寒痙湯加減治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥寒凝證臨床研究*

何曉辰，彭光遠(yuǎn)，王金榜

河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河北 石家莊 050011

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMOP）是因絕經(jīng)后婦女雌激素水平降低，引起成骨與破骨代謝失衡出現(xiàn)的骨量低下、骨微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折的全身性骨病，且在骨質(zhì)疏松發(fā)病類型中占比最大［1］。我國2018 年公布的流行病學(xué)調(diào)查顯示，中老年女性骨質(zhì)疏松癥患病率為32.1%，高于同年齡男性的6.0%，而65歲以上婦女患病率達(dá)51.6%［2］。PMOP主要以疼痛且以腰背為甚，抽筋、駝背、身高短縮為主要癥狀，嚴(yán)重者可引發(fā)髖部、脊柱骨折，對絕經(jīng)后婦女的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響。目前西醫(yī)治療PMOP 的藥物主要有鈣劑、維生素D、類雌激素、雙膦酸鹽、降鈣素、特立帕肽和地舒單抗等，取得了明顯效果，但囿于診療思維固化，其臨床實踐仍存在一些不足和不良反應(yīng)，而且長期用藥容易導(dǎo)致患者依從性較差。王金榜教授傳承國醫(yī)大師李士懋發(fā)汗法治療寒凝證的臨床經(jīng)驗，運(yùn)用寒痙湯加減治療寒凝證型PMOP 取得了滿意效果，現(xiàn)報道如下。

大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物（macrolide antibiotics，MA）是一類由鏈霉菌產(chǎn)生的抗生素，自從在治療下呼吸道感染中取得成功后，MA 在慢性鼻-鼻竇炎（chronic rhinosinusitis，CRS）治療中的應(yīng)用也越來越廣泛。雖然小劑量、長期的 MA 治療方案已經(jīng)被列入慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南（2012年，昆明）[1]，但 MA 的作用機(jī)制、使用范圍仍未完全明確。本文綜述了近年來國內(nèi)外 MA 治療CRS 的機(jī)制、藥理特性和應(yīng)用的研究新進(jìn)展。

1 資料與方法

1.1 臨床資料將2018年12月至2020年5月河北省中醫(yī)院特需門診和骨傷三科門診診治的PMOP 患者60 例按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和治療組各30 例。兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

表1 兩組患者基線資料比較（±s）

表1 兩組患者基線資料比較（±s）

組別對照組治療組例數(shù)30 30年齡（歲）55.23±6.60 55.86±6.96 BMI（kg/m2）22.63±2.42 22.05±1.86絕經(jīng)時間（年）6.30±1.76 6.50±1.61

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會擬定的《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）》［3］，雙能X 線吸收法測量骨密度T 值≥-1.0 為正常，-2.5＜T 值＜-1.0 為低骨量，T值≤-2.5 為骨質(zhì)疏松，T 值≤-2.5 合并脆性骨折為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。

1.2.2 寒凝證診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［4］與《李士懋田淑霄醫(yī)學(xué)全集》［5］制定寒凝證診斷標(biāo)準(zhǔn)，1）脈象：痙脈。即脈象沉弦拘緊，在診斷中占比80%。2）惡寒：全身或局部有惡寒或畏寒表現(xiàn)，在診斷中占比10%。3）疼痛：全身或局部疼痛，在診斷中占比10%。

兩組均連續(xù)服藥1 個月。同時對患者進(jìn)行健康教育，1）飲食：均衡飲食，增加富含鈣質(zhì)食物攝入；2）起居：避免過勞過逸，養(yǎng)成良好生活習(xí)慣；3）運(yùn)動：每日陽光下快慢走交替運(yùn)動0.5 h；4）情志：保持心情舒暢；5）避免跌倒。

2.2 臨床療效總有效率對照組為73.3%（22/30），低于治療組的93.3%（28/30）（P＜0.05）。見表3。

1.7.2 血清骨代謝 檢測治療前及治療后6個月患者空腹?fàn)顟B(tài)下血清Ⅰ型膠原氨基端延長肽（propeptide of type Ⅰ procolleyen,P1NP）、β-膠原特殊序列（β-crosslaps，β-CTX）水平。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 口服阿侖膦酸鈉維D3 片（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110079，規(guī)格：70 mg×1 片）70 mg，每周1 次；口服碳酸鈣D3 片（惠氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950029，規(guī)格：600 mg×30片）600 mg，每日1次。

