頸源性頭痛發(fā)病機(jī)制和診斷的研究進(jìn)展*

王宏巖 何亮亮 竇 智 岳劍寧 楊立強(qiáng)

（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院疼痛科，北京100053）

國(guó)際頭痛協(xié)會(huì) (International Headache Society, IHS)對(duì)頸源性頭痛 (cervicogenic headache, CEH) 的最新定義是頸椎包括組成它的骨、椎間盤和/或軟組織疾患導(dǎo)致的頭痛，通常但并非總是伴有頸部疼痛癥狀[1]。其流行病學(xué)特征因目標(biāo)人群和診斷標(biāo)準(zhǔn)不同而存在差異，在一般人群中的患病率為0.17%～4.1%[2]，在日本，頸椎病病人中CEH 的患病率為21.4%[3]，給個(gè)人生活質(zhì)量和經(jīng)濟(jì)帶來(lái)了巨大負(fù)擔(dān)。信息時(shí)代生活方式和競(jìng)爭(zhēng)壓力的改變也使得CEH 有年輕化、普遍化的趨勢(shì)，CEH 的預(yù)防和治療成為迫在眉睫的重大問(wèn)題。

CEH 是臨床上常見(jiàn)的繼發(fā)性頭痛，其特征是單側(cè)頭痛為主，與頸部因素相關(guān)，可自頸部沿枕部放射至額頂部、顳部、眶周，伴或不伴有同側(cè)肩頸及上肢放射痛[4]。現(xiàn)有CEH 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)尚有爭(zhēng)議，其臨床特征與緊張型頭痛和偏頭痛相似，對(duì)臨床醫(yī)師特別是非疼痛科醫(yī)師來(lái)說(shuō)，診斷較為困難，容易誤診、漏診。明確CEH 的發(fā)病機(jī)制和基于機(jī)制的診斷是至關(guān)重要的，近年來(lái)對(duì)CEH 的基礎(chǔ)和臨床研究特別是規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化的系統(tǒng)方案越來(lái)越重視，但目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于CEH 的綜述尚未充分討論這兩個(gè)領(lǐng)域的當(dāng)前進(jìn)展以及新的發(fā)現(xiàn)。本文檢索并歸納了近年來(lái)關(guān)于CEH 的發(fā)病機(jī)制和診斷標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)內(nèi)外研究，旨在為CEH 發(fā)病機(jī)制和臨床診斷的方案提供有價(jià)值的建議，探索未來(lái)研究的方向與重點(diǎn)。

一、發(fā)病機(jī)制

CEH 被IHS 納入繼發(fā)性頭痛的分類，是生物、心理和社會(huì)因素動(dòng)態(tài)反應(yīng)的結(jié)果，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明[1]。當(dāng)前研究除了涉及經(jīng)典的解剖結(jié)構(gòu)和會(huì)聚學(xué)說(shuō)以外，還有激痛點(diǎn)、盤源性、外周敏化和中樞敏化、不良姿勢(shì)和頸椎曲度異常以及精神心理因素等（見(jiàn)圖1）。

圖1 頸源性頭痛的發(fā)病機(jī)制

1.解剖結(jié)構(gòu)

頸部解剖結(jié)構(gòu)內(nèi)的病理改變，包括椎管內(nèi)、外因素如頸椎關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)紊亂、肌筋膜炎性刺激或機(jī)械性卡壓頸神經(jīng)引起CEH。

（1）上頸段脊神經(jīng) (C1～C3)：CEH 的來(lái)源可能是C1～C3脊神經(jīng)支配的頸部結(jié)構(gòu)，包括上頸椎關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)、軟組織、椎間盤、椎動(dòng)脈等異常病變，當(dāng)C1～C3神經(jīng)根及其分支受到機(jī)械性卡壓和/或炎性刺激時(shí)，疼痛可涉及頸部、枕部、頂部、耳部以及眶周和額部[5]。在臨床上，C2與C3的神經(jīng)根及其分支如枕大神經(jīng)、枕小神經(jīng)和耳大神經(jīng)也是CEH 較常見(jiàn)的責(zé)任神經(jīng)。

