清下化瘀方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法對中重度急性胰腺炎患者內(nèi)毒素、PCT、IL-6、IL-10的影響*

孔婧 周秉舵 湯瑾 何聰 唐義爽 王曉素* 潘旭娣 劉霞 季晶

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海 200437;2.上海中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合消化病研究室,上海 200437)

急性胰腺炎是臨床常見的消化系統(tǒng)急癥之一,發(fā)展至中重度時(shí)易并發(fā)多器官功能衰竭,死亡率高達(dá)50%[1]。本病的發(fā)病率在我國呈逐年上升的趨勢[2],其發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明。本病可歸屬于中醫(yī)學(xué)“厥心痛”“脾心痛”“胃心痛”“結(jié)胸”等范疇,其病機(jī)特點(diǎn)為瘀熱內(nèi)結(jié)、腑氣不通,治療時(shí)當(dāng)清下理氣活血并用,并以清熱通下為要。清下化瘀方(原“清下解胰方”)是課題組根據(jù)多年的臨床經(jīng)驗(yàn),結(jié)合前期研究成果擬定,用于治療急性胰腺炎已數(shù)十年,療效確切[3-5]。本研究采用清下化瘀方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療中重度急性胰腺炎,并觀察其對內(nèi)毒素、PCT、IL-6、IL-10的影響,以期為中醫(yī)藥治療急性胰腺炎提供一定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?，F(xiàn)將有關(guān)結(jié)果總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究共納入66例病例,均為2019年1月—2020年3月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院收治的中重度急性胰腺炎住院患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法按1∶1的比例隨機(jī)分為治療組、對照組,每組33例。治療過程中,治療組脫落3例(1例自行停藥、2例拒絕復(fù)查CT),對照組脫落3例(1例因出現(xiàn)橫紋肌溶解綜合征中止試驗(yàn)、2例中途出院),最終完成試驗(yàn)者60例,治療組、對照組各30例。兩組患者性別、年齡、病程、疾病嚴(yán)重程度分類差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號:YYLAC-2019-011)。

表1 兩組一般情況比較

1.2病例選擇

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①中重度急性胰腺炎的診斷符合《中國急性胰腺炎診療指南(2019,沈陽)》[2]中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn);②入院前無相關(guān)治療史;③年齡16～75歲;④簽署相關(guān)知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴有其他急腹癥,如膽道梗阻、化膿性膽管炎、胃腸穿孔、腸梗阻及其他原因引起的感染性腹膜炎患者;②內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)術(shù)后或其他腹部手術(shù)術(shù)后患者;③妊娠或哺乳期女性;④合并其他內(nèi)科嚴(yán)重疾病者;⑤精神病患者。

1.2.3脫落標(biāo)準(zhǔn) ①入院不足48 h自動(dòng)出院者;②未按既定方案治療者;③發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或不良事件,試驗(yàn)者認(rèn)為不適合繼續(xù)參加本試驗(yàn)者;④其他任何原因?qū)е略囼?yàn)資料不全者。

1.3治療方法

1.3.1對照組 參照《中國急性胰腺炎診療指南(2019,沈陽)》[2]中推薦的治療方案予西醫(yī)常規(guī)治療,包括禁食、抗感染、胰酶抑制劑和抗胰腺外分泌、制酸、維持體內(nèi)酸堿代謝及電解質(zhì)代謝平衡、營養(yǎng)支持等。

常用藥物為醋酸奧曲肽(生產(chǎn)廠家:諾華制藥有限公司,批準(zhǔn)文號:H20150364),首次靜脈推注0.1 mg,繼以25 μg/h靜脈滴注維持治療7 d;注射用甲磺酸加貝酯(生產(chǎn)廠家:常州四藥制藥有限公司,批準(zhǔn)文號:H20059767)0.3 g,加入500 mL葡萄糖溶液中靜脈滴注,1次/d,連續(xù)治療7 d;注射用奧美拉唑(生產(chǎn)廠家:常州四藥制藥有限公司,批準(zhǔn)文號:H20010496)40 mg,靜脈推注,1次/d,連續(xù)治療7 d。

