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    肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的精準(zhǔn)治療*

    2023-10-18 08:35:17韓冉冉董倩沈文斌綜述孔雁審校
    中國腫瘤臨床 2023年15期
    關(guān)鍵詞:免疫治療內(nèi)分泌靶點

    韓冉冉 董倩 沈文斌 綜述 孔雁 審校

    肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma of the lung,LCNEC)是一種相對罕見且具有高度侵襲性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,約占原發(fā)性肺癌的3%,其預(yù)后差,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高,5 年總生存(overall survival,OS)率約為15%~25%,40%~70%的LCNEC 最初診斷為Ⅲ~Ⅳ期,而Ⅲ~Ⅳ期患者的5年的OS 率幾乎為零;近年來由于對LCNEC 認(rèn)識越來越多,其發(fā)病率在不斷上升[1]。2021 年世界衛(wèi)生組織(WHO)將LCNEC 歸類為高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌,分為純LCNEC 和混合型LCNEC(combined large cell neuroendocrine carcinoma of the lung,C-LCNEC),后者與腺癌、鱗狀細(xì)胞癌及其他罕見亞型(如梭形細(xì)胞癌或巨細(xì)胞癌)的成分相混合[2]。免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)及分子靶向治療改變了非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的治療選擇,但LCNEC 仍以化療為主,關(guān)于最佳化療方案尚存爭議,小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)樣化療方案可能是更好地選擇,但OS 獲益較差,在不同病例系列研究中約為8 個月至16 個月[3]。目前有關(guān)LCNEC 精準(zhǔn)治療的選擇尚不明確,近年來研究證據(jù)的不斷累積,已為其精準(zhǔn)治療時代的到來奠定基礎(chǔ)。為此,本文就LCNEC 精準(zhǔn)治療現(xiàn)狀及研究進展做一綜述,為探索LCNEC 的精準(zhǔn)治療之路提供參考。

    1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代LCNEC 分子分型探索

    研究LCNEC 的分子分型對精準(zhǔn)治療的選擇具有重要的指導(dǎo)意義。Rekhtman 等[4]通過二代測序(nextgeneration sequencing,NGS)對45 例LCNEC 的基因組數(shù)據(jù)進行分析,發(fā)現(xiàn)LCNEC 中常見的基因改變包括:TP53(78%)、RB1(38%)、STK11(33%)、KEAP1(31%)和KRAS(22%)。通過基因圖譜將LCNEC 分為兩個主要亞群和一個次要亞群:56%的亞群表現(xiàn)出NSCLC 樣典型改變(STK11、KRAS、KEAP1、NFE2L2);40%為SCLC 樣,以TP53 和RB1 共突變或缺失和其他SCLC 類型改變?yōu)樘卣?,包括MYCL 擴增、SOX2擴增、PTEN 突變或缺失和FGFR1 擴增,這可能揭示了LCNEC 治療的潛在靶點;4%表現(xiàn)為類癌樣,缺乏TP53 和RB1 改變,以MEN1 突變和低突變負(fù)荷為特征。近年也有一項研究為了解LCNEC 的基因和免疫學(xué)景觀,納入467 例LCNEC,發(fā)現(xiàn)常見改變基因包括TP53(79.1%)、RB1(36.8%)、SMARCA4(10.4%)、ARID1A(10.3%)、KRAS(9.7%)等,潛在可操作突變的發(fā)生率:EGFR 外顯子19 缺失(0.48%)、EGFR L-858R(0.48%)、ALK 融合 (1.7%)、KRAS G12C(2.9%)。在10%的樣本中發(fā)現(xiàn)了cMet 的過度表達(dá),在21.5%的樣本中發(fā)現(xiàn)PD-L1(22C3)表達(dá)>1%,這些獨特的基因組改變?yōu)榘邢蛑委熖峁┝藱C會[5]。