（2）下頸段脊神經(jīng) (C4～C7)：目前中下頸段脊神經(jīng)引起CEH 的觀點(diǎn)尚有爭(zhēng)議，Dinner 等[6]首先開(kāi)展對(duì)C4水平以下頸椎間盤突出與CEH 的前瞻性研究，表明兩者具有相關(guān)性。近期研究發(fā)現(xiàn)下頸椎髓外硬膜下腫瘤引起CEH（Gondo 等，2017），以及C3～C7頸神經(jīng)射頻切斷術(shù)后CEH 的發(fā)生率為13.6%（LaGrew 等，2019），這可能與組織和手術(shù)損傷有關(guān)。然而CEH與下頸段之間的關(guān)系并不明確，至少下頸段傳入神經(jīng)與三叉神經(jīng)頸復(fù)合體在解剖學(xué)上沒(méi)有直接聯(lián)系（Bogduk 等，2009）。目前雖然中下頸段因素引起CEH 為部分臨床現(xiàn)象提供了可能的解釋，但相關(guān)神經(jīng)生理學(xué)等基礎(chǔ)研究的證據(jù)支持還有待發(fā)現(xiàn)。

（3）背根神經(jīng)節(jié) (dorsal root ganglion, DRG)：DRG 是椎間孔內(nèi)側(cè)面附近脊髓背根的膨脹結(jié)節(jié)，初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元的會(huì)聚點(diǎn)。當(dāng)椎體結(jié)構(gòu)改變、椎間盤突出或椎間孔狹窄后，易造成DRG 或神經(jīng)根的慢性壓迫，產(chǎn)生的神經(jīng)病理性改變和神經(jīng)源性炎癥導(dǎo)致DRG 神經(jīng)元的興奮性變化[7]。有研究表明，DRG 參與神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制的典型分子及通路，包括電壓門控鈉、鈣通道、瞬時(shí)受體電位通道、嘌呤P2X 受體家族及衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞，這可能是解釋射頻消融DRG 治療CEH 有效的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)證據(jù)[8]，但相關(guān)的臨床證據(jù)支持有限[9]。

2.會(huì)聚學(xué)說(shuō)

會(huì)聚學(xué)說(shuō)可以解釋牽涉痛的來(lái)源，即多個(gè)一級(jí)神經(jīng)元匯入同一個(gè)二級(jí)神經(jīng)元，且傷害感受性神經(jīng)元和非傷害感受性神經(jīng)元可匯入同一個(gè)二級(jí)神經(jīng)元[10]，而軀體牽涉痛是脊柱相關(guān)神經(jīng)和/或脊髓二級(jí)神經(jīng)元受刺激產(chǎn)生的[11]。大量解剖學(xué)和生理學(xué)證據(jù)表明三叉神經(jīng)脊束核同時(shí)接受三叉神經(jīng)分支和C1～C3的痛覺(jué)傳入，疼痛信號(hào)在三叉神經(jīng)頸復(fù)合體中的會(huì)聚可引起CEH 病人出現(xiàn)額、顳部和/或眶周疼痛，特別是三叉神經(jīng)第一支區(qū)域的牽涉痛[12]。研究表明用頸神經(jīng)阻滯或射頻消融可緩解三叉神經(jīng)痛[13]。雖然普遍認(rèn)為C1沒(méi)有支配眼眶和額區(qū)的感覺(jué)纖維，但也有可能在某些個(gè)體中提供這種特異的感覺(jué)傳入（Johnston 等，2013）。近期Gebara 等[14]發(fā)現(xiàn)了枕小神經(jīng)與耳顳神經(jīng)之間的神經(jīng)聯(lián)系，其功能尚不清楚，但為頸神經(jīng)和三叉神經(jīng)的交聯(lián)提供了有價(jià)值的新證據(jù)，需要進(jìn)一步發(fā)掘解剖學(xué)和病理生理學(xué)證據(jù)。

3.激痛點(diǎn)學(xué)說(shuō)

激痛點(diǎn)指肌肉和/或其筋膜中的壓痛或反應(yīng)過(guò)度的區(qū)域。肌筋膜和激痛點(diǎn)對(duì)頭痛的發(fā)病至關(guān)重要[15]，可能是異常終板電位使神經(jīng)肌肉接頭乙酰膽堿釋放增多，持續(xù)性肌肉收縮導(dǎo)致局部缺血、缺氧和致痛物質(zhì)的釋放，病變中可能涉及敏化機(jī)制。CEH 病人常有肌筋膜綜合征相似的臨床特點(diǎn)，如壓痛點(diǎn)、緊張帶和牽涉痛，常見(jiàn)于斜方肌、胸鎖乳突肌和顳肌[16]，但目前缺乏相關(guān)專家共識(shí)。激痛點(diǎn)學(xué)說(shuō)可以解釋部分軟組織炎癥導(dǎo)致的CEH，但其難以解釋改善局部炎癥后部分CEH 仍未緩解的現(xiàn)象。此外，頭頸部激痛點(diǎn)同樣是緊張性頭痛的關(guān)鍵機(jī)制，與CEH 一樣，也涉及外周和中樞機(jī)制，其經(jīng)典的ATP 頸部肌肉注射動(dòng)物模型正是基于此機(jī)制[17]。

