814例霰粒腫患兒預(yù)后因素分析及預(yù)后模型構(gòu)建與驗(yàn)證*

史隨隨 巢國(guó)俊 祁寶玉 于欣寧 閆曉玲 周劍**

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué),北京 100029;2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院,北京 100040;3.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院,北京 100078)

霰粒腫(Chalazion),又稱瞼板腺囊腫(Meibomian Cyst),一種由于瞼板腺分泌管阻塞和分泌物潴留而形成的瞼板腺非化膿性無(wú)菌脂肪肉芽腫[1]。臨床中以嬰幼兒發(fā)病較多見(jiàn),一項(xiàng)研究對(duì)當(dāng)?shù)?年中眼科的所有兒科就診的人數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì),在28433名未成年人中,584人有1088個(gè)霰粒腫,總體比率為2%[2],且有多發(fā)性、易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)。目前手術(shù)切開(kāi)刮除術(shù)及局部點(diǎn)抗生素、激素眼藥水是西醫(yī)治療瞼板腺囊腫主要方法。霰粒腫患兒病程長(zhǎng),長(zhǎng)期過(guò)度使用抗生素可能產(chǎn)生耐藥性,長(zhǎng)久地用含激素眼藥水也更容易造成其它眼部并發(fā)癥[3]。手術(shù)治療雖見(jiàn)效明顯,但術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)占比相對(duì)高,有清除不徹底、易出血、術(shù)后瞼內(nèi)翻、誤傷淚小管等風(fēng)險(xiǎn)[4]。由于患兒對(duì)手術(shù)的恐懼及術(shù)后復(fù)發(fā)、麻醉影響等問(wèn)題[5-7],中醫(yī)在治療瞼板腺囊腫療效顯著,復(fù)發(fā)率低,受到患兒及家屬的青睞[8-9]。但是不論何種治療方法都不能完全避免病情復(fù)發(fā)或發(fā)展,該項(xiàng)研究作者結(jié)合患兒自身情況、生活飲食習(xí)慣等探討得到新發(fā)現(xiàn)。

對(duì)危險(xiǎn)因素的早期干預(yù)和預(yù)后的積極評(píng)估是防止小兒霰粒腫發(fā)展的重要手段。該項(xiàng)研究以霰粒腫為研究對(duì)象,收集患者的年齡、性別、既往史、生活飲食習(xí)慣等資料,并記錄結(jié)束就診后1年內(nèi)患兒的臨床結(jié)局,同時(shí)進(jìn)行預(yù)后影響因素分析、建立簡(jiǎn)單的預(yù)后預(yù)測(cè)模型并進(jìn)行驗(yàn)證,以期為霰粒腫患兒的預(yù)后評(píng)估和早期干預(yù)提供理論依據(jù)和臨床參考。

1 對(duì)象和方法

1.1研究對(duì)象 連續(xù)納入2018年6月—2021年6月就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院及中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院門診的霰粒腫患兒。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合霰粒腫的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10];(2)年齡為 1月～5歲;(3)患兒就診信息完整;(4)患兒家屬理解研究的目的及要求,知情同意并留下聯(lián)系方式。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)不符合霰粒腫診斷或誤診為霰粒腫;(2)年齡>5歲兒童及成年人;(3)無(wú)法配合治療;(4)信息殘缺，無(wú)法獲取患兒結(jié)束就診后1年內(nèi)患兒結(jié)局指標(biāo)。該研究獲得倫理批準(zhǔn)，遵循的程序符合2013年新修訂的《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》要求，所有患兒家屬均知情同意并簽字。

1.2資料收集與整理 收集3年內(nèi)所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)霰粒腫患兒的門診病例及信息表(即霰粒腫患兒信息表),表中包含患兒詳細(xì)信息,如年齡、性別、就診信息、治療信息、既往史、過(guò)敏史、身高體重、出生方式、母乳喂養(yǎng)情況、生活飲食習(xí)慣等。將與該項(xiàng)研究相關(guān)的、可能影響霰粒腫患兒預(yù)后的16個(gè)危險(xiǎn)因素?cái)?shù)據(jù)用統(tǒng)計(jì)學(xué)進(jìn)一步整理,根據(jù)患兒結(jié)束就診后1年內(nèi)的臨床結(jié)局,將患兒分為病情發(fā)展組和病情未發(fā)展組。病情發(fā)展定義為:結(jié)束就診后1年內(nèi)出現(xiàn)霰粒腫原發(fā)病部位復(fù)發(fā)、其他部位新發(fā)、雙眼或一眼多發(fā);病情未發(fā)展定義為:無(wú)霰粒腫復(fù)發(fā)、新發(fā)、多發(fā)。