1.3.2治療組 在對照組治療措施的基礎(chǔ)上加服清下化瘀方。清下化瘀方由生大黃9 g,柴胡12 g,延胡索9 g,丹參15 g,赤芍15 g,焦山梔9 g,枳實(shí)10 g,紅藤30 g組成,黃疸明顯者加茵陳15 g,金錢草15 g,發(fā)熱明顯者加牡丹皮15 g,全瓜蔞30 g,疼痛明顯者加蒲黃9 g,五靈脂9 g。1劑/d,由本院中藥制劑室制成2袋(100 mL/袋),空腸管鼻飼給藥,早晚各1次。連續(xù)治療7 d。

1.4觀測指標(biāo) 內(nèi)毒素檢測、降鈣素原(PCT)檢測、細(xì)胞因子(IL-6、IL-10)檢測。

2 結(jié)果

2.1兩組治療前后內(nèi)毒素比較 兩組病例資料組內(nèi)比較經(jīng)配對t檢驗(yàn)結(jié)果顯示,治療組及對照組均可降低內(nèi)毒素水平(t=6.677,2.915,P<0.001),組間比較進(jìn)行成組t檢驗(yàn)提示,對照組治療前內(nèi)毒素水平比較無顯著性差異(P>0.05),治療后兩組差值比較有顯著性差異(t=-2.635,P=0.011<0.05),并且治療組優(yōu)于對照組。見表2,圖1。

圖1 兩組治療前后內(nèi)毒素、降鈣素原比較

表2 兩組治療前后內(nèi)毒素比較

2.2兩組治療前后降鈣素原比較 兩組病例資料組內(nèi)比較經(jīng)配對t檢驗(yàn)結(jié)果顯示,治療組及對照組均可降低降鈣素原水平(t=18.055,9.295,P<0.001),組間比較進(jìn)行成組t檢驗(yàn)提示,治療前降鈣素原水平比較無顯著性差異(P>0.05),治療后兩組差值比較有顯著性差異(t=-4.295,P<0.001),提示治療組在降低患者降鈣素水平方面優(yōu)于對照組。見表3,圖1。

表3 兩組治療前后降鈣素原比較

2.3兩組治療前后IL-6比較 兩組病例資料組內(nèi)比較經(jīng)配對t檢驗(yàn)結(jié)果顯示,治療組及對照組均可降低IL-6水平(t=5.575,3.986,P<0.001),組間比較進(jìn)行成組t檢驗(yàn)提示,治療前兩組患者IL-6水平比較無明顯差異(P>0.05),治療后兩組差值比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.733,P=0.008<0.01),提示治療組在降低患者IL-6水平方面優(yōu)于對照組。見表4,圖2。

圖2 兩組治療前后IL-6比較

表4 兩組治療前后IL-6比較

2.4兩組治療前后IL-10比較 兩組病例資料IL-10水平治療前后比較均無顯著性差異(Z=-0.713,-0.476,P=0.476,0.26>0.05),因此尚不能說明兩組治療對IL-10水平有影響。見表5。

表5 兩組治療前后IL-10比較(pg·mL-1)

3 討論

關(guān)于AP的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,近幾年提出的假說主要有“胰腺自身消化學(xué)說”“炎癥介質(zhì)學(xué)說”“腸道細(xì)菌易位學(xué)說”“細(xì)胞凋亡學(xué)說”“胰腺腺泡內(nèi)鈣超載學(xué)說”等[6-9]?？紤]與以下因素有關(guān)[10]:內(nèi)毒素(Endotoxin,ET)的作用,炎性介質(zhì)的參與,NF-κB及其對細(xì)胞間粘附分子-1(ICAM-1)表達(dá)的調(diào)控作用,氧自由基的作用,一氧化氮,微循環(huán)障礙等。

中醫(yī)干預(yù)手段也逐漸在臨床中得到運(yùn)用與認(rèn)可[11]。臨床常用清熱理氣,活血化瘀,通腑瀉下等諸多治療方法,具有代表性的如清胰湯,柴芍承氣湯等。2013年《中國急性胰腺炎診治指南》明確提出[6]:“中藥制劑通過降低血管通透性、抑制巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞活化、清除內(nèi)毒素達(dá)到治療功效”。本課題通過隨機(jī)對照臨床研究,觀察AP患者治療前后血內(nèi)毒素水平,結(jié)合血清降鈣素原、IL-6、IL-10相關(guān)炎癥介質(zhì)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),以明確清下化瘀方抗炎作用。