4.盤源性因素

Bogduk 等[18]提出竇椎神經(jīng)、頸神經(jīng)的分支與頸椎間盤的關(guān)聯(lián)引起CEH?，F(xiàn)有研究表明，椎間盤內(nèi)可能與疼痛相關(guān)的結(jié)構(gòu)（包括血管、感覺(jué)神經(jīng)和觸覺(jué)感受器等），頸椎間盤退行性變的傷害感受性神經(jīng)深入纖維環(huán)和深入髓核，長(zhǎng)期炎癥介質(zhì)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的釋放促進(jìn)椎間盤內(nèi)原有神經(jīng)增生和/或異常神經(jīng)新生，在受機(jī)械、化學(xué)刺激后產(chǎn)生P 物質(zhì)等致痛物質(zhì)以激活脊髓背角的疼痛傳導(dǎo)通路，引起盤源性疼痛[19]。此外，頸椎間盤退變不是孤立的，而是連鎖反應(yīng)，包括椎體終板炎和脂肪浸潤(rùn)等相關(guān)結(jié)構(gòu)病變，以及生物力學(xué)的改變[20]。臨床上發(fā)現(xiàn)盤源性CEH 常不伴有神經(jīng)根癥狀，頸椎間盤造影時(shí)可誘發(fā)頭痛，部分頸椎間盤的微創(chuàng)治療有效[21]。雖然盤源性學(xué)說(shuō)有基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，但相關(guān)流行病學(xué)和臨床證據(jù)有所欠缺，需要進(jìn)一步實(shí)踐檢驗(yàn)。

5.中樞敏化和外周敏化

在臨床上并不是所有CEH 處理原發(fā)部位后都會(huì)明顯緩解，特別是長(zhǎng)病程、難治型CEH。這可能涉及中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛傳導(dǎo)異常、易化作用增加和下行抑制減弱[22,23]。中樞神經(jīng)接受重復(fù)信號(hào)后發(fā)生暫時(shí)總和/或信號(hào)放大，以及Wind-up 現(xiàn)象，產(chǎn)生痛覺(jué)過(guò)敏和痛覺(jué)超敏[24]；外周神經(jīng)在損傷或牽涉痛來(lái)源部位產(chǎn)生神經(jīng)源性炎癥，導(dǎo)致痛閾下降以及神經(jīng)可塑性改變[25]。現(xiàn)有研究涉及敏化機(jī)制時(shí)，常與其他病理生理學(xué)、心理的理論有所關(guān)聯(lián)，更傾向于CEH 病程延展的重要因素，可能需要更多關(guān)于敏化和神經(jīng)環(huán)路的研究。

6.頸椎曲度異常和精神心理因素

疼痛的生物心理社會(huì)模型表明除了物理治療，通過(guò)行為心理干預(yù)也可以加速康復(fù)和減少疼痛[26]。當(dāng)前研究發(fā)現(xiàn)CEH 嚴(yán)重程度與頸椎曲度負(fù)相關(guān)，導(dǎo)致脊髓張力過(guò)高、頸部無(wú)菌性炎癥和退行性變，習(xí)慣性的不良姿勢(shì)是主要誘因，而且在青年群體尤其是年輕女性中尤為顯著，常伴有不同程度的焦慮和抑郁癥狀，也與個(gè)人體質(zhì)的異質(zhì)性相關(guān)[27]。此外，CEH 與不良的精神心理因素可能是雙向可逆的，病人常有較低的體力活動(dòng)水平、睡眠和生活質(zhì)量，以及較多的壓力、體征和癥狀[28]。基于以上機(jī)制的行為心理學(xué)干預(yù)可以加速疼痛康復(fù)，其對(duì)可塑性較強(qiáng)的青少年和短期CEH 的療效可以期待，有必要加強(qiáng)對(duì)年輕化、多病因和難治型CEH 的相關(guān)研究。

