帕博利珠單抗在微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)缺陷的非結(jié)腸癌患者中的療效：KEYNOTE-158 Ⅱ期研究的結(jié)果

胡華斌 翻譯 鄧艷紅② 審校

錯(cuò)配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）腫瘤占所有確診腫瘤的2%～ 4%。dMMR 腫瘤可見(jiàn)于患有如Lynch 綜合征之類遺傳性癌癥易感綜合征的個(gè)體中，但更常見(jiàn)于散發(fā)病例，且在不同癌癥類型中的發(fā)生率存在差異：子宮內(nèi)膜癌中17%～ 33%，胃癌中9%～ 22%，結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）中6%～ 13%，在其他類型癌癥（如膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、腎細(xì)胞癌、胰腺癌、小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌和肉瘤）中發(fā)生率較低。dMMR 腫瘤具有獨(dú)特的遺傳特征，突變發(fā)生率比錯(cuò)配修復(fù)功能完整（proficient mismatch repair，pMMR）的腫瘤高10～ 100 倍[1]。這些腫瘤中被稱為微衛(wèi)星的重復(fù)DNA 序列特別容易發(fā)生突變，導(dǎo)致微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（high-level microsatellite instability，MSI-H）。dMMR 腫瘤細(xì)胞可在其膜上表達(dá)程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）。此外，這些腫瘤在顯微鏡下可見(jiàn)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，并且這些免疫細(xì)胞通常表現(xiàn)為檢查點(diǎn)蛋白上調(diào)，包括程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）、細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）和淋巴細(xì)胞活化基因-3（lymphocyte-activation gene-3，LAG-3）。腫瘤基因分型決定其免疫表型，使得這些腫瘤在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治療時(shí)更易產(chǎn)生有效的應(yīng)答。

一項(xiàng)初步研究在41 例MSI-H/dMMR 腫瘤（包括CRC 和非CRC）和微衛(wèi)星穩(wěn)定型CRC 患者中評(píng)估了帕博利珠單抗（每2 周10 mg/kg）的療效。MSIH/dMMR CRC 和非CRC 的客觀緩解率（objective response rates，ORRs）分別為40%（4/10）和71%（5/7），而微衛(wèi)星穩(wěn)定型CRC 的ORR 為0（0/18）。這些數(shù)據(jù)支持MSI-H/dMMR 腫瘤對(duì)PD-1 抑制劑帕博利珠單抗有反應(yīng)的假設(shè)，隨后對(duì)來(lái)自五項(xiàng)臨床研究的MSIH/dMMR 腫瘤患者進(jìn)行了聯(lián)合分析。帕博利珠單抗于2017 年5 月獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的加速批準(zhǔn)，用于治療在既往標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展并且無(wú)滿意的替代治療方案的不可切除或轉(zhuǎn)移性MSIH/dMMR 成人和兒童實(shí)體瘤患者，或在氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后進(jìn)展的MSI-H/dMMR CRC患者。這是FDA 首次批準(zhǔn)不限瘤種和組織學(xué)類型的癌癥治療方法，其治療是基于共同的腫瘤生物標(biāo)志物，而非解剖學(xué)起源位置。

1 材料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)和患者

KEYNOTE-158 是一項(xiàng)非隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心的Ⅱ期研究。納入了以下腫瘤類型的患者：肛門癌（隊(duì)列A）；膽管癌（壺腹癌除外的隊(duì)列B）；分化良好/中度分化的肺、闌尾、小腸、直腸或胰腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（隊(duì)列C）；子宮內(nèi)膜癌（肉瘤和間充質(zhì)瘤除外的隊(duì)列D）；宮頸鱗狀細(xì)胞癌（隊(duì)列E）；會(huì)陰部癌（隊(duì)列F）；小細(xì)胞肺癌（隊(duì)列G）；間皮瘤（隊(duì)列H）；乳頭狀或?yàn)V泡狀甲狀腺癌（隊(duì)列I）；唾液腺癌（肉瘤和間充質(zhì)瘤除外的隊(duì)列J）；任何其他MSI-H/dMMR 的晚期實(shí)體瘤（CRC 除外的隊(duì)列K）。

符合條件的患者要求年齡≥18 歲，組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)確診為晚期（不可切除和/或轉(zhuǎn)移性）無(wú)法治愈的非CRC 實(shí)體瘤，且既往標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病進(jìn)展或不耐受。