十九世紀(jì)末，美國芝加哥學(xué)派的建筑師路易斯·H·沙利文（Louis H Sullivan，1856～1924）最先提出“形式追隨功能”（form follows function）的口號，是現(xiàn)代主義最有影響力的信條之一。沙利文是19 世紀(jì) 70 年代興起的第一代芝加哥學(xué)派的中堅人物和理論家，他的設(shè)計觀念是從建筑的角度來談功能和形式之間的關(guān)系，但事實上，他倡導(dǎo)的“形式追隨功能”設(shè)計觀念明確了功能與形式的主從關(guān)系，符合新時代工業(yè)化的精神，成為 20 世紀(jì)前半葉工業(yè)設(shè)計的主流即功能主義的主要依據(jù)，甚至對日后許多設(shè)計師的設(shè)計觀念產(chǎn)生了巨大的影響，他還強(qiáng)調(diào)“哪里功能不變，形式就不變。”

2.1 證候評分兩組患者治療后及治療后6 個月證候積分均下降（P＜0.05）。治療后6 個月治療組證候積分較治療后有所上升，但低于對照組（P＜0.05）。見表2。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)1）符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）符合寒凝證診斷標(biāo)準(zhǔn)；3）45～70 歲的絕經(jīng)后女性（絕經(jīng)至少1年）；4）患者自愿參加試驗并簽署知情同意書。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）評分 根據(jù)治療前后及治療后6 個月患者疼痛程度進(jìn)行評分，最小0分，最大10分。

青辰從來沒有想過，人間竟然會有如此美味。他覺得自己過去的這十幾年，都是吃的豬食，甚至一度懷疑，自己和師父這些年能夠活下來，真是僥幸。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或藥物過敏無法繼續(xù)服藥者；2）不配合治療，自行停藥者；3）失訪患者。

[24][33]中華人民共和國教育部：《2016年度我國來華留學(xué)生情況統(tǒng)計》，http://www.moe.edu.cn/jyb_xwfb/xw_fbh/moe_2069/xwfbh_2017n/xwfb_170301/170301_sjtj/201703/t20170301_297677.html，2017年3月1日。

1.7.3 骨密度（bone mineral density，BMD） 采用Discovery-Wi型雙能X線骨密度儀（美國HOLOGIC骨密度儀，北京好樂杰醫(yī)療器械有限公司）測定治療前及治療后6個月BMD（腰椎平均T值）。

1.7.4 證候積分 參照2002 年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［4］骨質(zhì)疏松癥癥狀分級量化表評價治療前后及治療后6 個月癥狀。主癥：腰背疼痛、畏寒肢冷、肢體抽搐、痿弱乏力，分0、2、4、6分4個等級。次癥：腰膝酸軟、神疲倦怠，步履艱難、大便溏稀，分0、1、2、3 分4 個等級。主癥每項記2分，最高6分。次癥每項記1分，最高3分。

3.3 耐受性試驗表明，19株菌在耐乙醇能力、耐低pH值能力以及耐SO2能力方面都跟商業(yè)菌株CH35差異不顯著，都具有較強(qiáng)的耐受能力。

1.7.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［4］中骨質(zhì)疏松癥的評價標(biāo)準(zhǔn)，臨床痊愈：癥狀完全消失，證候積分減少95%以上，骨密度T 值明顯改善。顯效：癥狀明顯改善，證候積分減少75%～94%，骨密度T值有改善。有效：癥狀好轉(zhuǎn)，證候積分減少30%～74%，骨密度T 值無變化。無效：癥狀無改善，證候積分減少不足30%，骨密度T值無變化或降低。

“校企一體育人”模式能培養(yǎng)出適應(yīng)高爾夫俱樂部要求的人才，使校、企、學(xué)生三方受益。但還作需要循序漸進(jìn)，不斷完善，以期制定出更合理的實施方案，培養(yǎng)更多基礎(chǔ)厚實、素質(zhì)高，適應(yīng)能力強(qiáng)的高級技術(shù)技能型人才。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以±s表示，正態(tài)分布數(shù)據(jù)比較采用t檢驗；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

