中藥湯劑治療緩慢性心律失常有效性及安全性的系統(tǒng)評價

張藎元,劉 巍,劉紅旭,吳亦荷,石雨昕

緩慢性心律失常是心室率<60次/min的一組疾病,其發(fā)生機(jī)制為沖動形成或傳導(dǎo)異常,主要包括竇性心動過緩、竇性停搏、逸搏或逸搏心律、病態(tài)竇房結(jié)綜合征(包括慢-快綜合征、心臟變時功能不良等)及各種類型的心臟傳導(dǎo)阻滯。該組疾病輕者可無癥狀或有頭暈、乏力、心悸等心排血量不足的表現(xiàn);嚴(yán)重者可造成低血壓、心絞痛、短暫意識障礙甚或暈厥、猝死[1]。緩慢性心律失常發(fā)病因素多樣,長期存在緩慢性心律失常的病人?；加性l(fā)器質(zhì)性心臟病?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)以積極治療原發(fā)病、控制原發(fā)病因及誘因為治療基礎(chǔ),病人無癥狀時常不需對癥干預(yù),出現(xiàn)心排血量不足相關(guān)癥狀時可選用阿托品、異丙腎上腺素、氨茶堿等藥物,這些常規(guī)西藥長期療效不穩(wěn)定且不良反應(yīng)多,如可能增加心肌耗氧量,產(chǎn)生新的快速性心律失常等;長期有效的治療方案為心臟起搏治療,但其有創(chuàng)且價格昂貴,病人接受度較低。大多緩慢性心律失常病人在心臟起搏治療選擇之外缺少安全有效的良性干預(yù)。

緩慢性心律失常屬于中醫(yī)學(xué)“心悸”“眩暈”“昏厥”等范疇,中醫(yī)對本病認(rèn)識已久,早在《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》中言“參伍不調(diào)者病”,指出本病可表現(xiàn)為脈律不齊;張仲景在《傷寒論》及《金匱要略》中對本病的病因及治法有詳細(xì)的論述,并提出了麻黃附子細(xì)辛湯、炙甘草湯等經(jīng)典方劑。中醫(yī)臨床上善于辨證論治,通過口服中藥湯劑糾正機(jī)體證型偏頗以改善本病癥狀。近年來,基于辨證論治用中藥湯劑干預(yù)緩慢性心律失常的臨床隨機(jī)對照試驗(randomised controlled trial,RCT)頗多,其中不乏試驗表明中藥湯劑或聯(lián)用常規(guī)西藥在提高臨床療效及降低不良反應(yīng)方面優(yōu)于常規(guī)西藥治療,但其樣本量較小,結(jié)論證據(jù)不充足。因此,本研究采用Meta分析來系統(tǒng)評價中藥湯劑治療緩慢性心律失常的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science共8個電子文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫,檢索時限為建庫至2022年2月13日。中文檢索詞包括緩慢性心律失常、心動過緩、逸搏、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、變時功能不良、心動過緩-心動過速綜合征、傳導(dǎo)阻滯、中醫(yī)、湯等;英文檢索詞包括bradycardia、sick sinus syndrome、heart block、chronotropic incompetence、bradycardia-tachycardia syndrome、Chinese medicine、decoction等,具體檢索策略如下。

中文檢索策略以中國知網(wǎng)為例:

(TKA=“緩慢性心律失?！監(jiān)R TKA = “緩慢型心律失?！監(jiān)R TKA=“心動過緩”O(jiān)R TKA =“竇性停搏”O(jiān)R TKA=“逸搏”O(jiān)R TKA = “心房靜止”O(jiān)R TKA =“病態(tài)竇房結(jié)綜合征”O(jiān)R TKA =“病竇綜合征”O(jiān)R TKA =“病竇”O(jiān)R TKA =“竇房結(jié)功能障礙”O(jiān)R TKA =“變時功能不良”O(jiān)R TKA =“變時功能不全”O(jiān)R TKA =“變時性功能不良”O(jiān)R TKA = “變時性功能不全”O(jiān)R TKA =“慢快綜合征”O(jiān)R TKA = “慢-快綜合征”O(jiān)R TKA =“心動過緩-心動過速綜合征”O(jiān)R TKA = “傳導(dǎo)阻滯”)AND (TKA =“中醫(yī)藥”O(jiān)R TKA =“中醫(yī)”O(jiān)R TKA =“中西醫(yī)”O(jiān)R TKA =“中藥”O(jiān)R TKA =“中草藥”O(jiān)R TKA =“湯”)AND (FT = “隨機(jī)”O(jiān)R FT = “安慰劑”O(jiān)R FT =“盲法”O(jiān)R FT =“單盲”O(jiān)R FT =“雙盲”O(jiān)R FT =“三盲”) NOT (TKA=“鼠”O(jiān)R TKA =“兔”O(jiān)R TKA =“豬”O(jiān)R TKA =“動物”)

