1例以子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌發(fā)病的林奇綜合征診斷

張靜，李玉蘭，齊琦，王敏，林志明，許飛雪

1 蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；2 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科；3 甘肅省婦科腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

林奇綜合征（Lynch syndrome，LS）是一種罕見(jiàn)的遺傳性癌癥易感綜合征，以往被稱之為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌。LS 是一種常染色體顯性遺傳，由DNA 錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair， MMR）基因的種系突變引起。LS 患者易同時(shí)或異時(shí)發(fā)生結(jié)直腸癌、胃癌、輸尿管癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌等腫瘤中的一種或多種，其中以結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌最為常見(jiàn)。即使有前瞻性癌癥監(jiān)測(cè)方法，LS 患者患結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌和其他癌癥的終生風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)50%［1］，患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)為6%～17%［2］。目前LS的確診主要依靠基因檢測(cè)。LS 的首選治療方法為腫瘤切除術(shù)，對(duì)早期患者的治療效果較好。臨床上關(guān)于LS相關(guān)結(jié)直腸癌已有統(tǒng)一指南或共識(shí)，但在LS相關(guān)婦科癌癥中尚無(wú)針對(duì)性篩查、診治指南標(biāo)準(zhǔn)，以致臨床醫(yī)師對(duì)LS 相關(guān)疾病未引起足夠重視，且篩查意識(shí)不強(qiáng)。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)以婦科癌癥發(fā)病的LS 相關(guān)報(bào)道較少?，F(xiàn)對(duì)1 例以子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌發(fā)病的LS 患者的診斷過(guò)程作回顧性分析，報(bào)告如下。

1 資料分析

患者，女，52 歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)盆腔巨大腫物10余天”于2022 年9 月3 日于蘭州大學(xué)第一醫(yī)院住院治療。2022 年8 月患者因“反復(fù)咳嗽、咳痰”就診于甘肅中醫(yī)院，腫瘤標(biāo)志物檢查示糖類抗原125（car?bohydrate antigen 125，CA125）161.9 U/mL、CA153 42.34 U/mL、CA199 48.43 U/mL，超聲檢查示盆腔巨大實(shí)性腫物。2022 年8 月31 日，患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右下腹疼痛不適伴陰道少量出血，色淺紅，無(wú)陰道流液、肛門墜脹感等不適，為進(jìn)一步診治入院?；颊呒韧?產(chǎn)1，順產(chǎn)1子，自然絕經(jīng)2年余?；颊吒赣H有肺癌史，母親有子宮肌瘤史，2位姐姐、1位弟弟均體健。

患者入院時(shí)查體體溫36.1 ℃、脈搏95次/分、呼吸20 次/分、血壓111/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）16.63 kg/m2。婦科查體可見(jiàn)外陰發(fā)育正常（已婚已產(chǎn)型），陰道暢通，陰道黏膜光滑，宮頸正常大小、表面光滑，子宮后位，宮體上方可觸及約7 cm×15 cm 的包塊，質(zhì)硬，活動(dòng)欠佳，與周圍組織界限不清，壓痛弱陽(yáng)性。

入院后積極完善相關(guān)檢查。血常規(guī)檢查血紅蛋白102 g/L，生化檢查結(jié)果為尿素10.11 mmol/L、肌酐163.1 μmol/L、鈣3.78 mmol/L、載脂蛋白B/載脂蛋白AI（ApoB/ApoAI）1.41；腫瘤標(biāo)志物檢查CA125 167.0 U/mL、CA199 45.9 U/mL、人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）1 291.0 pmol/L。因腎功能指標(biāo)及血鈣異常，腎病科會(huì)診后予對(duì)癥保護(hù)腎功能治療。因置入宮內(nèi)節(jié)育器影響盆腔磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）結(jié)果，故患者于2022年9月4日行宮內(nèi)節(jié)育器取出術(shù) + 內(nèi)膜診刮術(shù)，術(shù)后病理檢查結(jié)果為透明細(xì)胞癌。2022 年9 月6 日盆腔MRI 及周圍骨質(zhì)平掃檢查可見(jiàn)：雙側(cè)附件區(qū)及盆腔內(nèi)見(jiàn)多發(fā)團(tuán)塊狀雙混雜信號(hào)，子宮內(nèi)膜增厚，宮腔內(nèi)見(jiàn)團(tuán)片狀混雜信號(hào)，盆腔內(nèi)復(fù)膜增厚并多發(fā)結(jié)節(jié)狀異常信號(hào)，子宮肌壁見(jiàn)及漿膜面多發(fā)類圓形雙低信號(hào)，盆腔內(nèi)見(jiàn)液性信號(hào)影。為排除消化系統(tǒng)來(lái)源惡性腫瘤，2022 年9 月7 日患者行胃鏡 +腸鏡檢查，術(shù)中見(jiàn)回盲瓣口見(jiàn)約1.5 cm×1.5 cm 的NICE Ⅱ型息肉、Ip 型，取回盲瓣組織，病理檢查結(jié)果為絨毛管狀腺瘤伴局灶腺上皮高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。

