復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合常規(guī)藥物治療阿爾茨海默病有效性及安全性的Meta分析

許玉梅,洪 汀,方 婷,苗迎春

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是老年癡呆癥的最常見病因,主要以記憶和認(rèn)知功能進(jìn)行性退化為特征,是導(dǎo)致老年人失能及死亡的重要原因[1-2]。調(diào)查顯示,2020年我國60歲及以上人群中AD病人達(dá)983萬例,隨著人口老齡化進(jìn)程加快,AD病人數(shù)量可能隨之增加,給個(gè)人、家庭及社會醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來沉重負(fù)擔(dān)[3]。目前,AD的治療方法主要是藥物療法,包括膽堿酯酶抑制劑、谷氨酸受體拮抗劑等,但這些藥物無法治愈AD,僅能輕微改善其癥狀[2],AD的治療仍然是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的臨床難題,因此,有必要探索更多有效的治療方法。中藥治療具有多成分、多作用靶點(diǎn)的特點(diǎn),受到越來越多的關(guān)注。

AD屬于中醫(yī)學(xué)“健忘”“癡呆”的范疇,中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其核心病機(jī)為髓海不足,神機(jī)失用,病位在腦,與心、脾、腎有關(guān),病性以本虛標(biāo)實(shí)為主,本虛為心、脾、腎虛損為主,標(biāo)實(shí)為氣、痰、瘀內(nèi)阻于腦,治療當(dāng)予補(bǔ)虛扶正、充髓養(yǎng)腦治其本,開郁活血化痰治其標(biāo)[4]。而中成藥復(fù)方海蛇膠囊具有補(bǔ)腎寧心、化痰安神的功效,主要用于心腎不交兼痰濁的健忘證。研究亦表明,復(fù)方海蛇膠囊對比鹽酸多奈哌齊、鹽酸美金剛在提高AD病人的認(rèn)知及功能方面效果更好[5-6]。在常規(guī)藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方海蛇膠囊治療AD是否能更好地發(fā)揮協(xié)同作用?本研究通過Meta分析綜合多項(xiàng)復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合常規(guī)藥物治療AD的研究結(jié)果,評估其治療AD的有效性及安全性,為臨床治療AD提供更多循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)隨機(jī)對照試驗(yàn)。2)病人符合AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[2011版美國國立老化研究所和阿爾茨海默病協(xié)會(NIA-AA)的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)]。3)病人年齡、性別、病程不限。4)對照組采用中國阿爾茨海默病癡呆診療指南(2020年版)中推薦的藥物治療,包括鹽酸多奈哌齊、鹽酸美金剛、卡巴拉汀、加蘭他敏,研究組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方海蛇膠囊治療。5)主要結(jié)局指標(biāo)包括認(rèn)知評估包括簡易精神狀態(tài)檢查(Mini-mental State Examination,MMSE)、阿爾茨海默病評估量表-認(rèn)知部分(Alzheimer′s Disease Assessment Scale-Cognitive Section,ADAS-cog);功能評估包括日常生活活動量表(Activity of Daily Living Scale,ADL);精神行為評估包括神經(jīng)精神科問卷(Neuropsychiatric Inventory,NPI);次要指標(biāo)為不良事件。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);2)動物實(shí)驗(yàn)、綜述、個(gè)案報(bào)道及數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

由2名研究員分別檢索中文數(shù)據(jù)庫[包括中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)]及英文數(shù)據(jù)庫(PubMed、Web of Science),檢索有關(guān)復(fù)方海蛇膠囊治療AD的隨機(jī)對照試驗(yàn),時(shí)間限定為各數(shù)據(jù)庫建庫至2022年2月。檢索主題詞包括“阿爾茨海默病”“復(fù)方海蛇膠囊”“Alzheimer′s disease”“Reinhartdt and Sea Cucumber Capsule”。

1.3 文獻(xiàn)篩選及信息提取

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn),提取信息并交叉核對。資料提取的內(nèi)容主要包括:1)納入研究的基本信息,如標(biāo)題、第一作者、出版年份、樣本量、基線特征;2)干預(yù)措施及療程;3)質(zhì)量評價(jià)相關(guān)信息;4)結(jié)局指標(biāo)。如有必要,聯(lián)系相關(guān)作者以獲得更多信息。