英文檢索策略以PubMed為例:

(((((((((((((((((((((("Bradycardia"[MeSH]) OR (((Bradycardias) OR (Bradyarrhythmias)) OR (Bradyarrhythmia))) OR ("Sinus Arrest, Cardiac"[MeSH])) OR (((((((Cardiac Sinus Arrests) OR (Sinus Arrests, Cardiac)) OR (Cardiac Sinus Pause)) OR (Cardiac Sinus Pauses)) OR (Sinus Pause, Cardiac)) OR (Sinus Pauses, Cardiac)) OR (Cardiac Sinus Arrest))) OR (escape beats)) OR ("Atrial Standstill" [Supplementary Concept])) OR ((Cardiomyopathy, Familial, with Conduction Disturbance) OR (Atrial Cardiomyopathy with Heart Block))) OR ("Sick Sinus Syndrome"[MeSH])) OR (((((((Syndrome, Sick Sinus) OR (Sick Sinus Node Syndrome)) OR (Sinus Node Dysfunction)) OR (Dysfunction, Sinus Node)) OR (Dysfunctions, Sinus Node)) OR (Sinus Node Disease)) OR (Sinus Node Diseases))) OR (chronotropic incompetence)) OR (bradycardia-tachycardia syndrome)) OR ("Heart Block"[MeSH])) OR (((((((((((((((((Block, Heart) OR (Blocks, Heart)) OR (Heart Blocks)) OR (Auriculo-Ventricular Dissociation)) OR (Auriculo Ventricular Dissociation)) OR (Auriculo-Ventricular Dissociations)) OR (Dissociation,Auriculo-Ventricular)) OR (Dissociations, Auriculo-Ventricular)) OR (Atrioventricular Dissociation)) OR (Atrioventricular Dissociations)) OR (Dissociation, Atrioventricular)) OR (Dissociations, Atrioventricular)) OR (A-V Dissociation)) OR (A V Dissociation)) OR (A-V Dissociations)) OR (Dissociation, A-V)) OR (Dissociations, A-V))) OR ("Bundle-Branch Block"[MeSH])) OR (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((Block, Bundle-Branch) OR (Blocks, Bundle-Branch)) OR (Bundle-Branch Blocks)) OR (Bundle Branch Block)) OR (Block, Bundle Branch)) OR (Blocks, Bundle Branch)) OR (Branch Block, Bundle)) OR (Branch Blocks, Bundle)) OR (Bundle Branch Blocks)) OR (Right Bundle-Branch Block)) OR (Block, Right Bundle-Branch)) OR (Blocks, Right Bundle-Branch)) OR (Bundle-Branch Block, Right)) OR (Bundle-Branch Blocks, Right)) OR (Right Bundle Branch Block)) OR (Right Bundle-Branch Blocks)) OR (Left Bundle-Branch Block)) OR (Block, Left Bundle-Branch)) OR (Blocks, Left Bundle-Branch)) OR (Bundle-Branch Block, Left)) OR (Bundle-Branch Blocks, Left)) OR (Left Bundle Branch Block)) OR (Left Bundle-Branch Blocks)) OR (Posterior Fascicular Block)) OR (Block, Posterior Fascicular)) OR (Blocks, Posterior Fascicular)) OR (Fascicular Block, Posterior)) OR (Fascicular Blocks, Posterior)) OR (Posterior Fascicular Blocks)) OR (Anterior Fascicular Block)) OR (Anterior Fascicular Blocks)) OR (Block, Anterior Fascicular)) OR (Blocks, Anterior Fascicular)) OR (Fascicular Block, Anterior)) OR (Fascicular Blocks, Anterior)) OR (Fascicular Block)) OR (Block, Fascicular)) OR (Blocks, Fascicular)) OR (Fascicular Blocks))) OR ("Sinoatrial Block"[MeSH])) OR (((((((((Block, Sinoatrial) OR (Blocks, Sinoatrial)) OR (Sinoatrial Blocks)) OR (Sinoatrial Exit Block)) OR (Block, Sinoatrial Exit)) OR (Blocks, Sinoatrial Exit)) OR (Exit Block, Sinoatrial)) OR (Exit Blocks, Sinoatrial)) OR (Sinoatrial Exit Blocks))) OR ("Atrioventricular Block"[MeSH])) OR (((((((((Atrioventricular Blocks) OR (AV Block)) OR (AV Blocks)) OR (Block, AV)) OR (Blocks, AV)) OR (Atrioventricular Conduction Block)) OR (Atrioventricular Conduction Blocks)) OR (Conduction Block,Atrioventricular)) OR (Conduction Blocks, Atrioventricular))) OR ("Interatrial Block"[MeSH])) OR (((((((Block, Interatrial) OR (Interatrial Blocks)) OR (Interatrial Conduction Delay)) OR (Conduction Delay, Interatrial)) OR (Interatrial Conduction Delays)) OR (Bayes Syndrome)) OR (Bayes′ Syndrome))) AND ((((((("Medicine, Chinese Traditional"[MeSH]) OR (((((((((((((((((TCM) OR (Traditional Chinese Medicine)) OR (chinese medicine)) OR (Chung I Hsueh)) OR (Hsueh, Chung I)) OR (Traditional Medicine, Chinese)) OR (Zhong Yi Xue)) OR (Zhong Yi)) OR (Chinese Traditional Medicine)) OR (Chinese Medicine, Traditional)) OR (Traditional Tongue Diagnosis)) OR (Tongue Diagnoses, Traditional)) OR (Tongue Diagnosis, Traditional)) OR (Traditional Tongue Diagnoses)) OR (Traditional Tongue Assessment)) OR (Tongue Assessment, Traditional)) OR (Traditional Tongue Assessments))) OR ("Drugs, Chinese Herbal"[MeSH])) OR (((((((Chinese Drugs, Plant) OR (Chinese Herbal Drugs)) OR (Herbal Drugs, Chinese)) OR (Plant Extracts, Chinese)) OR (Chinese Plant Extracts)) OR (Extracts, Chinese Plant)) OR (Chinese herb medicine))) OR (decoction)) OR ((Integrated TCM WM) OR (Integrated Traditional Chinese Medicine &Western Medicine))) OR ((TCM WM Therapy) OR (Integrated Chinese Traditional &Western Medicine Therapy)))) AND ((randomized controlled trial[Publication Type]OR randomized[Title/Abstract]OR placebo[Title/Abstract]))