二、診斷

目前在臨床實(shí)踐中，醫(yī)師使用多種CEH 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而CEH 的病因較為復(fù)雜，具有與其他頭痛相似的癥狀和體征，當(dāng)前診斷標(biāo)準(zhǔn)仍面臨挑戰(zhàn)。Sjaastad 最早提出CEH 的概念和首個(gè)CEH 診斷標(biāo)準(zhǔn)[29]，后更新為頸源性頭痛國(guó)際研究小組 (The Cervicogenic Headache International Study Group,CHISG)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[30]，見(jiàn)表1。之后IHS 也將CEH作為繼發(fā)性頭痛之一納入頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，最新版是2018 年國(guó)際頭痛疾病分類第3 版 (The International Classification of Headache Disorders 3rd edition,ICHD-3)[1]，見(jiàn)表2。兩者均以頭痛和頸部因素的相關(guān)性為中心，以臨床特征和診斷性治療為重點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)頸部活動(dòng)范圍減少、機(jī)械性刺激加重頭痛、伴同側(cè)頸、肩、臂部癥狀，但CHISG 的診斷標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)單側(cè)頭痛且無(wú)對(duì)側(cè)轉(zhuǎn)移?，F(xiàn)有研究根據(jù)CEH 的臨床特征、體格檢查、影像學(xué)檢查和診斷性治療形成了不同的基于發(fā)病機(jī)制的診斷方法。

表2 2018 年國(guó)際頭痛疾病分類第3 版(ICHD-3)

1.CEH 的臨床特征

單側(cè)頭痛為主，長(zhǎng)病程時(shí)可能加重或進(jìn)展到雙側(cè)，可自頸部沿枕部放射至額頂部、顳部、眶周，伴或不伴有同側(cè)肩頸及上肢放射痛，可伴有頸部活動(dòng)受限。Bogduk 等[31]認(rèn)為CHISG 的診斷標(biāo)準(zhǔn)中的臨床特征可靠性有限，難以與偏頭痛、緊張性頭痛鑒別診斷，最可靠的特征為自頸部到額顳部和/或同側(cè)肩膀和手臂的放射痛，與頸部運(yùn)動(dòng)有關(guān)?，F(xiàn)有研究也指出ICHD-3 較前有所改進(jìn)，但尚未達(dá)到臨床診斷的期望，需要將“注釋”作為標(biāo)準(zhǔn)納入，并量化具體指標(biāo)（如刺激性動(dòng)作的幅度和形式），明確與急性頭痛的邊界，以提高診斷的準(zhǔn)確性，否則可能會(huì)造成臨床上CEH 的診斷變得普遍[32]，但這種較為寬泛的邊界可能有助于多種頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)的更新與整合，如原發(fā)性頭痛中的緊張性頭痛與繼發(fā)性頭痛的特征廣泛重疊，臨床上面對(duì)頸部軟組織源性頭痛的診斷可能更傾向CEH 為主[1]。

2.體格檢查

當(dāng)前頸部屈曲旋頸試驗(yàn)可能對(duì)CEH 的診斷有小到中等程度的影響，屈曲旋頸試驗(yàn)陽(yáng)性和頸部活動(dòng)受限有重要診斷價(jià)值，可以支持與偏頭痛的鑒別診斷[33]。CEH 病人查體時(shí)常見(jiàn)頭頸部神經(jīng)走行區(qū)蒂內(nèi)爾(Tinel)征，CHISG 的診斷標(biāo)準(zhǔn)將這些壓迫后頭痛癥狀改變的局部被稱為激痛點(diǎn)[30]，可能與神經(jīng)卡壓和激痛點(diǎn)有關(guān)，同時(shí)CEH 病人的斜方肌上段激痛點(diǎn)敏感性增高[34]。此外，顱周壓痛也是慢性緊張性頭痛的典型特征，這可能解釋了兩者的病理生理學(xué)機(jī)制和臨床特征的重疊，這有待更多研究證據(jù)證明，超聲彈性成像表現(xiàn)了作為診斷工具的潛力[35]。

3.頸椎影像學(xué)檢查

現(xiàn)有研究和CEH 診斷標(biāo)準(zhǔn)均未強(qiáng)調(diào)影像學(xué)檢查的診斷價(jià)值，確診意義有限，但可以輔助診斷CEH。其中，CT 可以發(fā)現(xiàn)頸椎的骨性結(jié)構(gòu)異常（如骨質(zhì)增生和病變等），MRI 更側(cè)重于軟組織異常（如椎間盤退行性變和神經(jīng)病理性變化等）[36]。多項(xiàng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)CEH 病人頸椎椎體和椎間盤的形態(tài)及退行性變的程度與正常人相比并無(wú)明顯差異[37]，但可以將某些疾病排除在可能的診斷之外。建議未來(lái)基于不同年齡段和人群特征的研究更關(guān)注于MRI，并在臨床工作中結(jié)合CT 綜合評(píng)估治療指征并準(zhǔn)確定位治療靶點(diǎn)。