    George 等[7]通過對75 例LCNEC 進行全面的基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析確定了兩個分子亞組:37%表現(xiàn)為Ⅰ型LCNEC,特征是具有雙等位基因TP53 和STK11/KEAP1 改變,表現(xiàn)出ASCL1高/DLL3高/Notch低的神經(jīng)內(nèi)分泌特征,DLL3 是Notch 通路配體,通過靶向DLL3 重新激活Notch 信號傳導(dǎo)可有效抑制SCLC腫瘤生長[8],這可能也代表LCNEC 治療的潛在靶點;42%表現(xiàn)為Ⅱ型LCNEC,同時出現(xiàn)TP53 和RB1 同時失活,表現(xiàn)為ASCL1低/DLL3低/Notch高,以及免疫通路上調(diào),這可能影響LCNEC 對ICIs 治療的反應(yīng)。

    晚期LCNEC 組織學(xué)診斷后,腫瘤組織常不足以進行NGS 檢測,Zhuo 等[9]提出在LCNEC 中使用游離DNA(cell free DNA,cfDNA)來研究分析基因組亞型,發(fā)現(xiàn)來自cfDNA 的LCNEC 中頻繁突變的癌癥基因突變景觀與來自腫瘤DNA 突變景觀較為相似,基因組亞型一致性為90%。因此,cfDNA 在LCNEC 患者的治療決策和預(yù)后方面具有潛力,可能是LCNEC基因組分析的可靠替代方案。

    2 靶向治療靶點多樣

    2.1 表皮生長因子受體

    攜帶表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變的LCNEC 較為罕見,其突變率約為1%[6],關(guān)于EGFR 突變的報道屈指可數(shù)。有研究在63 例LCNEC 中檢測到5 例可靶向的基因組突變,包括3 例EGFR L858R 突變、1 例EGFR T790M 突變和1 例EML4-ALK 突變,存在EGFR L858R 突變的患者經(jīng)化療進展后接受EGFR-TKI 治療均達(dá)到部分緩解(partial response,PR),余2 例患者未接受靶向治療[9]。近年也有1 例C-LCNEC 攜帶EGFR 突變,經(jīng)阿法替尼治療8 個月后,腦轉(zhuǎn)移病變周圍出現(xiàn)腦水腫,調(diào)整為厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療后再次獲得10 個月無進展生存期(progression-free survival,PFS)[10]。因此,盡管攜帶EGFR 突變的LCNEC 罕見,也建議對晚期LCNEC 患者進行基因組分析,以及時獲得針對性治療。

    2.2 間變性淋巴瘤激酶重排

    間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)重排患者可能從ALK 抑制劑治療中獲得長生存獲益。其突變率約為1.7%[5]。1 例47 歲吸煙女性,左肺上葉LCNEC 多發(fā)轉(zhuǎn)移,具有EML4-ALK 變體2(E20:A20),經(jīng)ALK 抑制劑多線治療后獲得長達(dá)37個月的OS[11]。一項回顧性研究對436 例肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤包括61 例LCNEC 進行分析,發(fā)現(xiàn)2/3 的轉(zhuǎn)移性ALK 重排LCNEC 患者接受ALK 抑制劑阿來替尼治療,在所有轉(zhuǎn)移部位獲得快速的腫瘤反應(yīng)[12],提示ALK 重排是LCNEC 中罕見且可靶向的驅(qū)動基因改變,為晚期LCNEC 患者提供了一種治療選擇。

    2.3 BRAF V600E 突變

    1 例57 歲吸煙女性患者,為晚期C-LCNEC,NGS提示其腺癌細(xì)胞及LCNEC 均存在BRAF V600E 突變,應(yīng)用達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療10 周后病灶開始縮小,腦轉(zhuǎn)移瘤被切除后至少1 年無復(fù)發(fā)[13]。有研究報告了1 例原發(fā)灶不明的大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌,NGS 提示BRAF V600E 突變,患者經(jīng)達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療1 個月后,腋窩淋巴結(jié)獲得PR,縱隔、肺、及胸壁等部位獲得完全緩解(complete response,CR)[14]。因此,BRAF V600E 突變也是LCNEC 中可識別的靶向驅(qū)動突變。