1.2 文獻(xiàn)篩選

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1)研究設(shè)計:RCT。2)研究對象:所有入組病人都需滿足緩慢性心律失常中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)或明確報告為緩慢性心律失常。3)干預(yù)方法:對照組予常規(guī)西藥治療(必須包括阿托品、異丙腎上腺素或氨茶堿三者之一),試驗組基于辨證論治口服中藥湯劑治療或可聯(lián)用常規(guī)西藥。對照組和試驗組可有相同的基礎(chǔ)疾病治療方案,包括抗血小板聚集、降壓、控制血糖、降脂治療等。西藥治療應(yīng)明確報告干預(yù)藥物及劑量,中藥湯劑應(yīng)明確報告藥物組成、劑量及服用方法等。干預(yù)時間確定且不少于28 d。4)結(jié)局指標(biāo):主要結(jié)局指標(biāo)包括臨床總有效率和平均心率,次要結(jié)局指標(biāo)包括最慢心率、靜息心率、最快心率、中醫(yī)證候積分、中醫(yī)證候療效、不良反應(yīng)。納入的研究至少報告了上述結(jié)果之一。臨床總有效率的評價標(biāo)準(zhǔn)需包括對心率的量化要求。臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn):顯效為竇性心率在60次/min及以上或竇性心率較治療前提升至少10次/min;有效為竇性心率較治療前提升≥5次/min;無效為心率提升未滿足以上要求或心率無明顯改善甚至降低。中醫(yī)證候療效評價標(biāo)準(zhǔn):顯效為中醫(yī)證候積分降低或療效指數(shù)超過70%;有效為中醫(yī)證候積分降低或療效指數(shù)30%～70%;無效為中醫(yī)證候積分降低或療效指數(shù)未滿足以上要求?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

1)對于重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn),選擇信息報告完整的文獻(xiàn)納入1次。2)非RCT,包括隨機(jī)分組方案錯誤或未分組形成對照的試驗。3)研究疾病包括快速性心律失常等非緩慢性心律失常的文獻(xiàn)。4)對照組或試驗組還接受中成藥、中藥注射液、針灸治療等其他中醫(yī)療法以及接受起搏器治療的臨床試驗;干預(yù)時間不明確或不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗;干預(yù)藥物報告不明確的臨床試驗。5)未詳細(xì)描述療效評價標(biāo)準(zhǔn),或評價標(biāo)準(zhǔn)不符合納入要求的文獻(xiàn)。6)無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價