1.2 研究過(guò)程

患者靜脈注射帕博利珠單抗200 mg，每3 周1 次，35 個(gè)周期（約2 年）或直至疾病進(jìn)展、不可耐受的毒性、妨礙治療的合并癥或患者/研究者決定退出研究。達(dá)到完全緩解的患者在至少8 次帕博利珠單抗治療后可以停止治療。確認(rèn)疾病進(jìn)展但有臨床獲益且腫瘤負(fù)荷沒(méi)有額外增加的患者可以繼續(xù)接受帕博利珠單抗治療?；颊卟捎肅T（首選）或MRI 進(jìn)行影像學(xué)檢查，第一年每9 周檢查一次，隨后每12 周一次。

1.3 終點(diǎn)

主要終點(diǎn)是ORR，定義為由獨(dú)立中心影像學(xué)審查委員會(huì)根據(jù)RECIST 1.1 版確認(rèn)為完全/部分緩解的患者比例。次要終點(diǎn)包括緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response，DOR），無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）。

2 結(jié)果

2.1 患者

2016 年2 月1 日至2018 年5 月8 日期間，納入來(lái)自18 個(gè)國(guó)家55 個(gè)中心的233 例MSI-H/dMMR非CRC 患者。入組患者中共有27 種腫瘤類型，最常見(jiàn)的是子宮內(nèi)膜癌、胃癌、膽管癌、胰腺癌、小腸癌和卵巢癌。至本次分析數(shù)據(jù)截止日期（2018 年12 月6 日），中位隨訪時(shí)間為13.4 個(gè)月（范圍：0.4～34.2個(gè)月）。

2.2 療效

233 例MSI-H/dMMR 癌癥患者被納入研究且接受了帕博利珠單抗治療，因此進(jìn)入療效分析集。由獨(dú)立中心根據(jù)RECIST 1.1 版評(píng)估，23 例（9.9%）確證為完全緩解，57 例（24.5%）為部分緩解，ORR 為34.3%（95%CI：28.3%～40.8%），見(jiàn)表1。在達(dá)到客觀緩解的患者中，中位緩解時(shí)間為2.1 個(gè)月（范圍：1.3～ 10.6個(gè)月）。在本次分析截止日期時(shí)，中位DOR 還未達(dá)到（not reached，NR）（范圍：2.9～31.3+個(gè)月；+表示末次評(píng)估時(shí)無(wú)疾病進(jìn)展）。在入組人數(shù)最多的7 種腫瘤類型中，完全緩解最常見(jiàn)于子宮內(nèi)膜癌（n=8）和胃癌（n=4），見(jiàn)表2。在本次分析截止時(shí)，233 例患者中有160 例（68.7%）發(fā)生了疾病進(jìn)展，中位PFS 為4.1 個(gè)月（95%CI：2.4～4.9 個(gè)月），113 例（48.5%）患者死亡，中位OS 為23.5 個(gè)月（95%CI：13.5 個(gè)月～NR）。

表1 獨(dú)立中心影像學(xué)審查委員會(huì)根據(jù)RECIST 1.1 版評(píng)估的最佳總體緩解情況

表2 入組最多的腫瘤類型的抗腫瘤活性

2.3 安全性

總體上，151 例（64.8%）患者發(fā)生了治療相關(guān)不良事件（treatment-related adverse event，TRAE），34 例（14.6%）患者發(fā)生3～ 5 級(jí)TRAE，其中1 例為5 級(jí)（肺炎）。最常見(jiàn)的TRAE 是疲勞（n=34；14.6%），瘙癢（n=30；12.9%），腹瀉（n=28；12.0%）和虛弱（n=25；10.7%）。最常見(jiàn)的3 級(jí)TRAE 是γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高（n=4；1.7%）和肺炎（n=3；1.3%）。

54 例患者（23.2%）發(fā)生了免疫介導(dǎo)的TRAE 和輸注反應(yīng)。未發(fā)生致命的免疫介導(dǎo)的TRAE 或輸注反應(yīng)。

3 結(jié)論

該研究證明了帕博利珠單抗在既往治療后進(jìn)展或不耐受的轉(zhuǎn)移性或不可切除的MSI-H/dMMR 非CRC 患者中具有持久的臨床獲益。而且，本研究結(jié)果支持每3 周1 次靜脈注射200 mg 帕博利珠單抗用于晚期MSI-H/dMMR 癌癥患者，無(wú)論腫瘤的解剖位置如何。

