尿病發(fā)病的高風(fēng)險(xiǎn)誘因。高動(dòng)物脂肪和蛋白質(zhì)及低植物纖維飲食誘導(dǎo)宿主蛋白酶發(fā)生蛋白水解，生成含硫氨基酸和芳香族氨基酸，這些氨基酸與代謝性疾病有關(guān)的異常菌群發(fā)生硫酸鹽還原反應(yīng)、脫氨基反應(yīng)、脫羧反應(yīng)等多種復(fù)雜反應(yīng)，生成硫化氫、氨、胺、氫氣、二氧化碳、甲烷、有機(jī)酸、苯乙酸、對(duì)甲酚、苯丙酸、吲哚丙酸、LPS等代謝物，使腸上皮細(xì)胞黏液分泌減少，乙醛及腸腔內(nèi)pH值增加，支鏈脂肪酸和TMAO等有害物質(zhì)增加，引起血糖上升、胰島素分泌下降。西式飲食使機(jī)體有益細(xì)菌（如約氏乳桿菌和格氏乳桿菌）減少和致病菌（如Romboutsia ilealis）增多，增加疾病風(fēng)險(xiǎn)。補(bǔ)充這兩種乳桿菌可提高血液中還原型谷胱甘肽水平，改善肝臟的線粒體形態(tài)和功能，減少肝臟脂質(zhì)、改善系統(tǒng)性糖代謝[119]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，某些腸道菌發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生的SCFAs（尤其是乙酸鹽）使鼠檸檬酸桿菌的初期定植受到抑制，而鼠檸檬酸桿菌滯留感染促進(jìn)了小鼠腸道低度炎癥和胰島素抵抗[120]。高脂飲食會(huì)引起小鼠腸道黏膜炎癥，并導(dǎo)致上皮細(xì)胞線粒體活性下降，從而造成呼吸鏈電子受體（氧氣和硝酸鹽）的增加[121]。

現(xiàn)有研究已證實(shí)，飲食成分越單一，糖尿病患病概率越高，超加工食物的攝入會(huì)增加25%的T2DM患病風(fēng)險(xiǎn)[122]。肥胖者體內(nèi)脂肪越多，其胰島素抵抗和糖代謝異常更明顯，T2DM風(fēng)險(xiǎn)越大。高脂肪食物的攝入會(huì)改變菌群結(jié)構(gòu)，富含植物多糖的飲食與普雷沃氏菌的主導(dǎo)腸型相關(guān)，而高脂高糖飲食與擬桿菌屬的主導(dǎo)腸型相關(guān)[123]。微生物群改變還會(huì)增加對(duì)食物過(guò)敏的易感性，有研究對(duì)小鼠進(jìn)行12 周的高脂飲食喂飼誘導(dǎo)小鼠肥胖，證明過(guò)敏反應(yīng)與腸道效應(yīng)細(xì)胞反應(yīng)失調(diào)、腸道通透性增加和腸道生態(tài)失調(diào)有關(guān)[124-125]，腸乳酸桿菌的豐度與大鼠脂肪質(zhì)量和體質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)，高脂飲食使腸乳酸桿菌大幅減少、致病菌豐度增加，其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥發(fā)生并誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥[126-128]。

食物的攝入種類、攝入量、攝入方式、攝入時(shí)間等均會(huì)引起機(jī)體包括腸道菌群穩(wěn)態(tài)發(fā)生變化，不健康的生活方式（熬夜、吸煙、飲酒等）、精神狀態(tài)（焦慮、抑郁等）及不良飲食（高脂、高糖、高鹽、低膳食纖維、少新鮮綠葉蔬菜等）是糖尿病產(chǎn)生的主因。

3 結(jié) 語(yǔ)

以系統(tǒng)醫(yī)學(xué)為代表的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及營(yíng)養(yǎng)學(xué)秉承了中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“食為藥”的理念，將天然食物（或藥食同源食材）作為預(yù)防及治療疾病的一種特殊個(gè)性化方式，正逐漸被醫(yī)護(hù)工作者和普通大眾所認(rèn)知和接受。可根據(jù)糖尿病患者的腸道微生態(tài)和健康人群之間的顯著差異及早對(duì)糖尿病進(jìn)行篩查，進(jìn)而根據(jù)個(gè)體自身特點(diǎn)（菌群特征、遺傳基因等），科學(xué)地、因人而異地制定健康飲食模式（如DASH飲食、間歇性飲食、地中海飲食和益生菌飲食），并且保持規(guī)律的生活方式更利于提高機(jī)體自愈能力，抵抗糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，而采用糞菌移植或服用益生菌及益生元制劑可更為快速地調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，減少胰島素抵抗并有效預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。