資料提取和研究質(zhì)量評價均由2名研究人員獨(dú)立進(jìn)行,分歧由第3位研究人員參與討論協(xié)助解決。提取資料包括入選研究的第一作者、發(fā)表年份、研究類型、樣本量、性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、RCT質(zhì)量評價信息等。采用Cochrane偏倚風(fēng)險工具以及改良的Jadad評分量表評價納入RCT的質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析,二分類變量合并結(jié)果以95%置信區(qū)間(95%CI)的相對危險度(RR)計算;連續(xù)性變量結(jié)果用干預(yù)前后差值進(jìn)行Meta分析,干預(yù)前后差值除研究直接報告外,可通過基線數(shù)據(jù)和干預(yù)后數(shù)據(jù)計算獲得,計算公式參考Cochrane手冊。

干預(yù)前后差值合并結(jié)果以95%CI的均方差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)計算。使用I2檢驗評估各研究的異質(zhì)性,I2<50%提示異質(zhì)性可接受,使用固定效應(yīng)模型;I2≥50%提示存在較大異質(zhì)性,則使用隨機(jī)效應(yīng)模型,可進(jìn)行亞組分析、敏感性分析尋找異質(zhì)性的來源。納入研究過少的指標(biāo)僅進(jìn)行定性描述分析。通過目測漏斗圖、Begg′s檢驗及Egger′s檢驗評估結(jié)果的潛在發(fā)表偏倚,如果漏斗圖不對稱或Begg′s檢驗及Egger′s檢驗任一P<0.05,則表明研究之間可能存在發(fā)表偏倚,使用剪補(bǔ)法評價發(fā)表偏倚對結(jié)果的影響。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略在數(shù)據(jù)庫中檢索到2 768篇文獻(xiàn),其中中國知網(wǎng)706篇,萬方497篇,CBM 1 103篇,維普274篇,PubMed 93篇,EMbase 11篇,the Cochrane Library 72篇,Web of Science 12篇。經(jīng)過NoteExpress文獻(xiàn)管理軟件剔重后得到1 835篇文獻(xiàn)。根據(jù)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩,共排除1 439篇與主題無關(guān)的文獻(xiàn),通過閱讀全文對剩余396篇文獻(xiàn)進(jìn)行二次篩選,排除372篇文獻(xiàn),最終納入24篇文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價和Meta分析。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床RCT共24項[2-25],其中12項研究是中藥湯劑與常規(guī)西藥的對照研究;12項研究是中藥湯劑聯(lián)用常規(guī)西藥與常規(guī)西藥的對照研究。納入研究基本特征詳見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 質(zhì)量評價

Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具研究質(zhì)量評估結(jié)果:24項研究中,4項研究[4,11,16,22]隨機(jī)方法為隨機(jī)數(shù)字表法,評價為低風(fēng)險,其余研究未描述具體隨機(jī)方法,評價為不明確,所有研究均未描述分配隱藏方法,評價為不明確;所有研究均未描述盲法,實施偏倚風(fēng)險均不明確;因研究相關(guān)結(jié)果的測量不受結(jié)果評估者盲法的影響,測量偏倚風(fēng)險均為低風(fēng)險;有1項研究胡水勛等[7]在報告平均心率、最快心率、最慢心率時對照組失訪1例,未報告失訪原因及處理,隨訪偏倚為高風(fēng)險;有1項研究[21]文字與圖表報告樣本量不統(tǒng)一,評價為高風(fēng)險;其余研究未發(fā)現(xiàn)不完整的數(shù)據(jù),評價為低風(fēng)險;因所有試驗均未獲得完整的試驗方案,匯報偏倚均不明確;在所有研究中未觀察到其他明顯的偏倚,評價為低風(fēng)險。研究偏倚風(fēng)險比例圖見圖2。納入研究的Jadad評分見表2,23項研究Jadad評分為2～3分,1項為4分,納入研究整體質(zhì)量較低。

表2 納入研究的Jadad評分

圖2 偏倚風(fēng)險比例圖

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床總有效率

22項研究[2-4,6-20,22-25]報道了臨床總有效率,各項研究異質(zhì)性可接受(I2=27%,P=0.12),采用固定效應(yīng)模型分析,Meta分析結(jié)果顯示,試驗組臨床總有效率優(yōu)于對照組[RR=1.28,95%CI(1.22,1.35),P<0.000 01],詳見圖3。

圖3 兩組臨床總有效率比較的森林圖

根據(jù)對照設(shè)計中藥湯劑是否聯(lián)用西藥對納入研究進(jìn)行亞組分析,有11項研究[14-20,22-25]為中藥湯劑聯(lián)合西藥與西藥對比,各研究間異質(zhì)性可接受(I2=0%,P=0.95),采用固定效應(yīng)模型分析,Meta分析結(jié)果顯示,中藥湯劑聯(lián)合西藥治療臨床總有效率優(yōu)于西藥治療[RR=1.26,95%CI(1.18,1.34),P<0.000 01]。有11項研究[2-4,6-13]為中藥湯劑與西藥對比,各研究間存在較大異質(zhì)性(I2=63%),逐一排除11項研究行敏感性分析,發(fā)現(xiàn)李云虎[4]研究對異質(zhì)性的影響大,剔除該試驗后I2降為20%,使用固定效應(yīng)模型合并,Meta分析結(jié)果顯示,中藥湯劑治療臨床總有效率優(yōu)于西藥治療[RR=1.37,95%CI(1.26,1.49),P<0.000 01],詳見圖4。