1.4 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

主要依據(jù)Cochrane手冊評估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量,包括:1)隨機(jī)序列生成;2)分配隱藏;3)受試者和研究者盲法;4)結(jié)果評估盲法;5)結(jié)果數(shù)據(jù)完整性;6)選擇性結(jié)果報(bào)告;7)其他偏倚來源。任何分歧將通過所有作者協(xié)商解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用RevMan 5.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)性變量用均方差(MD)及95%置信區(qū)間(95%CI)表示效果的估計(jì);二分類變量用相對危險(xiǎn)度(RR)及95%CI表示。通過χ2檢驗(yàn)及I2判斷研究結(jié)果間的異質(zhì)性大小。若I2<50%,P>0.1,表明異質(zhì)性可接受,采用固定效應(yīng)模型;若P≤0.1,I2≥50%,表明異質(zhì)性較大,采用隨機(jī)效應(yīng)模型提供更保守的效應(yīng)估計(jì),同時(shí)分析異質(zhì)性來源。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)168篇,剔除重復(fù)及無關(guān)文獻(xiàn),最終納入13篇。篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

最終納入13項(xiàng)研究[7-19],涉及1 113例病人,其中研究組555例,對照組558例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估

隨機(jī)序列生成方面,7項(xiàng)研究[7,9-10,13,15,17-18]報(bào)告隨機(jī)數(shù)字表法,將其評估為“低風(fēng)險(xiǎn)”;余6項(xiàng)研究僅[8,11-12,14,16,19]提及“隨機(jī)”,未說明具體隨機(jī)方法,將其評估為“風(fēng)險(xiǎn)不明確”。分配隱藏方面,所有研究均未提及分配隱藏,將其評估為“風(fēng)險(xiǎn)不明確”。受試者和研究者盲法方面,2項(xiàng)研究[9,17]表明是開放性研究,將其評估為“高風(fēng)險(xiǎn)”;余11研究[7-8,10-16,18-19]均未提及受試者與研究者盲法實(shí)施情況,將其評估為“風(fēng)險(xiǎn)不明確”。結(jié)局評估盲法方面,5項(xiàng)研究[11-12,14,18-19]報(bào)告了對結(jié)局評估者實(shí)施盲法,將其評估為“低風(fēng)險(xiǎn)”;余8項(xiàng)研究[7-10,13,15-17]未提及,將其評估為“風(fēng)險(xiǎn)不明確”。結(jié)果數(shù)據(jù)完整性方面,4項(xiàng)研究[8,12,14,16]報(bào)告脫落數(shù)但沒有報(bào)告脫落理由,余11項(xiàng)研究[7,9-11,13,15,17-19]無脫落或者對脫落情況進(jìn)行詳細(xì)說明,評估為“低風(fēng)險(xiǎn)”。選擇性報(bào)告結(jié)果方面,所有研究在方法中提到的結(jié)局指標(biāo)均進(jìn)行了報(bào)告,將其判估為“低風(fēng)險(xiǎn)”。其他偏倚方面,所有研究均報(bào)告了基線信息,且研究組和對照組之間基線一致,具有可比性,將其評估為“低風(fēng)險(xiǎn)”。偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 認(rèn)知評估:MMSE評分

10項(xiàng)研究[7-9,11-12,14-16,18-19]報(bào)告了MMSE評分,涉及791例病人,其中研究組396例,對照組395例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示,I2=64%,P=0.003,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,Meta分析結(jié)果顯示,研究組治療后MMSE評分高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.79,95%CI(1.98,3.60),P<0.000 01]。這些研究臨床干預(yù)時(shí)間不同,為分析異質(zhì)性來源,依據(jù)不同干預(yù)時(shí)間進(jìn)行亞組分析。亞組分析結(jié)果顯示,干預(yù)8個(gè)月時(shí),研究組治療后MMSE評分增加最多[MD=4.13,95%CI(3.17,5.09),P<0.000 01],其次是干預(yù)3個(gè)月[MD=3.58,95%CI(2.69,4.47),P<0.000 01]、干預(yù)12個(gè)月時(shí)[MD=1.80,95%CI(0.59,3.01),P=0.004],干預(yù)6個(gè)月時(shí)MMSE評分增加最少[MD=1.62,95%CI(0.70,2.53),P=0.000 5],差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖4。