腸源性內(nèi)毒素血癥是SAP進(jìn)展的重要因素[12]。SAP時(shí)伴隨腸屏障的損傷,大量內(nèi)毒素釋放入血激活體內(nèi)炎癥因子,促進(jìn)全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能障礙的發(fā)生[13]。本研究結(jié)果顯示,清下化瘀方治療組及對照組均可降低體內(nèi)血液內(nèi)毒素水平(P<0.001),治療前內(nèi)毒素含量兩組病例資料比較無差異(P>0.05),治療后兩組患者的內(nèi)毒素含量及治療前后差值比較均有顯著性差異(P<0.05),并且治療組降低內(nèi)毒素水平優(yōu)于對照組。這也與我們動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果不謀而合[14],證實(shí)清下化瘀方具有很好的抑制內(nèi)毒素作用,在一定程度上可減輕SIRS及MODS的發(fā)生。

降鈣素原(procalcitonin,PCT)是目前臨床廣泛應(yīng)用于疾病診斷,感染性休克、膿毒血癥等重癥疾病判斷病情與預(yù)后的一個(gè)感染性指標(biāo),特異性較高[15]。有研究認(rèn)為它比CRP能更早反映病情[16]。它屬于降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)的一種。對于SAP的診斷價(jià)值,入院后24小時(shí)的PCT水平對胰腺壞死、感染及全身炎癥狀態(tài)方面有一定的評估作用[17]。因此,它不僅是一個(gè)臨床檢測指標(biāo),也是一個(gè)病情評估因子。本研究結(jié)果顯示治療前兩組降鈣素原水平比較無明顯差異(P>0.05),治療后兩組差值比較差異顯著(t=-4.295,P<0.001),表明治療組在降低患者降鈣素水平方面優(yōu)于對照組,提示清下化瘀方控制胰腺壞死及感染方面有較好效果。

IL-6是一種重要的促炎因子,是早期評估急性胰腺炎嚴(yán)重程度的重要血清標(biāo)志物[18]。在胰腺炎早期IL-6就可以升高,刺激血管內(nèi)皮收縮,增大血管通透性,使機(jī)體大分子物質(zhì)進(jìn)入組織間液,在其他炎性細(xì)胞因子的協(xié)同作用下加速白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等附壁和游出血管,引起組織炎癥反應(yīng)[19-20]。當(dāng)然,機(jī)體免疫系統(tǒng)在釋放促炎因子的同時(shí)也代償產(chǎn)生抗炎因子,白介素10(Interleukin-10,IL-10)就是體內(nèi)一種強(qiáng)有力的抗炎因子,IL-10的活性形式是一種非共價(jià)鏈連接的寡二聚體,通過抑制CD4+輔助細(xì)胞及外周血淋巴細(xì)胞的特異性變態(tài)增殖反應(yīng)以減少炎性細(xì)胞因子如TNF、IL-1、IL-6等因子和氧自由基釋放,而發(fā)揮抗炎作用[21-23]。它能抑制各種炎性細(xì)胞在胰腺周圍的聚集,在AP病程中起正性效應(yīng)[24-25]。此次研究發(fā)現(xiàn):治療組及對照組均可降低IL-6水平(P<0.05),并且清下化瘀方組優(yōu)于對照組,但兩組病例資料IL-10水平治療前后比較均無顯著性差異。SAP時(shí),由于腸源性內(nèi)毒素血癥的關(guān)系,常伴隨炎癥因子如IL-6的釋放,我們的研究也進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn),并且清下化瘀方也具有良好的降低IL-6水平效果。然而,我們的統(tǒng)計(jì)結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)保護(hù)因子IL-10的應(yīng)激性升高,這與其他學(xué)者的研究結(jié)果有一定出入,分析原因可能有兩種:一種可能是因?yàn)镮L-10作為抗炎細(xì)胞因子,在疾病早期即參與炎癥反應(yīng),在疾病進(jìn)展過程中隨著胰腺炎嚴(yán)重程度的加重,IL-10的濃度反而下降,故盡管有藥物干預(yù),但伴隨疾病進(jìn)程,治療前后差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;另一種可能則是清下化瘀方對胰腺的保護(hù)作用不是通過促進(jìn)抗炎因子的釋放,而是通過其他途徑,這其中的機(jī)理也是我們今后研究的方向。