    2.4 RET 融合

    2023 年,Arora 等[15]報告了1 例 攜帶KIF5BRET 融合的晚期LCNEC 患者,該患者為不吸煙亞洲女性,接受塞爾帕替尼(selpercatinib)治療PFS 達(dá)1 年,并還在持續(xù),這是首次報道LCNEC 中RET 融合的存在及RET 抑制劑在LCNEC 治療中的活性。

    2.5 神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸受體激酶融合

    一項研究發(fā)現(xiàn)在95 例肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中有9例(10%)出現(xiàn)NTRK 突變,在LCNEC 組織型中,神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸受體激酶(neurotrophic receptor tyrosine kinase,NTRK)突變占31%[16],已有研究提示恩曲替尼是NTRK 融合陽性實體瘤患者安全積極的治療選擇[17]。目前,尚無關(guān)于NTRK 抑制劑治療LCNEC 的報道,在LCNEC 中NTRK 融合突變的發(fā)生及NTRK 抑制劑的潛在治療療效方面值得探究。

    2.6 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白

    PI3K/AKT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mechanistic target of rapamycin,MTOR)傳遞信號的主要通路,在介導(dǎo)細(xì)胞存活和增殖中起主要作用,依維莫司是一種MTOR 抑制劑。一項依維莫司聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治療轉(zhuǎn)移性LCNEC 的多中心Ⅱ期試驗,顯示3 個月的PFS 率為76%,疾病控制率(disease control rate,DCR)為74%,中位PFS (median PFS,mPFS) 為4.4 個月,mOS 為9.9 個月,不良反應(yīng)為口腔炎、皮疹及眼部問題,總體有效且耐受性良好[18],提示已在SCLC 中發(fā)現(xiàn)溴域和外域抑制劑(BETis)通過結(jié)合MTOR 抑制劑增強抗腫瘤作用,誘導(dǎo)體內(nèi)和體外SCLC 模型中細(xì)胞凋亡[19],此類藥物是否可在LCNEC 中發(fā)揮類似作用還尚未明確。

    粗選磁場強度110.00 kA/m,精選磁場強度95.54kA/m,掃選磁場強度110.00kA/m;磨礦細(xì)度41.41%-0.074mm,給礦濃度35.00%。試驗結(jié)果見表8,試驗流程圖及數(shù)質(zhì)量流程分別見圖1、圖2。

    2.7 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶

    聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1(poly ADP-ribose polymerase 1,PARP1)是SCLC 的潛在靶點,在SCLC和LCNEC 中均有表達(dá),在SCLC 中表達(dá)強度為87.5%,在LCNEC 中為67.6%。因此,PARP 抑制劑可能也在LCNEC 中起作用。CCDC6 基因產(chǎn)物是一種腫瘤抑制促凋亡蛋白,去泛素化酶USP7 負(fù)責(zé)CCDC6 穩(wěn)定性的微調(diào),USP7 抑制劑P5091 通過下調(diào)CCDC6,使神經(jīng)內(nèi)分泌癌細(xì)胞對PARP 抑制劑藥物敏感,因此CCDC6 和USP7 可能是具有潛力的治療靶點[20]。

    2.8 DLL3

    DLL3 是Notch 通路的配體之一,在SCLC 和LCNEC 中均廣泛表達(dá),因此成為治療的理想靶點[8]。Rova-T 是第一個靶向DLL3 的ADC 藥物,在早期試驗中觀察到有利的緩解率及生存率,但因OS 差和不良反應(yīng)率高在Ⅲ期研究中試驗終止[21]。另一種靶向DLL3 的ADC 藥物SC-002,其在晚期SCLC 和LCNEC 患者治療中具有較好的安全性和藥代動力學(xué),因其毒性和功效與Rova-T 相似而終止研究[22]。近紅外光免疫治療(NIR-RIT)藥物是由靶向腫瘤的特異性單抗與光吸收劑通過連接子相連接構(gòu)成,本質(zhì)也是一種ADC 藥物,Rova-IR700 通過Rova-T 偶聯(lián)到IR700光敏劑上,在Rova-IR700 孵育和NIR 光暴露之后,使具有高DLL3 表達(dá)的SCLC 細(xì)胞立即被破壞,小鼠移植物顯著縮小,NIR-PIT 已進入Ⅲ期臨床試驗,可能為成為SCLC 的新的治療方法。

