合并EGFR 和BRAF 突變的晚期肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌1 例*

符茂東 張秀萍 鄭景妹 項(xiàng)憶瑾 馬駿①⑤

患者女性，81 歲，因胸悶1 周于2020 年4 月7日就診復(fù)旦中山廈門醫(yī)院。肺穿刺活檢病理示：大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。免疫組織化學(xué)示：CK7（-），Ki-67（50%，+），TTF-1（+），p63（-），p40（-），Syn（++），CgA（-），CD56（+）（圖1）?；颍ńM織）示：EGFR 第19 外顯子缺失（19Del）。胸腹盆CT、顱腦MRI 及骨掃描：右胸膜轉(zhuǎn)移（5.2×2.1 cm）、肝多發(fā)轉(zhuǎn)移（較大者位于肝尾狀葉2.8×2.4 cm）、右小腦轉(zhuǎn)移（3.5×3.0 cm）及多處骨轉(zhuǎn)移（圖2）?；颊呓邮? 個(gè)周期依托泊苷+卡鉑方案化療、奧希替尼靶向治療及腦部放療后評估療效部分緩解。后繼續(xù)奧希替尼治療評效為疾病穩(wěn)定。2021 年8 月12 日復(fù)查胸腹盆CT 及頭顱MRI：右胸膜轉(zhuǎn)移、右小腦半球轉(zhuǎn)移較前增大。2021 年8 月17日肺穿刺活檢病理示：大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。免疫組織化學(xué)示：TTF-1（+），Ki-67（60%，+），CgA（-），CD56（+），Syn（+），p63（-），p40（-），CK7（-）（圖3）。基因（組織）示：BRAF p.V600E 15.01%，EGFR 第19 號外顯子缺失 21.44%，PD-L1 蛋白表達(dá)TPS 0。2021年9 月1 日起服用奧希替尼聯(lián)合達(dá)拉非尼、曲美替尼靶向治療，定期復(fù)查，評效均為疾病穩(wěn)定。

圖1 2020 年4 月右肺腫物穿刺活檢病理和免疫組織化學(xué)

圖2 治療過程中病灶變化

圖3 2021 年8 月肺腫物穿刺活檢病理和免疫組化

小結(jié)肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma，PLCNEC）是肺癌的罕見類型（手術(shù)標(biāo)本2.1%～3.5%），好發(fā)于男性、老年、長期吸煙人群，具有高度侵襲性，大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，晚期患者中位生存時(shí)間9.2～12.6個(gè)月[1]。

PLCNEC 病理診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）大細(xì)胞形態(tài)；2）大量壞死區(qū)域；3）神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)；4）高核分裂數(shù)；5）神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)蛋白表達(dá)（CgA、Syn、CD56 至少一種免疫組織化學(xué)標(biāo)記陽性）。PLCNEC 合并EGFR 突變率為1%～6.7%，目前尚無合并BRAF V600E 突變的報(bào)道[1]。

PLCNEC 根據(jù)TP53 及RB1 基因表達(dá)分為小細(xì)胞肺癌類似型（同時(shí)有TP53 及RB1 基因缺失或突變）、非小細(xì)胞肺癌類似型（無TP53 及RB1 基因共同突變）及其他類型（腫瘤突變負(fù)荷較低且合并MEN1基因突變）。依托泊苷聯(lián)合鉑類方案可顯著提高小細(xì)胞肺癌類似型客觀緩解率和疾病控制率。針對非小細(xì)胞肺癌類似型，依托泊苷或培美曲塞聯(lián)合鉑類方案顯著優(yōu)于其他化療方案[2]。

目前，免疫治療僅見個(gè)案，高腫瘤突變負(fù)荷、PD-L1高表達(dá)患者可能從免疫治療中獲益[3]。

本研究報(bào)道了PLCNEC 合并EGFR 19Del 和BRAF V600E 突變病例，患者從3 種靶向藥物治療中獲益超過20 個(gè)月，隨訪時(shí)間截至2023 年5 月?；驒z測有助于篩選靶向藥物，為患者帶來更長的無進(jìn)展生存時(shí)間。

本文無影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟(jì)利益沖突。