2.4.2 認(rèn)知評估:ADAS-cog評分

4項(xiàng)研究[11,13,18-19]報(bào)告了ADAS-cog評分,涉及309例病人,其中研究組156例,對照組153例。異質(zhì)性檢驗(yàn),I2=0%,P=0.43,采用固定效應(yīng)模型,Meta分析結(jié)果顯示,研究組治療后ADAS-cog評分低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-4.22,95%CI(-4.89,-3.55),P<0.000 01]。

2.4.3 功能評估:ADL評分

7項(xiàng)研究[8-9,11,14,16,18-19]報(bào)告了ADL評分,涉及556例病人,其中研究組280例,對照組276例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,I2=66%,P=0.007,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,Meta分析結(jié)果顯示,研究組治療后ADL評分低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-4.48,95%CI(-5.89,-3.08),P<0.000 01]。依據(jù)不同干預(yù)時(shí)間進(jìn)行亞組分析。亞組分析結(jié)果顯示,干預(yù)8個(gè)月時(shí),研究組治療后ADL評分降低最明顯[MD=-7.90,95%CI(-9.82,-5.98),P<0.000 01],其次是干預(yù)12個(gè)月[MD=-5.50,95%CI(-7.29,-3.71),P<0.000 01]、干預(yù)3個(gè)月時(shí)[MD=-4.18,95%CI(-5.53,-2.83),P<0.00001],干預(yù)6個(gè)月時(shí)ADL評分降低最少[MD=-3.27,95%CI(-4.59,-1.94),P<0.000 01],差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖5。

圖5 兩組治療后ADL評分比較的亞組分析森林圖

2.4.4 精神行為評估:NPI評分

4項(xiàng)研究[9,13,15,17]報(bào)告了NPI評分,涉及327例病人,其中研究組162例,對照組165例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,I2=77%,P=0.004,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,研究組治療后NPI評分低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-4.32,95%CI(-6.07,-2.57),P<0.000 01]。逐一剔除文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)剔除汪茜等[15]的研究后異質(zhì)性降低(I2=0%,P=0.55)。分析異質(zhì)性原因可能是此項(xiàng)研究中病人基線NPI評分明顯高于其余3項(xiàng)研究,評分越高精神癥狀越嚴(yán)重,治療后此項(xiàng)研究受試者改善程度較其余研究明顯。

2.4.5 不良事件發(fā)生率

10項(xiàng)研究[7,9-12,14,16-19]報(bào)告了不良事件,涉及832例病人,其中研究組413例,對照組419例。不良反應(yīng)多見于惡心、嘔吐、食欲下降、腹瀉、頭暈、頭痛,少數(shù)見皮膚過敏、失眠、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高、心動過緩。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,I2=0%,P=0.82,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.01,95%CI(0.76,1.34),P=0.94]。詳見圖6。

圖6 兩組不良事件發(fā)生率比較的森林圖

2.5 發(fā)表偏倚

MMSE評分、不良事件發(fā)生率均納入10項(xiàng)研究,采用倒漏斗圖評估發(fā)表偏倚的影響,倒漏斗圖基本對稱,提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。詳見圖7、圖8。

圖7 MMSE評分的漏斗圖

圖8 不良事件發(fā)生率的漏斗圖

3 討 論

清·林佩琴《類證治裁·健忘》指出:“人之神宅于心,心之精依于腎,而腦為元神之府,精髓之海,實(shí)記性所憑也”。復(fù)方海蛇膠囊主要成分有海蛇、海參、遠(yuǎn)志、石菖蒲組成,海蛇可通絡(luò)活血、滋補(bǔ)強(qiáng)壯,海參補(bǔ)腎益精,遠(yuǎn)志安神益智,交通心腎且祛痰,石菖蒲開竅豁痰、醒神益智。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),海蛇中富含豐富的氨基酸、活性肽能增加大腦中的乙酰膽堿含量、降低谷氨酸含量、降低血液黏稠度,促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長[20]。動物實(shí)驗(yàn)亦表明,石菖蒲-遠(yuǎn)志藥對能促進(jìn)AD大鼠海馬內(nèi)Tau蛋白及Ser396位點(diǎn)去磷酸化[21]。