致謝

感謝默沙東（中國(guó)）投資有限公司肖楠和雷有穎為本文翻譯提供學(xué)術(shù)支持，感謝上海北翱醫(yī)藥科技有限公司為本文提供輔助編輯工作，感謝默沙東（中國(guó)）投資有限公司的支持。

版權(quán)聲明

本文原文“Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study”，首次發(fā)表在Journal of Clinical Oncology，2020，38（1）：1-10；本次二次發(fā)表已取得版權(quán)所有者?2020 Wolters Kluwer 出版社的同意，對(duì)原文進(jìn)行翻譯，不涉及一稿多投及侵犯版權(quán)等問(wèn)題。

專家點(diǎn)評(píng)

鄧艷紅①②

腫瘤是由細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中重要基因突變引起的，保持基因組穩(wěn)定性對(duì)防止腫瘤的發(fā)生具有重要意義[1]。MSI-H/dMMR 腫瘤由于MMR 功能的缺失，微衛(wèi)星序列發(fā)生的插入、缺失等復(fù)制錯(cuò)誤不能被正確地識(shí)別和糾正，而基因組編碼區(qū)堿基的插入或缺失可能改變其閱讀框，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄和翻譯序列發(fā)生變化的移碼肽。這些移碼肽作為新抗原，具有高度的免疫原性，并促進(jìn)腫瘤組織中新抗原特異性細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)[2]。此外，dMMR 腫瘤微環(huán)境中強(qiáng)烈表達(dá)PD-L1、CTLA-4 和LAG-3 等配體，可能對(duì)ICIs 治療更為敏感[3]。

2012 年NEJM 發(fā)表了納武利尤單抗治療癌癥的有效性、安全性及免疫相關(guān)性研究，在納入的所有CRC 患者中均未觀察到疾病緩解，后續(xù)隨訪中1 例患者在21 個(gè)月時(shí)出現(xiàn)疾病緩解，而該患者被證實(shí)為MSI-H/dMMR CRC[4]。為驗(yàn)證免疫治療在MSI-H/dMMR 腫瘤中的療效，約翰霍普金斯大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)啟動(dòng)了KEYNOTE-016 Ⅱ期臨床研究，2015 年首次公布的結(jié)果顯示，MSI-H/dMMR mCRC 和非CRC 隊(duì)列的ORR 達(dá)40%和71%，而pMMR 的mCRC 患者ORR 為0[3]，從而證實(shí)MSI/MMR 狀態(tài)可預(yù)測(cè)ICIs 的臨床獲益。

基于KEYNOTE-016 研究結(jié)果，隨后啟動(dòng)了KEYNOTE-164（MSI-H/dMMR mCRC）和KEYNOTE-158（MSI-H 非CRC 實(shí)體瘤）2 項(xiàng)臨床試驗(yàn)[5-6]。其中KEYNOTE-164 研究進(jìn)一步證實(shí)了帕博利珠單抗在既往接受過(guò)系統(tǒng)治療的MSI-H/dMMR mCRC 患者的療效優(yōu)勢(shì)（隊(duì)列A 和隊(duì)列B 的ORR 分別為32.8%和34.9%，中位OS 分別為31.4 個(gè)月和47.0 個(gè)月）[7]。KEYNOTE-158 研究納入MSI-H/dMMR 非CRC 患者共233 例，涵蓋27 種腫瘤類型，除了較為常見(jiàn)的子宮內(nèi)膜癌、胃癌等，也包括肛門癌、間皮瘤、唾液腺癌等相對(duì)罕見(jiàn)的晚期癌種?；颊呓邮?00 mg 帕博利珠單抗Q3W 治療至35 個(gè)周期，中位隨訪13.4個(gè)月時(shí)，結(jié)果顯示不論解剖位置及組織學(xué)類型，MSIH/dMMR 非CRC 腫瘤均可從帕博利珠單抗治療中獲益，且療效持久，其中子宮內(nèi)膜癌、胃癌、膽管細(xì)胞癌及小腸癌的ORR 均在40.0%以上[6]。子宮內(nèi)膜癌是全球女性第二大常見(jiàn)婦科惡性腫瘤，一線治療失敗后選擇非常有限，晚期患者5 年OS 率僅17.0% 左右。KEYNOTE-158 研究中MSI-H/dMMR 子宮內(nèi)膜癌患者的ORR 高達(dá)57.1%。隨訪42.6 個(gè)月的結(jié)果提示，達(dá)到緩解的患者中有68.0%的DOR 長(zhǎng)達(dá)3 年及以上，3/4 年OS 率高達(dá)60.0%[7-8]。對(duì)素有“癌癥之王”稱號(hào)的胰腺癌，帕博利珠單抗單藥在經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)展后的MSI-H/dMMR 胰腺癌患者中ORR 可達(dá)18.2%，中位DOR 達(dá)13.4 個(gè)月，為這些患者帶來(lái)新的治療選擇。