1.3樣本量估算 影響因素類研究樣本量估算方法參考柳葉刀等高質(zhì)量期刊文獻(xiàn)[11]。該研究可疑的潛在影響因素有16個(gè),那么所需的最小事件樣本量為160,即事件樣本量至少是潛在影響因素的10倍,目的是為了保證每一個(gè)潛在影響因素至少對(duì)應(yīng)10個(gè)事件。該研究因變量為二分類變量,疾病發(fā)展與未發(fā)展按1∶1估算,該研究至少納入320例研究對(duì)象。訓(xùn)練集和測(cè)試集按7∶3劃分即320∶137,則最終該項(xiàng)研究樣本量為457例。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用R 3.6軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析(用到R包有g(shù)lmnet、rms、ROCR和rmda)。以年齡、性別、發(fā)病眼位等基線資料及飲食生活習(xí)慣特征為自變量,結(jié)束就診后1年內(nèi)的臨床結(jié)局為因變量。將數(shù)據(jù)集按7∶3分為訓(xùn)練集和測(cè)試集,利用訓(xùn)練集數(shù)據(jù)建立霰粒腫患兒預(yù)后模型;將訓(xùn)練集和測(cè)試集數(shù)據(jù)分別用ROC曲線對(duì)預(yù)后模型進(jìn)行評(píng)價(jià)。首先,采用LASSO回歸分析方法選擇對(duì)比率最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素。然后基于篩選的因素繪制基于邏輯回歸的模型可視化列線圖,建立霰粒腫患兒病情發(fā)展的預(yù)測(cè)模型。最后,使用一致性指數(shù)(C-index)、受試者工作特(ROC)曲線和校準(zhǔn)曲線來(lái)評(píng)估模型的性能。C指數(shù)和接受者操作特征曲線下面積(AUC)值測(cè)量歧視的范圍為0.5至1.0。C指數(shù)和AUC值越大,區(qū)分受試者的結(jié)果越準(zhǔn)確。

2 結(jié)果

2.1患兒基本特征 分析2018年6月至2021年6月在北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院及中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院就診的霰粒腫患兒,有814例符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。814例患者中男398例、女406例,年齡為1月～5歲,平均(3.25±0.81)歲;病情未發(fā)展組518例(63.63%),病情發(fā)展組296例(36.36%)。具體統(tǒng)計(jì)信息詳見(jiàn)814例霰粒腫患兒的基本特征統(tǒng)計(jì)(表1)。

表1 814 例霰粒腫患兒基本特征統(tǒng)計(jì)[n(%)]

2.2預(yù)后預(yù)測(cè)模型建立 將數(shù)據(jù)樣本按7∶3的比例隨機(jī)劃分為訓(xùn)練集和測(cè)試集,其中訓(xùn)練集570例,測(cè)試集244例。利用訓(xùn)練集數(shù)據(jù)建立預(yù)測(cè)模型。在所有16個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素中,基于 LASSO回歸方法選擇了14個(gè)(圖1)。這些因素包括愛(ài)揉眼睛、治療方式、發(fā)病部位、長(zhǎng)期用眼、偏食、便秘、脾氣躁、愛(ài)哭、易過(guò)敏體質(zhì)、既往史、年齡、性別、哺乳方式、出生方式。

注:A.16 個(gè)特征 LASSO 系數(shù)曲線圖是針對(duì) log (lambda) 序列生成的。B.使用 LASSO 模型中通過(guò)最小標(biāo)準(zhǔn)的交叉驗(yàn)證,在最優(yōu)值(14個(gè)因素)處繪制虛線垂直線。最小Lamda值為0.004。

根據(jù)最終納入的14個(gè)獨(dú)立因素繪制列線圖,它們的預(yù)測(cè)能力顯示在列線圖中(圖2)。用于預(yù)測(cè)小兒霰粒腫的列線圖的校準(zhǔn)曲線在570名患兒中顯示出良好的結(jié)果。預(yù)測(cè)列線圖的C指數(shù)為0.896,AUC值為0.883(95%CI:0.867～0.919)。列線圖的校準(zhǔn)曲線進(jìn)一步表明列線圖模型具有良好的預(yù)測(cè)能力(圖3)。