本研究嚴(yán)格篩選隨機(jī)對照試驗(yàn),剔除了按就診順序、治療方式分配的非隨機(jī)對照試驗(yàn);本研究按照AD診療指南[2],在結(jié)局指標(biāo)評價(jià)中除納入認(rèn)知及功能評估指標(biāo)外,還納入了精神行為評價(jià),從而更全面地評價(jià)復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合常規(guī)藥物治療AD的療效和安全性。

本Meta分析結(jié)果顯示,復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合常規(guī)藥物治療AD較常規(guī)藥物(鹽酸多奈哌齊、鹽酸美金剛、加蘭他敏)在提高M(jìn)MSE評分,降低ADAS-cog、ADL、NPI評分方面效果更好。MMSE量表、ADAS-cog量表是臨床評估認(rèn)知功能的量表,MMSE評分越高、ADAS-cog評分越低提示認(rèn)知損害越輕[2],在本研究中,MMSE評分平均可增加2.79分,ADAS-cog評分平均可降低4.22分,提示復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合常規(guī)藥物較常規(guī)藥物在改善認(rèn)知方面效果更好。ADL主要用于評估生活功能障礙,評分越高提示功能障礙越嚴(yán)重[2],本研究中,ADL評分平均可降低4.48分,提示復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合常規(guī)藥物較常規(guī)藥物在改善AD病人功能障礙方面效果更好。NPI是評估AD病人精神行為最常用的量表之一,評分越高提示精神行為癥狀越嚴(yán)重[2],本研究中,NPI評分平均可降低4.32分,提示復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合常規(guī)藥物較常規(guī)藥物在改善AD病人精神行為方面效果更好,且安全性評估結(jié)果表明,復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合常規(guī)藥物與常規(guī)藥物對比不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示聯(lián)合用藥沒有增加不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但MMSE、ADL評分的Meta分析結(jié)果異質(zhì)性較大,因此,根據(jù)不同干預(yù)時(shí)間進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示,干預(yù)3～6個(gè)月時(shí),研究組MMSE評分平均增加值從3.58分降至1.62分,ADL評分的平均減低值從4.18分降至3.27分,提示認(rèn)知及功能的改善優(yōu)勢逐漸下降,但在干預(yù)8個(gè)月時(shí),優(yōu)勢突然增加,在干預(yù)12個(gè)月時(shí)優(yōu)勢下降。是否8個(gè)月為復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合常規(guī)藥物的最佳改善期,但鑒于干預(yù)8個(gè)月的研究僅納入一項(xiàng)且改善程度突變明顯,因此該結(jié)論尚需要更多的臨床研究去證實(shí)。

本研究的局限性:1)納入的研究較少;2)納入研究方法學(xué)質(zhì)量不高,尤其體現(xiàn)在盲法、分配隱藏方面不清楚,可能導(dǎo)致偏倚風(fēng)險(xiǎn);3)研究樣本量較小。

綜上所述,復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合常規(guī)藥物較常規(guī)藥物在改善AD的認(rèn)知、功能及精神行為方面更有效,且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),但是考慮到本研究的樣本及方法學(xué)質(zhì)量的局限,未來還需要更多更高方法學(xué)質(zhì)量的大樣本、多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究,證實(shí)復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合常規(guī)藥物治療AD的療效及安全性。此外,在評價(jià)治療AD有效性方面,未來研究除了關(guān)注主觀評估工具外,是否可以通過檢測血漿Tau蛋白等生物標(biāo)志物以提供更多有力的證據(jù),從而客觀、全面地評價(jià)藥物治療AD的療效,為臨床治療提供更高質(zhì)量的證據(jù)。