圖4 臨床總有效率亞組分析的森林圖

2.4.2 平均心率

13項研究[3-5,7,11,13-14,16,18,21,23-25]報道了干預(yù)前后平均心率或平均心率變化值,各研究間存在較大異質(zhì)性(I2=98%,P<0.000 01),使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并,Meta分析結(jié)果顯示,試驗組提升平均心率優(yōu)于對照組[MD=5.80,95%CI(3.99,7.62),P<0.000 01]。根據(jù)對照設(shè)計中藥湯劑是否聯(lián)用西藥對納入研究進(jìn)行亞組分析,有6項研究[3-5,7,11,13]為中藥湯劑與西藥對比,但各亞組研究間仍存在較大異質(zhì)性(I2=91%);7項研究[14,16,18,21,23-25]為中藥湯劑聯(lián)合西藥與西藥對比,但各亞組研究間仍存在較大異質(zhì)性(I2=98%),使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示,在平均心率改善方面,中藥湯劑聯(lián)合西藥治療[MD=7.29,95%CI(4.62,9.97),P<0.000 01]或中藥湯劑治療[MD=4.09,95%CI(2.19,5.98),P<0.000 1]均優(yōu)于西藥治療。對各研究逐一排除進(jìn)行敏感性分析,發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性無法消除。考慮異質(zhì)性來源與試驗對照設(shè)計無關(guān),可能是干預(yù)措施效果或方法學(xué)質(zhì)量不同導(dǎo)致。詳見圖5。

圖5 平均心率亞組分析的森林圖

2.4.3 最慢心率改善

7項研究[3-5,7,16,18,25]報道了干預(yù)前后病人最慢心率或最慢心率變化值,各研究間存在較大異質(zhì)性(I2=85%,P<0.000 01),使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并,Meta分析結(jié)果顯示,試驗組最慢心率改善優(yōu)于對照組[MD=3.56,95%CI(2.58,4.53),P<0.000 01]。根據(jù)對照設(shè)計進(jìn)行亞組分析,其中有4項研究[3-5,7]為中藥湯劑與西藥對比,各亞組研究間仍存在較大異質(zhì)性(I2=74%),3項研究[16,18,25]為中藥湯劑聯(lián)合西藥與西藥對比,各亞組研究間仍存在較大異質(zhì)性(I2=90%),使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示,在最慢心率改善方面,中藥湯劑聯(lián)合西藥治療[MD=4.63,95%CI(3.15,6.10),P<0.000 01]或中藥湯劑治療[MD=2.59,95%CI(1.22,3.97),P=0.000 2]均優(yōu)于西藥治療。將各亞組中各研究逐一排除進(jìn)行敏感性分析,異質(zhì)性無法消除?？紤]異質(zhì)性可能與對照設(shè)計無關(guān),其來源可能是研究干預(yù)措施效果或方法學(xué)質(zhì)量的不同。詳見圖6。

圖6 最慢心率亞組分析的森林圖

2.4.4 靜息心率改善

3項研究[4-5,10]報道了干預(yù)前后病人靜息心率或靜息心率變化值,均為中藥湯劑與西藥對比,由于各研究異質(zhì)性較大且數(shù)量過少不足以進(jìn)行Meta分析,對單個研究結(jié)果進(jìn)行定性描述。在提升靜息心率方面,2項研究[5,10]表明中藥湯劑治療優(yōu)于西藥治療,1項研究[4]表明西藥治療優(yōu)于中藥湯劑治療,結(jié)果的差異表明各研究干預(yù)措施效果可能不同。詳見表3。

表3 納入研究靜息心率改善的Meta分析結(jié)果

2.4.5 最快心率改善

2項研究[7,18]報道了干預(yù)前后病人最快心率或最快心率變化值,其中1項研究[18]為中藥湯劑聯(lián)合西藥與西藥對比,1項研究[7]為中藥湯劑與西藥對比,由于各研究異質(zhì)性較大且數(shù)量過少不足以進(jìn)行Meta分析,對單個研究結(jié)果進(jìn)行定性描述。2項研究[7,18]表明中藥湯劑或聯(lián)合西藥提升最快心率優(yōu)于西藥治療。詳見表4。