注:預(yù)測(cè)模型中的變量有:年齡(age)、性別(gender)、霰粒腫部位(area ofchalazion)、偏食(diet bias)、便秘(constipation)、經(jīng)常揉眼睛(often rub eyes)、愛(ài)哭(often crying)、脾氣躁(bad temper)、過(guò)敏體質(zhì)(allergic constitution)、長(zhǎng)期用眼(long use eyes)、既往病史(history disease)、充足的母乳喂養(yǎng)(enough breast feeding)、出生方式(way of birth)、治療(treatment)。每一變量長(zhǎng)度大小反應(yīng)該因素對(duì)小兒霰粒腫預(yù)后發(fā)展影響程度大小。得分有單項(xiàng)得分(points)和總得分(Total Points)。小兒霰粒腫疾病發(fā)展概率(Progression risk of children chalazion),表示疾病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3預(yù)后預(yù)測(cè)模型評(píng)估 利用訓(xùn)練集和測(cè)試集數(shù)據(jù)考察預(yù)后預(yù)測(cè)模型對(duì)霰粒腫患兒病情發(fā)展的預(yù)測(cè)效果,訓(xùn)練集ROC曲線的AUC值為0.856(95%CI:0.806～0.906),測(cè)試集ROC曲線的AUC值為0.847(95%CI:0.756～0.937),表明模型的預(yù)測(cè)能力良好(圖 4)。

3 討論

由于霰粒腫在嬰幼兒的高發(fā)病率以及高復(fù)發(fā)率,引起了不少家長(zhǎng)及臨床醫(yī)師的關(guān)注。該研究對(duì)包括生活飲食習(xí)慣的影響霰粒腫患兒預(yù)后的多種危險(xiǎn)因素進(jìn)行了分析,并首次建立了預(yù)測(cè)霰粒腫患兒病情發(fā)展的預(yù)測(cè)模型,以期早期識(shí)別預(yù)后不良的高?；純?從而給予針對(duì)性的干預(yù)措施,改善患兒的預(yù)后。LASSO方法是一種基于回歸的分析方法,通過(guò)在參數(shù)估計(jì)過(guò)程中施加約束來(lái)懲罰預(yù)測(cè)變量系數(shù)的大小,用于選擇重要的風(fēng)險(xiǎn)因素。這種方法可以幫助減少變量的數(shù)量并最大限度地減少模型過(guò)度擬合的可能性[12]。列線圖是從LASSO獲得的風(fēng)險(xiǎn)因素建立的預(yù)測(cè)模型,又稱諾謨圖,其通過(guò)數(shù)學(xué)建模方法將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為臨床可視化預(yù)測(cè)模型,列線圖根據(jù)公式對(duì)每個(gè)協(xié)變量的回歸系數(shù)進(jìn)行轉(zhuǎn)換,并將邏輯回歸的抽象結(jié)果可視化,頗受臨床醫(yī)師青睞[13-14]。

祁寶玉專家尤其擅長(zhǎng)中醫(yī)治療小兒霰粒腫[15-16],其年近九旬仍堅(jiān)持出診,經(jīng)過(guò)其中醫(yī)診治治愈的霰粒腫患兒遍布各個(gè)地區(qū)。其根據(jù)多年看病經(jīng)驗(yàn),制定了霰粒腫患兒風(fēng)險(xiǎn)因素調(diào)查表,為每一位霰粒腫患兒建立并記錄人工病例,由跟診學(xué)生搜集患兒風(fēng)險(xiǎn)因素調(diào)查表,為目前該項(xiàng)研究的順利進(jìn)行提供了詳細(xì)數(shù)據(jù)資料。該研究結(jié)合眼科10位專家及相關(guān)文獻(xiàn)最初選擇了16個(gè)可能的危險(xiǎn)因素[17-19]。根據(jù)LASSO結(jié)果篩選了14個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素,包括愛(ài)揉眼睛、治療方式、霰粒腫部位、長(zhǎng)期用眼、偏食、便秘、脾氣躁、愛(ài)哭、既往病史、易過(guò)敏體質(zhì)、年齡、性別、哺乳方式、出生方式。這些因素在常規(guī)臨床實(shí)踐中很容易獲得。列線圖的高C指數(shù)、AUC值和校準(zhǔn)曲線表明該方法具有準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)能力和校準(zhǔn)能力。此外,區(qū)間自舉驗(yàn)證中的高C指數(shù)特別證實(shí)了這種易于使用的列線圖可以廣泛應(yīng)用于霰粒腫患兒。