1.6.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上口服自擬方寒痙湯加減，藥物組成：桂枝12 g，生姜10 g，麻黃8 g，細(xì)辛5 g，黑順片（先煎）15 g，大棗10 g，炙甘草10 g，全蝎7 g，蜈蚣3 條，骨碎補(bǔ)12 g，淫羊藿12 g。煎藥方法：每劑中藥水煎取汁400 mL，分2袋裝（以上藥物均由河北省中醫(yī)院中藥房統(tǒng)一煎煮（YGD30-GL 型十功能自動煎藥機(jī)，北京東華原醫(yī)療設(shè)備有限責(zé)任公司）。服藥方法：依輔汗三法連服、溫覆、喝熱粥。早餐后1 h 服用200 mL，如正汗不出者2 h 后繼服200 mL，若仍正汗不出者2 h 后繼服200 mL，若期間正汗出者，正止后服；若服3 劑后仍無正汗出，則次日依此法繼服。每次口服中藥后，即飲一碗熱小米粥，并覆蓋衣被以促正汗出。正汗標(biāo)準(zhǔn)［6］：微微汗出，遍身皆見，持續(xù)不斷，自然收斂，汗出脈痙止。

表2 兩組患者證候積分比較（±s） 分

表2 兩組患者證候積分比較（±s） 分

注：*表示與本組治療前比較，P＜0.05；△表示與本組治療后比較，P＜0.05；▲表示與同期對照組比較，P＜0.05

治療后6個月組別 例數(shù) 治療前 治療后6.03±1.65*4.63±1.65*△▲對照組治療組30 30 8.00±1.00 8.00±1.00 6.10±1.56*3.23±1.19*▲

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)1）由于自身疾病或口服藥物引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者；2）合并嚴(yán)重肝、腎、心、腦、造血系統(tǒng)等疾病及精神病患者；3）過敏體質(zhì)及對多種藥物過敏者；4）既往接受或正在接受相關(guān)治療影響本研究者；5）近3 個月內(nèi)有骨折病史者。

表3 兩組患者臨床療效比較

2.3 VAS 評分治療后和治療后6個月兩組患者VAS評分均降低（P＜0.05）。治療后6個月較治療后降低（P＜0.05），治療組低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后VAS評分比較（±s） 分

表4 兩組患者治療前后VAS評分比較（±s） 分

注：*表示與本組治療前比較，P＜0.05；△表示與本組治療后比較，P＜0.05；▲表示與同期對照組比較，P＜0.05

治療后6個月組別例數(shù)治療前治療后3.30±1.51*△2.50±1.43*△▲對照組治療組30 30 6.30±1.73 6.57±1.59 4.03±1.61*3.10±1.65*▲

2.4 BMD兩組患者治療前及治療后6 個月BMD比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者治療前后BMD比較（±s）

表5 兩組患者治療前后BMD比較（±s）

注：*表示與本組治療前比較，P＞0.05；△表示與對照組治療后6個月比較，P＜0.05

治療后6個月-2.87±0.40*-2.85±0.37*△組別對照組治療組例數(shù)30 30治療前-2.97±0.31-2.96±0.34

2.5 血清骨代謝指標(biāo)治療后6 個月，兩組患者P1NP、β-CTX 值均下降（P＜0.05）。兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

傳統(tǒng)玉米選育技術(shù)，先是就玉米育種目標(biāo)進(jìn)行確定，然后對相應(yīng)的物種資源進(jìn)行基礎(chǔ)配套。在該種模式下，要想培育出一個優(yōu)良的自交系，往往需要進(jìn)行5-6代的自交，等到雜交玉米品種的性狀穩(wěn)定之后，才能夠進(jìn)一步測定配合力，然后再結(jié)合雜交優(yōu)勢，對相應(yīng)的雜交組合進(jìn)行選配。而在玉米育種過程中，通過積極應(yīng)用單倍體育種技術(shù)，能夠有效解決上述育種時間較長的問題，縮短育種周期，解決玉米育種過程中投入時間廣的難題，大大減少成本投入。