4.診斷性治療

診斷性神經(jīng)阻滯在臨床中類似但非“金標(biāo)準(zhǔn)”，具有較高的診斷價(jià)值，在和其他頭痛鑒別診斷和確定責(zé)任部位時(shí)是很好的選擇，具有診斷和治療的“雙贏”作用，被CHISG 推薦為必要診斷標(biāo)準(zhǔn)，在ICHD-3 中是建議但非強(qiáng)制的[1,30]。然而在臨床工作中，X 線、超聲等影像引導(dǎo)下的診斷性治療因技術(shù)或其他原因并未常規(guī)應(yīng)用，有研究表明只有7.6%的CEH隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在招募病人時(shí)應(yīng)用此方法[38]。

目前，CEH 的診斷暫無(wú) “金標(biāo)準(zhǔn)”，詳細(xì)詢問(wèn)病史和體檢應(yīng)是臨床醫(yī)師的診斷出發(fā)點(diǎn)，同一病人內(nèi)可能存在多病因，為了分清CEH 同偏頭痛、枕神經(jīng)痛和蝶腭神經(jīng)痛等頭痛的重疊領(lǐng)域，根據(jù)問(wèn)診、體格檢查和影像學(xué)檢查進(jìn)行綜合評(píng)估并嘗試診斷性治療可能是找出主要診斷的較好選擇[39]。根據(jù)現(xiàn)有診斷標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)研究[40]，本文總結(jié)出CEH 的基本診斷流程和常見(jiàn)鑒別診斷（見(jiàn)圖2、3）：通過(guò)問(wèn)診了解病人頭痛癥狀和相關(guān)要素，之后進(jìn)行體格檢查（旋頸試驗(yàn)、Tinel 征等）和輔助檢查（頸椎和頭顱的MRI、CT 等），尋找客觀證據(jù)支持并排除其他疾病（占位性病變、鼻竇炎等），與病人充分溝通后嘗試診斷性治療如神經(jīng)阻滯驗(yàn)證CEH 及原發(fā)部位，根據(jù)所得信息進(jìn)行綜合評(píng)估，并與其他常見(jiàn)頭痛鑒別診斷，明確CEH 診斷并制訂治療方案。

圖2 頸源性頭痛的基本診斷流程

圖3 頸源性頭痛和其他常見(jiàn)頭痛的基本鑒別診斷

三、小結(jié)和展望

自“頸源性頭痛”的概念提出至今，對(duì)發(fā)病機(jī)制的探索逐步深入，主要是在解剖學(xué)和分子通道的認(rèn)識(shí)，未來(lái)研究需要更多針對(duì)神經(jīng)病理性疼痛動(dòng)物模型、疼痛傳導(dǎo)通路和神經(jīng)環(huán)路的基礎(chǔ)研究以及基于發(fā)病機(jī)制和最新診斷標(biāo)準(zhǔn)的多中心、大規(guī)模、高質(zhì)量的臨床RCT 研究，來(lái)證實(shí)CEH 可能的因果關(guān)系。隨著CEH 的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷完善，基于不同診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究存在高度異質(zhì)性的問(wèn)題逐步改善，但更新臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)以提高CEH 診斷的準(zhǔn)確性和特異性仍是重大命題。將ICHD-3 和CHISG 診斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合臨床實(shí)際，實(shí)行個(gè)體化、多模式、交叉學(xué)科的聯(lián)合診療是必要的，應(yīng)重視典型放射痛癥狀和Tinel 征的診斷價(jià)值，以及對(duì)難治性CEH 的二元性、多元性病因分析，在診療過(guò)程中加強(qiáng)對(duì)診斷性治療的應(yīng)用不失為好的選擇。

本文納入研究有限，未進(jìn)行GRADE 證據(jù)質(zhì)量分級(jí)，CEH 的基本診斷流程和鑒別診斷僅為簡(jiǎn)述，旨在提供臨床診斷思維的導(dǎo)向，具體內(nèi)容請(qǐng)查閱相關(guān)指南和專家共識(shí)。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。