因患者無(wú)明顯手術(shù)禁忌證，且家屬要求手術(shù)治療，遂于2022 年9 月15 日在氣管插管全身麻醉下行開(kāi)腹卵巢惡行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)R1（子宮擴(kuò)大切除術(shù)+ 雙側(cè)附件切除術(shù) + 盆腔巨大腫物切除術(shù) + 闌尾切除術(shù) + 大網(wǎng)膜切除術(shù) + 直腸前壁腫物切除術(shù) + 膀胱前壁腫物切除術(shù) + 盆腔粘連松解術(shù)） + 腫瘤藥物特殊治療 + 腹腔引流術(shù)。術(shù)中可見(jiàn)患者臍以下腹膜與大網(wǎng)膜及腫物廣泛粘連，盆腔可見(jiàn)來(lái)自右側(cè)卵巢約16 cm×15 cm 實(shí)性占位，形態(tài)不規(guī)則，糟脆，爛肉樣，與右側(cè)腹膜及盆壁粘連緊密。子宮后方與直腸粘連緊密，前壁與膀胱前壁粘連致密，盆腔側(cè)腹膜表面可見(jiàn)散在腫物，部分小腸及直腸表面可見(jiàn)散在的粟粒樣結(jié)節(jié)，大網(wǎng)膜下段與腫物粘連攣縮僵硬，表面可見(jiàn)散在結(jié)節(jié)。術(shù)中取糟脆占位組織送快速冰凍病理檢查，檢查結(jié)果為惡性盆腔腫物。術(shù)后病理組織檢查可見(jiàn)纖維組織內(nèi)異型細(xì)胞，呈不規(guī)則腺管狀、篩孔狀腺樣及彌漫片狀排列，部分細(xì)胞胞質(zhì)透明，侵入性生長(zhǎng)。免疫組化檢查結(jié)果為B4 組織塊：Napsin A（+）、CD15（+）；CD31（未找到明確血管內(nèi)癌栓）、CDX2（-）、CEA（-）、CK20（-）、CK7（局灶+）、D2-40（未找到明確淋巴管癌栓）、ER（-）、Inhibinα（-）、Ki-67（40%）、p16（局灶+）、p53（10%）、Pax-8（-）、PR（-）、S100（-）、Villin（-）、Vimentin（-）、WT-1（-）、CA125（局灶+）、PAS（局灶+）。D1 組織塊：CD10（-）、CK（Pan）（-）、Desmin（+）、Ki-67（<5%）、SMA（+）、p53（-）。T組織塊Pax-8（+）、WT1（-）、Napsin A（+）、ER（-）、PR（-）、Ki-67（60%）、p53（60%）、CD15（+）、PAS（-）。術(shù)后病理結(jié)果最終診斷為雙側(cè)卵巢透明細(xì)胞癌；子宮透明細(xì)胞癌；子宮平滑肌瘤伴部分瘤組織變性；宮體下段、左側(cè)宮旁組織可見(jiàn)癌組織；周圍子宮內(nèi)膜呈復(fù)雜性增生伴不典型增生；慢性宮頸炎，腺體增生伴部分腺體鱗化，那氏囊腫；左/右側(cè)輸卵管積水；直腸前壁腫瘤、膀胱前壁腫瘤、網(wǎng)膜可見(jiàn)癌組織；闌尾慢性炎癥；左盆腔淋巴組織未見(jiàn)轉(zhuǎn)移癌（0/9）；右盆腔淋巴組織未見(jiàn)轉(zhuǎn)移癌（0/5）。術(shù)后腫瘤組織分期為①雙側(cè)卵巢透明細(xì)胞癌（Ⅲc 期）；②子宮內(nèi)膜透明細(xì)胞癌（Ⅰa 期）；③回盲部絨毛管狀腺瘤。因高度懷疑患者LS可能，為進(jìn)一步明確診斷，取部分腫瘤組織外送進(jìn)行基因檢測(cè)，邁基諾醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所對(duì)腫瘤組織進(jìn)行MMR 免疫組化顯示MSH6蛋白缺失，這可能與錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)缺陷相關(guān)。在患者的2 號(hào)染色體MSH6 基因中檢測(cè)出胚系突變c.2731C>T（p.R911X），4號(hào)外顯子編碼區(qū)2731號(hào)堿基由胞嘧啶突變?yōu)樾叵汆奏?，?dǎo)致p.R911X 氨基酸發(fā)生突變，屬致病性變異。根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果，患者明確診斷為L(zhǎng)S，建議患者家系行基因檢測(cè)以明確是否有相關(guān)病變，家屬因心理負(fù)擔(dān)、經(jīng)濟(jì)因素等拒絕。后患者未行進(jìn)一步治療，因術(shù)后惡病質(zhì)死亡。