表6 兩組患者治療前后血清骨代謝指標(biāo)比較（±s）ng/mL

表6 兩組患者治療前后血清骨代謝指標(biāo)比較（±s）ng/mL

注：*表示與本組治療前比較，P＜0.05；△表示與對照組治療后6個月比較，P＞0.05

組別對照組治療組例數(shù)30 30 P1NP β-CTX治療后6個月0.32±0.10*0.31±0.09*△治療前35.07±8.18 36.20±6.76治療后6個月31.89±7.97*30.81±5.54*△治療前0.36±0.13 0.35±0.12

2.6 不良反應(yīng)兩組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)及安全性問題。

3 討論

目前臨床對于PMOP 的治療多以指南中推薦的治療方案為主，包括基礎(chǔ)治療、藥物干預(yù)和康復(fù)治療等?；A(chǔ)治療即補(bǔ)充鈣劑和維生素D，藥物治療應(yīng)用雙膦酸鹽、類雌激素、降鈣素等，通過抑制骨吸收，促進(jìn)骨形成，達(dá)到增加骨量、降低骨折風(fēng)險的目的，但存在胃腸道不良反應(yīng)、一過性“流感樣”癥狀、腎臟毒性、致癌風(fēng)險等不良反應(yīng)，且對恢復(fù)體質(zhì)狀態(tài)難以奏效。一旦發(fā)生脆性骨折，常采取手術(shù)方式治療，不僅花費(fèi)高，且有并發(fā)癥，還有發(fā)生再骨折的風(fēng)險［7］。

PMOP 屬中醫(yī)“骨痹”“骨痿”“骨枯”范疇。《素問·長刺節(jié)論篇》載：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹。”《靈樞·本神》篇載：“精傷則骨酸痿厥”?！端貑枴ゐ粽撈份d：“腎氣熱則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿。”絕經(jīng)后婦女歷經(jīng)“經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)、乳”生理生育過程，加之“五勞七傷”等致病因素影響，性機(jī)能及生殖功能衰退，肝腎虧虛，精血不足則骨絡(luò)不榮；《圣濟(jì)總錄·婦人門》載：“蓋女人假血為本，以氣為用，血氣稽留，則澀而不行?！苯^經(jīng)后婦女體質(zhì)多虛多瘀，瘀血夾雜外邪痹阻則骨絡(luò)不通。病機(jī)總屬“本虛標(biāo)實”，而“辨證施治，病證結(jié)合，整體調(diào)節(jié)，防治結(jié)合”為治則［8］。

《素問·舉痛論篇》載：“寒氣客于脈外則脈寒，脈寒則縮踡，縮踡則脈絀急，絀急則外引小絡(luò)，故卒然而痛，得炙則痛立止?！薄端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論篇》載：“血氣者，喜溫而惡寒，寒則泣不能流，溫則消而去之?！笨梢姾笆找}失和，氣血不能暢達(dá)而致疼痛。臨床多數(shù)醫(yī)師對于寒凝證的辨證依據(jù)臨床癥狀，容易被一些真熱假寒或寒熱錯雜之證蒙蔽，國醫(yī)大師李士懋認(rèn)為脈無假脈，脈象能真實反映氣血陰陽盛衰變化，在長期臨床實踐中形成了以脈診為重心的憑脈辨證思辨方法，李士懋認(rèn)為寒凝證的辨證要點有三：脈痙（沉弦拘緊）、惡寒、疼痛［9-10］?！昂d湯”是李士懋自擬方，常用于治療一切寒凝證［11］。全方由張仲景《金匱要略》中桂甘姜棗麻辛附湯與止痙散相合而成，旨在運(yùn)用發(fā)汗法以溫陽散寒，解痙止痛。方中桂枝、甘草振奮心陽；炮附子溫助腎陽；麻黃發(fā)汗散寒；細(xì)辛啟腎陽，散寒止痛；生姜、大棗護(hù)胃且滋汗源，減輕毒性，調(diào)和諸藥；全蝎、蜈蚣乃止痙散，功擅祛風(fēng)止痙，搜剔經(jīng)絡(luò)；骨碎補(bǔ)，性味苦溫，歸肝腎經(jīng)，活血療傷，補(bǔ)腎強(qiáng)骨，骨碎補(bǔ)所含黃酮類化合物具有植物雌激素樣生物活性，可抑制破骨細(xì)胞活性［12-13］，增強(qiáng)成骨細(xì)胞分化增殖能力，起抗骨質(zhì)疏松作用；淫羊藿，性味辛甘溫，歸肝腎經(jīng)，補(bǔ)腎陽，強(qiáng)筋骨?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)［14-15］，淫羊藿及其提取物通過對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的誘導(dǎo)作用來促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖分化，通過抑制破骨細(xì)胞作用來促進(jìn)骨形成、抑制骨吸收，重建骨平衡，防治骨質(zhì)疏松。李士懋認(rèn)為發(fā)汗法的應(yīng)用［16］，不論寒邪在表在里，在肌表在臟腑皆可用之，并從桂枝湯將息法中總結(jié)歸納發(fā)汗法的服藥方法，即輔汗三法：溫覆、啜粥、連服。待汗出透后，則應(yīng)繼續(xù)觀其脈證，知犯何逆，隨證治之［17］。李士懋將正汗作為判斷寒痙湯的最佳藥效標(biāo)準(zhǔn)，正汗是陰陽相合，升降出入正常的表現(xiàn)，其特點為遍身皆見，微似有汗，持續(xù)數(shù)小時，汗出后脈靜身涼?？傊?，對于寒凝證的辨證主要依靠脈象，故需醫(yī)者仔細(xì)斟酌，方可辨證準(zhǔn)確，治療得法。