MSI-H/dMMR 實(shí)體瘤患者通常難以從常規(guī)化療中獲益，KEYNOTE-164 和KEYNOTE-158 研究則確立了免疫治療在該人群的治療地位，并為晚期MSIH/dMMR 實(shí)體瘤的提供了更優(yōu)效的治療選擇，具有重要的臨床價(jià)值。

2017 年5 月，F(xiàn)DA 基于KEYNOTE-012、KEYNOTE-016、KEYNOTE-028、KEYNOTE-158、KEYNOTE-164 研究數(shù)據(jù)，加速批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于治療患有不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR 成人和兒童實(shí)體瘤患者。

此后，帕博利珠單抗和其他免疫治療藥物陸續(xù)開(kāi)展多項(xiàng)研究，納武利尤單抗、Dostarlimab 也相繼獲得FDA 批準(zhǔn)。恩沃利單抗、替雷利珠單抗等多個(gè)針對(duì)MSI-H/dMMR 適應(yīng)證的國(guó)產(chǎn)PD-1/L1 抑制劑獲得了NMPA 批準(zhǔn)或受理。

既往抗腫瘤藥物的上市通?；谀[瘤來(lái)源、指明特定瘤種，以獲批相應(yīng)適應(yīng)證。而以KEYNOTE-158等為代表的研究，不僅正式拉開(kāi)免疫檢查點(diǎn)治療MSIH/dMMR 腫瘤的序幕，同時(shí)也開(kāi)啟了通過(guò)采用籃式研究設(shè)計(jì)，驗(yàn)證針對(duì)具有特定生物標(biāo)志物的多瘤種的藥物療效并獲批適應(yīng)證的先河[9-10]。相似地，基于對(duì)KEYNOTE-158 研究中既往接受過(guò)治療的不可切除性或轉(zhuǎn)移性伴高腫瘤組織突變負(fù)荷（high tumour mutational burden，tTMB-H）患者隊(duì)列的回顧性分析數(shù)據(jù)結(jié)果[11]是繼MSI-H/dMMR 之后免疫治療在泛癌種的第二項(xiàng)適應(yīng)證。

此類籃式研究為評(píng)估某種藥物或干預(yù)措施在由生物標(biāo)志物定義的特定人群中的療效和安全性提供了高效的解決方案，同時(shí)也為與常見(jiàn)腫瘤具有相同生物標(biāo)志物的罕見(jiàn)瘤種提供參與研究并接受治療的機(jī)會(huì)，而成為評(píng)估低發(fā)病率腫瘤靶向治療的理想選擇，更為開(kāi)拓臨床研究思路和優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)帶來(lái)了新的啟發(fā)。

MSI-H/dMMR 腫瘤因其獨(dú)特的病理分子特征而對(duì)免疫治療敏感，已有多項(xiàng)研究證實(shí)免疫治療在MSIH/dMMR 晚期一線及后線治療中具有顯著的生存獲益，在圍手術(shù)期的研究也在廣泛開(kāi)展，已有數(shù)據(jù)提示新輔助免疫治療在MSI-H/dMMR 腫瘤患者中達(dá)到較高的影像學(xué)和病理緩解[12-13]，為豁免手術(shù)、保留器官等策略帶來(lái)希望和可能。未來(lái)，免疫治療聯(lián)合其他治療手段進(jìn)一步提高療效，根據(jù)生物標(biāo)志物對(duì)患者進(jìn)行更加精準(zhǔn)的分層以選擇更適宜的治療方案，可能是重要的探索和研究方向。

本文無(wú)影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟(jì)利益沖突。