2 討論

LS 是最常見(jiàn)遺傳性癌癥綜合征之一，為常染色體顯性遺傳疾病，具有發(fā)展成多種癌癥的傾向。它是由4 個(gè)DNA 錯(cuò)配修復(fù)基因（MLH1、MSH2、MSH6或PMS2）之一的致病性種系變體或上皮細(xì)胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EpCAM）缺失引起的，MLH1、MSH2、MSH6 突變導(dǎo)致錯(cuò)配修復(fù)基因（mismatch repair，MMR）功能障礙，損害基因組穩(wěn)定性，導(dǎo)致微衛(wèi)星重復(fù)序列突變的積累［3］，進(jìn)而引起微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，這是LS 相關(guān)腫瘤的基因特征。EP?CAM 不屬于MMR 信號(hào)傳導(dǎo)途徑，但其在3'端的基因組缺失影響位于下游的MSH2基因，誘導(dǎo)MSH2啟動(dòng)子甲基化，其隨后在體細(xì)胞中沉默和影響MMR失調(diào)［3］。MLH1 和MSH2 基因種系突變占LS 的50%～60%，MSH6 突變僅在10%～15%的患者中發(fā)現(xiàn)，約5%的PMS2雜合致病性變體涉及LS［4］。本研究中患者基因檢測(cè)顯示MSH6蛋白缺失，且MSH6基因胚系突變，從而影響微衛(wèi)星高不穩(wěn)定性，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展。根據(jù)是否合并腸外腫瘤分為2 型，Ⅰ型是指癌癥只發(fā)生在結(jié)腸或直腸，Ⅱ型是指除了結(jié)直腸癌還可能發(fā)生其他腸外腫瘤，如子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胃癌［5］，結(jié)合該患者相關(guān)病史，屬于Ⅱ型。

LS 的診斷主要基于選擇性篩查，其中包括基于家族和個(gè)人病史以及腫瘤臨床病理特征評(píng)估的臨床標(biāo)準(zhǔn)，如阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ［6］和貝塞斯達(dá)指南標(biāo)準(zhǔn)［7］，但以上兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)僅能識(shí)別36%（Amsterdam 標(biāo)準(zhǔn)）、58%（Bethesda 標(biāo)準(zhǔn)）需要進(jìn)一步LS 檢測(cè)的患者，臨床應(yīng)用的靈敏度較低［8］。隨之免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry， IHC）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定（micro?satellite instability， MSI）及下一代測(cè)序（next genera?tion sequencing，NGS）陸續(xù)出現(xiàn)用以篩選LS。已有文獻(xiàn)建議，普遍篩選所有新診斷的結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌病例腫瘤組織中的DNA 錯(cuò)配修復(fù)來(lái)進(jìn)行LS診斷［9］，提高篩查意識(shí)，利于早診斷，早治療，以期獲得良好預(yù)后，提高生存率。

LS相關(guān)婦科癌癥治療仍以手術(shù)為主，LS相關(guān)子宮內(nèi)膜癌大多數(shù)為子宮內(nèi)膜樣型，通常分化差、實(shí)性或粘連不良，伴有明顯的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞和克羅恩樣瘤周淋巴聚集。LS 相關(guān)卵巢癌通常為子宮內(nèi)膜樣或透明細(xì)胞型，伴有一些腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞［10］，該患者術(shù)后病檢病理分型即為常見(jiàn)的透明細(xì)胞型。LS 相關(guān)子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌術(shù)后輔以鉑類為基礎(chǔ)的化療或序貫放化療［11-12］，隨訪至今未見(jiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，表明LS相關(guān)婦科癌癥早篩查、早治療，可獲得良好預(yù)后。