從這項(xiàng)研究結(jié)果可知,經(jīng)常揉眼睛不良習(xí)慣是影響霰粒腫患兒預(yù)后的首要危險(xiǎn)因素,可以推測(cè)嬰幼兒認(rèn)知能力較成人差,習(xí)慣性的揉眼可將外部接觸細(xì)菌、螨蟲等微生物傳入眼睛,引發(fā)眼部疾病。小兒瞼板腺分泌功能較成人旺盛,而微生物的侵入則促進(jìn)瞼板腺的分泌,可能引發(fā)霰粒腫。臨床上見(jiàn)病毒性角結(jié)膜炎、瞼緣炎、蠕形螨感染的患兒長(zhǎng)霰粒腫。這與瞼緣炎堵塞瞼板腺管,病毒可以改變瞼板腺分泌物的組成成分有關(guān),蠕形螨等感染眼部引起脂溢性瞼緣炎也會(huì)誘發(fā)霰粒腫[20-22]。建議家長(zhǎng)加強(qiáng)對(duì)患兒的日常教育,養(yǎng)成良好的生活飲食習(xí)慣。此研究還得出雙眼患病較單眼患病者預(yù)后病情發(fā)展的可能性高,不排除與患兒個(gè)體化體質(zhì)因素相關(guān),但尚無(wú)研究對(duì)多發(fā)性霰粒腫患兒進(jìn)行基因方面研究。另一個(gè)顯著危影響預(yù)后的險(xiǎn)因素是治療方式的干預(yù),中醫(yī)干預(yù)比西醫(yī)干預(yù)患兒預(yù)后的病情發(fā)展降低明顯。中藥內(nèi)服可隨證調(diào)理患兒偏食、消化不良、便秘、睡眠差、情緒躁、過(guò)敏等情況,外敷可對(duì)癥散結(jié)消腫。其治療較西醫(yī)單純切除更全面,說(shuō)明中醫(yī)在治療小兒霰粒腫有著獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[23]。

這項(xiàng)研究表明,一個(gè)簡(jiǎn)單的風(fēng)險(xiǎn)因素列線圖可以很容易地用于日常臨床工作。該研究利用臨床數(shù)據(jù)構(gòu)建了一個(gè)能夠預(yù)測(cè)霰粒腫患兒預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素的列線圖。通過(guò)估計(jì)個(gè)體一般信息、生活飲食習(xí)慣等,可以預(yù)測(cè)疾病發(fā)展的可能性,該模型在改善患兒生活飲食習(xí)慣以降低疾病發(fā)展方面提供參考。然而,這項(xiàng)研究尚存在不足。首先,該研究為單中心研究,樣本量較小,發(fā)病患兒多在北京及周邊地區(qū),缺少全國(guó)其他地區(qū)人群,可能會(huì)導(dǎo)致報(bào)告結(jié)果的偏差,期待今后開(kāi)展大規(guī)模多區(qū)域多中心研究,使霰粒腫患兒的研究更具代表性。其次,霰粒腫的病因很多,該研究主要針對(duì)患兒生活飲食習(xí)慣的病因進(jìn)行研究,今后的研究會(huì)增加不同病因[24-26](如基因、血清維生素A等、螨蟲感染)檢測(cè)指標(biāo)并進(jìn)行亞組分析,以深化研究結(jié)果的理論價(jià)值。最后,該研究?jī)H使用內(nèi)部驗(yàn)證證明模型列線圖的成功。但是,采用外部中心的數(shù)據(jù)驗(yàn)證得出結(jié)論更全面。因此,今后列線圖模型需要進(jìn)一步的研究來(lái)克服這些缺點(diǎn)。綜上所述,揉眼、治療方式、霰粒腫部位、便秘、脾氣大、過(guò)敏體質(zhì)等是中霰粒腫患兒病情發(fā)展的危險(xiǎn)因素,以此所建立14個(gè)自變量的預(yù)后預(yù)測(cè)模型有助于判斷霰粒腫患兒的預(yù)后,能為霰粒腫患兒的預(yù)后判斷和個(gè)體化干預(yù)提供臨床依據(jù)。