表4 納入研究最快心率改善的Meta分析結(jié)果

2.4.6 中醫(yī)證候積分改善

4項研究[11,21-22,24]報道了干預(yù)前后病人中醫(yī)證候積分或中醫(yī)證候積分變化值,其中1項研究[11]為中藥湯劑與西藥對比,3項研究[21-22,24]為中藥湯劑聯(lián)合西藥與西藥對比,由于研究數(shù)量過少不足以進(jìn)行Meta分析,對單個研究結(jié)果進(jìn)行定性描述。4項研究[11,21-22,24]表明中藥湯劑或聯(lián)合西藥降低中醫(yī)證候積分優(yōu)于西藥治療。詳見表5。

表5 納入研究中醫(yī)證候積分改善的Meta分析結(jié)果

2.4.7 中醫(yī)證候療效

2項研究[4,21]報道了中醫(yī)證候療效,研究數(shù)量過少不足以進(jìn)行Meta分析,對單個研究結(jié)果進(jìn)行定性描述。2項研究[4,21]表明中藥湯劑或中藥湯劑聯(lián)合西藥治療中醫(yī)證候療效優(yōu)于西藥治療。詳見表6。

表6 納入研究中醫(yī)證候療效的Meta分析結(jié)果

2.4.8 不良反應(yīng)

10項研究[2,4-6,11,15-16,18,21,23]觀察并報道了不良反應(yīng),對照組發(fā)生不良反應(yīng)99例,其中口干最常見,占14.1%,其次為心動過速(10.1%)、排尿困難(9.1%)、惡心嘔吐(8.1%)。試驗組發(fā)生不良反應(yīng)32例,其中胃部不適最常見,占34.4%,其次為口干(18.8%)。兩組均無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。各研究間異質(zhì)性較低(I2=22%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明,試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組[RR=0.33,95%CI(0.23,0.47),P<0.000 01]。根據(jù)對照設(shè)計進(jìn)行亞組分析,其中有5項研究[2,4-6,11]為中藥湯劑與西藥對比,各亞組研究間異質(zhì)性可接受(I2=27%),5項研究[15-16,18,21,23]為中藥湯劑聯(lián)合西藥與西藥對比,各亞組研究間異質(zhì)性均可接受(I2=0%),使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,Meta分析結(jié)果顯示,中藥湯劑治療不良反應(yīng)發(fā)生率低于西藥治療[RR=0.21,95%CI(0.12,0.35),P<0.000 01],中藥湯劑聯(lián)合西藥治療與西藥治療的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.60,95%CI(0.35,1.04),P=0.07]。詳見圖7。

圖7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

2.5 發(fā)表偏倚

本研究以臨床總有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析。繪制漏斗圖見圖8,目測其不對稱。同時Begg′s檢驗P=0.015,且Egger′s檢驗P=0.027,表明納入的22項研究可能存在發(fā)表偏倚。通過剪補(bǔ)法對非對稱的漏斗圖進(jìn)行處理,經(jīng)剪補(bǔ)計算后與原始計算結(jié)果統(tǒng)計學(xué)結(jié)論一致,表明結(jié)果相對穩(wěn)定,原始:logRR=0.219,95%CI(0.173,0.264),P<0.001;剪補(bǔ)法后:logRR=0.185,95%CI(0.143,0.227),P<0.001。如圖9所示,6個正方形表示未來需要繼續(xù)納入這6個類似結(jié)果的研究才可使漏斗圖對稱,消除發(fā)表偏倚。此外,漏斗圖不對稱還可能與方法學(xué)質(zhì)量不同或干預(yù)措施效果的異質(zhì)性有關(guān)。