LS 相關(guān)子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌的預(yù)防包括化學(xué)、手術(shù)及生活方式的調(diào)整等。目前為止，沒(méi)有任何藥物獲得該適應(yīng)癥的正式批準(zhǔn)，而阿司匹林（Aspirin，ASA）也只是某些指南建議用于LS 患者的唯一藥物療法［13］。阿司匹林作為抗癌藥物作用機(jī)制是抑制前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合酶介導(dǎo)的花生四烯酸向前列腺素的轉(zhuǎn)化。有研究［14］證實(shí)，VCMsh2 小鼠模型（人類LS）在非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflamma?tory drugs，NSAID）癌癥預(yù)防研究方面也提供了益處，通過(guò)飲食中加入ASA 可以明顯觀察到小鼠腫瘤生長(zhǎng)受到抑制。而且，一種丙酸NSAID 衍生物萘普生已在LS 小鼠模型中顯示出明顯的癌癥預(yù)防活性［15］。此外，已證實(shí)外源性孕激素是化學(xué)預(yù)防功效的替代方法。預(yù)防性子宮切除術(shù) + 雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)（prophylactic hysterectomy associated with bilateral salpingo -oophorectomy，HBSO）在年齡界定方面存在爭(zhēng)議［16］，且有效性未證實(shí)，對(duì)于未完成生育及未絕經(jīng)的LS 患者應(yīng)把握好手術(shù)時(shí)機(jī)。適度體育鍛煉在降低LS相關(guān)癌癥風(fēng)險(xiǎn)方面有積極作用，假定潛在機(jī)制可能與增加體育活動(dòng)增加抗腫瘤免疫反應(yīng)、降低胰島素或胰島素樣因子等有關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)LS 患者干預(yù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)4 年的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)［17］結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，每天30 mg 抗性淀粉可預(yù)防LS相關(guān)癌癥的發(fā)展。

目前，LS 相關(guān)子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌的首要治療方法為手術(shù)切除腫瘤，疫苗及免疫抑制劑可能成為新的治療方法。LS 相關(guān)息肉及癌癥中獨(dú)特的免疫原性使疫苗治療的效果較好［18］。研究［14］發(fā)現(xiàn)，接受免疫原性移碼肽（immunogenic frameshift peptide，F(xiàn)SP）疫苗的VCMsh2 小鼠抗FSP 免疫力增強(qiáng)，存活時(shí)間較長(zhǎng)，且FSP 可與NSAID 藥物產(chǎn)生協(xié)同治療作用。臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)中已證實(shí)FSP 新抗原疫苗治療LS安全且不良反應(yīng)較少，而旨在評(píng)估Nous 209疫苗在LS 患者中的安全性和有效性（NCT05078866）的Ⅰb/Ⅱ期試驗(yàn)正在進(jìn)行中［3］。Nous 209 疫苗是一種病毒載體免疫療法，可編碼209 種共享移碼肽新抗原，與派姆單抗聯(lián)合治療具有錯(cuò)配修復(fù)缺陷/微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的腫瘤，已顯示出安全性和高度免疫原性［19］。

LS 是一種多腫瘤綜合征，特征是錯(cuò)配修復(fù)缺陷（deficiency in mismatch repair， MMR-D）、MSI及腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TILs）增多，使LS相關(guān)癌癥成為基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫治療的候選者。目前程序性死亡受體1（pro?grammed death-1，PD-1）抑制劑Pembrolizumab 已在2017 年經(jīng)美國(guó)食品及藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于MSI 實(shí)體瘤的治療中。最近一項(xiàng)臨床Ⅲ期試驗(yàn)（KEYNOTE177）［20］已將Pembrolizumab 作為MMR-D/MSI-H 轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者有效的一線治療方法。另一項(xiàng)旨在探索針對(duì)PD-1的單克隆抗體Tripleitriumab 預(yù)防LS 患者的腺瘤性息肉和第二原發(fā)腫瘤的功效（NCT04711434）的Ⅲ期研究［3］正在進(jìn)行中。因此，疫苗、免疫抑制劑有望成為治療LS相關(guān)腫瘤的輔助藥物。

綜上所述，本例LS患者主要表現(xiàn)為雙側(cè)卵巢透明細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜透明細(xì)胞癌及回盲部絨毛管狀腺瘤，2 號(hào)染色體MSH6 基因c.2731C>T（p.R911X）突變。LS的臨床表現(xiàn)為非特異性，基因檢測(cè)為L(zhǎng)S的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，MSH6 基因突變是LS 主要致病原因。LS 相關(guān)子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌的首選治療方法為手術(shù)治療，術(shù)后可進(jìn)行化療、序貫放化療及免疫抑制劑治療。