    此外,針對DLL3 靶點還有一些新療法,如以AMG757 為代表的T 細(xì)胞接合劑的DLL3 靶向研究、以AMG119 為代表的CAR-T 療法,關(guān)于這兩種藥物針對SCLC 患者的Ⅰ期臨床研究已在進行[23]。靶向DLL3 的放射免疫療法,也是一種新的療法,使用放射性標(biāo)記的SC16 和治療性放射性同位素镥-177 開發(fā)了一種名為[177Lu]Lu-DTPA-CHX-A”-SC16 的構(gòu)建體,在腫瘤異種移植物中表現(xiàn)出令人信服的抗腫瘤療效、病理證實的CR 以及輕度和短暫的毒性特征[24]。針對DLL3 靶點療法多樣,在實際臨床治療方面還有很長的路要探索,DLL3 作為Notch 信號通路的配體,在74%的Ⅳ期LCNEC 中表達(dá)[25],亟需研究DLL3在LCNEC 患者中的潛力及療效。

    2.9 其他潛在靶點

    一項對神經(jīng)內(nèi)分泌癌進行NGS 測序分析僅在LCNEC 中檢測到了FGFR2 突變,E7090 是一種FGFR1-3 選擇性酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI),其用于治療攜帶FGFR 基因改變的實體瘤的療效的研究正在進行[26]。索凡替尼是一種口服小分子TKI,索凡替尼通過阻斷VEGFR1-3、FGFR-1和CSF-1R 的激活,可同時抑制血管生成和腫瘤免疫逃逸,增強抗腫瘤活性,初始臨床研究已證實其在神經(jīng)內(nèi)分泌癌中的作用[27],在晚期LCNEC 中的療效仍需探索?;诜肿臃中?,LCNEC 可通過TTF-1 和c-MYC 表達(dá)進一步分為兩個亞群,20%的TTF-1 陽性病例顯示DLL3 陽性,TTF-1 陽性可作為DLL3 的替代標(biāo)志物,c-MYC 高表達(dá)腫瘤對極光激酶抑制劑敏感,極光激酶抑制劑可作為c-MYC 陽性LCNEC 患者的治療選擇[28]。

    3 免疫治療方興未艾

    3.1 療效初顯

    ICIs 時代的到來極大地改變了多種癌癥的治療及生存結(jié)局,幾種免疫藥物已被批準(zhǔn)作為單一療法或與化療藥物聯(lián)合用于多種癌癥的治療。在LCNEC 中免疫治療初露鋒芒。一項回顧性研究使用國家癌癥數(shù)據(jù)庫(NCBD),分析了2014 年至2016 年診斷為Ⅳ期LCNEC 的病例,發(fā)現(xiàn)免疫療法可能會提高LCNEC患者的生存率(12 個月和18 個月的生存率,對比免疫治療組對比非免疫治療組,其結(jié)果為34%和29%vs.24.1%和15%)[29]。近年來關(guān)于LCNEC 患者二線應(yīng)用PD-L1 抑制劑獲得長生存獲益的病例不斷被報道。此外,LCNEC 的術(shù)后輔助治療及一線應(yīng)用含鉑雙藥聯(lián)合免疫治療也有報道,但免疫治療的最佳線數(shù)選擇尚未明確。