圖8 臨床總有效率的漏斗圖

圖9 臨床總有效率剪補(bǔ)法漏斗圖

3 討 論

3.1 結(jié)果分析

本項薈萃分析包括24項研究,涉及2 096例緩慢性心律失常病人。結(jié)果表明:1)中藥湯劑聯(lián)用西藥治療或中藥湯劑治療在臨床總有效率、提升平均心率、最慢心率方面均優(yōu)于西藥治療。2)提升靜息心率方面,有3項中藥湯劑與西藥對比的試驗:2項表明中藥治療更有優(yōu)勢,1項表明西藥治療更有優(yōu)勢。應(yīng)注意該指標(biāo)對部分緩慢性心律失常如竇房結(jié)變時功能不良等療效評價的缺陷,有假陽性結(jié)果的風(fēng)險。此外該指標(biāo)易受多種因素影響,且測量方法不一致,本系統(tǒng)評價該指標(biāo)納入的3項研究中,1項研究[4]選擇08:00～11:00靜息5 min后聽診,1項研究[10]報道了基礎(chǔ)心率,1項研究[5]未報道測量方法,可能導(dǎo)致該指標(biāo)的顯著異質(zhì)性,使結(jié)果可靠性降低。3)提升最快心率方面,2項研究表明中藥湯劑聯(lián)合西藥治療或中藥湯劑治療優(yōu)于西藥治療。應(yīng)注意干預(yù)后病人最快心率是否超出正常范圍,最快心率的出現(xiàn)可能是病人發(fā)生了較高水平的活動或者是藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng),該指標(biāo)對于評價干預(yù)措施的有效性或不良反應(yīng)意義不明確,缺乏分析和臨床指導(dǎo)的價值,本系統(tǒng)評價中該指標(biāo)納入研究少,且異質(zhì)性較大,其陽性結(jié)果及意義有待進(jìn)一步驗證和分析。4)改善癥狀方面,4項研究表明,中藥湯劑聯(lián)合西藥或中藥湯劑治療的中醫(yī)證候積分低于西藥治療;2項研究表明中藥湯劑聯(lián)合西藥治療或中藥湯劑治療的中醫(yī)證候療效優(yōu)于西藥治療。5)中藥湯劑口服的安全性一直是妨礙該治療方法推廣的爭議問題。本系統(tǒng)評價中有10項研究觀察并報道了不良反應(yīng),試驗期間試驗組與對照組均無嚴(yán)重不良事件的發(fā)生,常見不良反應(yīng)主要為口干、心動過速、惡心等。Meta分析結(jié)果顯示,中藥湯劑治療不良反應(yīng)發(fā)生率低于西藥治療[RR=0.21,95%CI(0.12,0.35),P<0.000 01],但中藥湯劑聯(lián)合西藥治療與西藥治療的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.60,95%CI(0.35,1.04),P=0.07]。所有研究均未報道長期隨訪嚴(yán)重不良事件的發(fā)生(如暈厥)等及臨床終點事件,故中藥湯劑口服治療緩慢性心律失常的長期療效和安全性無法評估。6)應(yīng)注意緩慢性心律失常原發(fā)病因的可逆性,根據(jù)《心律失常緊急處理中國專家共識》[1],心肌炎是緩慢性心律失常的可逆性誘因。其發(fā)生機(jī)制是感染引起心肌細(xì)胞炎癥病變的同時,累及傳導(dǎo)系統(tǒng),產(chǎn)生各種傳導(dǎo)阻滯,心肌炎中以病毒性心肌炎最為常見,其治療尚無特效藥物及手段,以休息為主,并輔以心肌營養(yǎng)藥物和維生素等[26]。大多數(shù)心肌炎治愈后緩慢性心律失常會糾正,故納入這種類型緩慢性心律失常病人可能會影響結(jié)果的真實性,本系統(tǒng)評價納入研究中有11項[2-3,7-8,10,13-16,20,23]報道所納入病人包括心肌炎合并緩慢性心律失常病人,且有10項研究[5-6,9,11-12,17-19,21-22]未報道原發(fā)病,不排除可能有心肌炎病人,結(jié)果的可靠性降低。

中醫(yī)認(rèn)為緩慢性心律失常病位在心,心虛在內(nèi)為本,外加誘因,內(nèi)外相合故發(fā)本病。病性有虛證、實證和本虛標(biāo)實證。實證多為氣滯血瘀、痰濕阻滯等,虛證多為氣陰兩虛、陽氣虛衰、陰血不足等。虛實二者互相影響,互為因果,從而表現(xiàn)出虛實夾雜、病程長、纏綿難愈的特點。緩慢性心律失常核心病機(jī)以陽虛居多,治療多采用溫陽益氣法或溫陽活血法,用藥以人參、附子、麻黃、細(xì)辛、葛根、川芎居多。傳統(tǒng)方劑以麻黃附子細(xì)辛湯、生脈散、陽和湯、參附湯等使用較多[27]。本系統(tǒng)評價中納入中藥湯劑治法上以溫陽活血、益氣養(yǎng)陰為主,方劑上多用麻黃附子細(xì)辛湯和炙甘草湯的加減或化裁。常規(guī)改善緩慢性心律失常癥狀的西藥主要包括抗膽堿藥和擬腎上腺素藥。抗膽堿藥可阻斷竇房結(jié)M2膽堿受體,拮抗迷走神經(jīng)對心臟的抑制,加快心率。阿托品還可縮短房室結(jié)有效不應(yīng)期,增加心室率。其心率加快的程度與迷走神經(jīng)張力有關(guān),故療效不穩(wěn)定。擬腎上腺素藥以異丙腎上腺素為代表,對β1受體有強(qiáng)激動作用,表現(xiàn)為正性肌力和正性頻率作用。但其增大心肌耗氧量易產(chǎn)生新的心律失常,甚至引起室性心動過速及心室顫動而死亡。近年來,科研工作者把緩慢性心律失常的發(fā)病機(jī)制與自主神經(jīng)功能異常與相關(guān)通道基因變異聯(lián)系[28],但在常規(guī)西藥治療方法上無顯著進(jìn)展。中醫(yī)藥治療手段有多途徑、多靶點、系統(tǒng)調(diào)控的優(yōu)勢,很多中藥及方劑的抗緩慢性心律失常作用已得到證實,相關(guān)機(jī)制正在逐步挖掘,可能為口服藥治療緩慢性心律失常的瓶頸提供潛在的新思路。