臨床常以骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物作為PMOP療效的短期監(jiān)測指標(biāo)，國際骨質(zhì)疏松聯(lián)盟推薦P1NP 及β-CTX為敏感性較好的骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物［18］。P1NP 是骨形成標(biāo)志物，由骨膠原細(xì)胞代謝中延伸的多肽分解而成，主要反映1 型膠原的合成速率及骨轉(zhuǎn)換情況，若P1NP升高，則提示1型膠原合成速率加快，骨轉(zhuǎn)換活躍［19］。有研究發(fā)現(xiàn)［20］，該指標(biāo)與椎體壓縮性骨折之間呈顯著正相關(guān)，P1NP 水平越高表明椎體壓縮性骨折的發(fā)生風(fēng)險越高。β-CTX 是骨吸收標(biāo)志物［21］，由1 型膠原代謝產(chǎn)生，當(dāng)破骨細(xì)胞活性增加時，β-CTX升高。本研究中兩組患者治療后P1NP、β-CTX 水平均低于治療前（P＜0.05），說明抗骨質(zhì)疏松治療能夠降低骨轉(zhuǎn)換率，促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收。雙能X 線骨密度檢測是臨床用于診斷PMOP 的金標(biāo)準(zhǔn)，由于治療周期短、檢測間隔短等因素，且憑脈辨證應(yīng)用寒痙湯加減治療屬中醫(yī)證候治療，并非針對疾病治療，因而出現(xiàn)骨密度值未見明顯改善情況，此為本研究不足之處。

H社區(qū)的居民的反映渠道其實有很多，首先，社區(qū)設(shè)有12345熱線，通過撥打民意反饋熱線電話提出自己的意見； 其次，實行兩代表一委員制度，街道設(shè)有黨代表工作室，每周都會安排一個黨代表和群眾進(jìn)行互動，人們只要有問題，都可以及時跟黨代表進(jìn)行反映。 另一個人大代表由轄區(qū)內(nèi)的居民投票選舉，每年都會在社區(qū)開展一次述職會，社區(qū)工作人員也會收集居民平時呼聲較大的事情進(jìn)行反饋； 第三，最近剛開始試行的新網(wǎng)格化管理，居民可以向網(wǎng)格員反映自己對消防工作方面的意見。

本研究基于國醫(yī)大師李士懋教授發(fā)汗法，采取寒痙湯加減聯(lián)合西藥治療寒凝證PMOP，與對照組單純應(yīng)用西藥治療進(jìn)行比較，兩組均可改善癥狀，減輕疼痛，且治療組優(yōu)于對照組；兩組均能改善血清骨代謝（P＜0.05），骨密度均有所增加（P＞0.05）；治療組總有效率、愈顯率均優(yōu)于對照組（P＜0.05）。治療后兩組患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)情況。

綜上所述，寒痙湯加減能從整體上改善寒凝證PMOP 患者臨床癥狀，改善骨代謝，臨床效果確切，且安全可靠，值得臨床推廣。