    研究描述了1 例C-LCNEC 患者,EGFR、ALK檢測為陰性,PD-L1 表達(dá)為5%,經(jīng)多線治療后復(fù)發(fā),使用納武利尤單抗治療維持PR 超過4 年[30]。也有1例被診斷為ⅢA 期LCNEC 的中老年男性,PD-L1 表達(dá)為40%,二線應(yīng)用帕博利珠單抗治療6 個周期達(dá)CR,且維持了4 年仍然存在[31]。一項研究回顧性分析了來自8 個中心的51 例晚期LCNEC 患者,二線接受納武利尤單抗免疫治療,mOS 為12.1 個月,mPFS為3.9 個月[32]。因此,免疫治療可能是晚期LCNEC二線及后線治療的有效方法。

    一項回顧性研究評估了8 例LCNEC 患者一線應(yīng)用依托泊苷聯(lián)合鉑劑聯(lián)合阿替利珠單抗治療的療效,客觀緩解率(objective response rate,ORR)為75%,mPFS 為6.85 個月,中位緩解持續(xù)時間(median duration of response,mDOR)為5.5 個月[33]。1 例術(shù)前新輔助及術(shù)后輔助均應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇、卡鉑和信迪利單抗的LCNEC 患者,術(shù)后觀察超過6 個月,治療耐受性良好[34]。免疫治療能否在LCNEC 患者中重復(fù)出類似SCLC 一線治療的療效仍需要更多的探索。

    在最近一項Ⅱ期籃子試驗(SWOG DART 1 609)中,接受伊匹單抗和納武利尤單抗治療的神經(jīng)內(nèi)分泌癌中ORR 為26%,mOS 為8.7 個月,抗CTLA-4 和抗PD-1 可能是晚期LCNEC 的一種治療選擇[35]。AK104 是一種重組人源化PD-1 和CTLA-4 雙特異性抗體,在轉(zhuǎn)移性LCNEC 的一線治療中具有良好的耐受性和有效性,第24 周腫瘤縮小95%,第88 周達(dá)CR,DOR 達(dá)19.7 個月以上[36]。上述研究提示同時阻斷CTLA-4 和PD-1 通路對LCNEC 的治療有效。

    3.2 預(yù)測探索

    關(guān)于LCNEC 免疫治療療效預(yù)測的指標(biāo)也一直在探索之中。一項研究發(fā)現(xiàn),基于半乳糖凝集素-9(Gal-9)的免疫生存參與免疫抑制和免疫耐受的微環(huán)境狀態(tài)相關(guān),這可能有助于對免疫治療敏感的LCNEC 患者進行分層[37]。另一項研究分析了PD-L1 在LCNEC患者腫瘤細(xì)胞(tumor cell,TC)和炎性細(xì)胞(inflammatory cell,IC)上的表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)TC+/IC-轉(zhuǎn)移性LCNEC患者的mOS 明顯短于TC-/IC+的患者(2 個月vs.8個月),IC PD-L1 的表達(dá)有預(yù)后作用[38]。也有研究發(fā)現(xiàn)血液中炎癥標(biāo)志物,即中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率(NLR)和血小板與淋巴細(xì)胞比率(PLR)是預(yù)測LCNEC患者生存的獨立因素,其是否可作為LCNEC 免疫治療療效預(yù)測的有用生物標(biāo)志物需要進一步研究[39]。

    4 結(jié)語及展望

    隨著靶向及免疫治療時代的到來,LCNEC 的精準(zhǔn)治療也在不斷摸索之中獲得發(fā)展。在LCNEC 的靶向治療中看到了EGFR、ALK、BRAF、RET 抑制劑獲益的可能,發(fā)現(xiàn)許多潛在的治療靶點,仍需積極研究LCNEC 的分子特征,進一步探索潛在靶點在LCNEC治療中的有效性。免疫治療在LCNEC 輔助、一線、二線治療中初露鋒芒,尚需擴大樣本量進一步研究獲益情況,同時需積極探索獲益人群特點,尋找有效免疫療效預(yù)測標(biāo)志物。總之,LCNEC 治療之路任重道遠(yuǎn),需要不斷積累探索患者的治療獲益,雖道阻且長,但行則將至,行而不輟,則未來可期,相信精準(zhǔn)治療也必將造福LCNEC 這部分小眾人群。

    本文無影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟利益沖突。

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