3.2 異質(zhì)性分析

本研究發(fā)現(xiàn)在處理心率指標(biāo)等連續(xù)性變量時存在較大異質(zhì)性,分析其可能產(chǎn)生的原因主要包括兩個方面:臨床異質(zhì)性與方法學(xué)異質(zhì)性。臨床異質(zhì)性:1)受試者方面。不同研究之間病人在疾病嚴(yán)重程度、原發(fā)病因、中醫(yī)辨證分型以及樣本量等特征存在差異。本系統(tǒng)評價納入的研究在病情嚴(yán)重程度方面以平均心率為例,干預(yù)前試驗組病人平均心率最低為(54.3±1.8)次/min,最高為(78.58±8.71)次/min;在原發(fā)病因方面,有10項研究未報道原發(fā)病,報道原發(fā)病的研究中有11項包含可逆性較強(qiáng)的心肌炎合并緩慢性心律失常;在中醫(yī)辨證方面,以陽虛或氣虛為核心證型,此外還存在陰虛、濕阻、血瘀等證型,不同證型的緩慢性心律失?？赡軐λ幬锩舾行圆煌?納入研究的樣本量最小42例,最大140例,試驗均為單中心、小樣本試驗,研究對象上可能存在異質(zhì)性。這些差別可能會導(dǎo)致異質(zhì)性顯著。2)干預(yù)措施方面。本系統(tǒng)評價納入研究中試驗組中藥湯劑及對照組藥物在劑量水平上不完全一致,以阿托品為例,劑量在0.3～0.6 mg,且還存在異丙腎上腺素、氨茶堿等其他藥物的對照;干預(yù)時間最少28 d,最長3個月,不同的用藥及持續(xù)時間會影響療效的顯著,從而產(chǎn)生異質(zhì)性。方法學(xué)異質(zhì)性:納入的24項研究的方法學(xué)質(zhì)量較低,僅4項研究描述了隨機(jī)方法,其他研究在隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法等方面均未描述或描述不明確,其方法學(xué)質(zhì)量差異可能導(dǎo)致顯著異質(zhì)性;此外,對于同一指標(biāo)以靜息心率為例測量方法是不一致的。還可能因為中醫(yī)醫(yī)師資歷和水平的不同導(dǎo)致做出的判斷有差異。這些研究方法學(xué)差異或結(jié)局指標(biāo)的差異均可能導(dǎo)致干預(yù)效果評價的差異。

3.3 局限性

本研究存在以下一些局限性:1)納入試驗質(zhì)量差。雖然納入的RCT都將病人進(jìn)行隨機(jī)分組,但僅有4項研究描述了隨機(jī)方法,且沒有研究提到分配隱藏以及研究者與病人的盲法,這些都將可能導(dǎo)致夸大療效,使證據(jù)的可靠性降低。2)存在發(fā)表偏倚。雖經(jīng)剪補(bǔ)法計算后仍可得到陽性結(jié)果,但存在的較大發(fā)表偏倚風(fēng)險仍不容忽視,目前納入研究大部分試驗是小樣本陽性結(jié)果研究,且均在國內(nèi)數(shù)據(jù)庫中獲得。3)納入的RCT未進(jìn)行臨床試驗的注冊。應(yīng)提高RCT的質(zhì)量,期待今后能獲得更多有效注冊、有高質(zhì)量方法學(xué)指導(dǎo)、有統(tǒng)一規(guī)范的療效評價標(biāo)準(zhǔn)、能評估遠(yuǎn)期療效與安全性的大樣本、多中心臨床試驗。

4 小 結(jié)

本研究結(jié)果顯示,中藥口服湯劑或聯(lián)用常規(guī)西藥治療緩慢性心律失常比常規(guī)西藥治療更有效,安全性良好。但較高的發(fā)表偏倚和納入研究方法學(xué)的低質(zhì)量使證據(jù)可靠性降低,不足以支持中藥口服湯劑成為緩慢性心律失常的常規(guī)治療方法,有待今后高質(zhì)量的臨床試驗進(jìn)一步證明。