減重干預(yù)對(duì)超重或肥胖不孕女性IVF/ICSI助孕輔助生殖結(jié)局的影響

吳 歡,楊 宸,鄭 威,俎若雯,冉詩雨,楊書衡,鄺義會(huì),李夢(mèng)娜,曹夢(mèng)依,吳 靜,管一春

鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心 鄭州 450052

BMI是衡量人體胖瘦程度及是否健康的一種常用指標(biāo),世界衛(wèi)生組織提出BMI正常范圍為18.5～24.9 kg/m2,超重或肥胖是一種因體脂過高導(dǎo)致人體代謝和內(nèi)分泌紊亂、器官功能受損的疾病[1]。超重及肥胖可對(duì)女性生育能力產(chǎn)生負(fù)面影響,如卵泡發(fā)育障礙、排卵受阻和卵母細(xì)胞質(zhì)量降低等[2],越來越多的超重或肥胖不孕癥患者尋求輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)助孕[3]。ART助孕治療前減重干預(yù)能否改善超重或肥胖不孕患者的輔助生殖結(jié)局仍有爭(zhēng)議[4]。本文收集并分析了2017年1月至2020年11月在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心行體外受精/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射-胚胎移植(invitrofertilization/intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer,IVF/ICSI-ET)前接受60 d的減重干預(yù)及同期拒絕或中斷減重干預(yù)的超重或肥胖患者的臨床資料,探討超重或肥胖不孕女性IVF/ICSI助孕前進(jìn)行減重干預(yù)對(duì)輔助生殖結(jié)局的影響,以期對(duì)助孕治療前的減重咨詢提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象納入助孕治療前接受減重干預(yù)的184例患者和同期拒絕或中斷減重干預(yù)的1 960例超重或肥胖不孕患者,運(yùn)用傾向性評(píng)分匹配(propensity score matching,PSM)的方法,基于女方年齡、男方年齡、初始BMI、不孕時(shí)間、不孕類型、基礎(chǔ)促卵泡激素和竇卵泡計(jì)數(shù),按1∶3匹配,卡鉗值設(shè)定為0.02,得到對(duì)照組471例和減重組171例。對(duì)照組年齡20～40歲,行第一周期IVF/ICSI鮮胚移植。減重組年齡20～40歲,減重前BMI≥25.0 kg/m2,接受臨床醫(yī)師指導(dǎo)下60 d的減重干預(yù)后行第一周期IVF/ICSI鮮胚移植。排除標(biāo)準(zhǔn):復(fù)發(fā)性流產(chǎn);反復(fù)種植失敗;子宮解剖結(jié)構(gòu)異常(如單角子宮、縱隔子宮);子宮腺肌癥;子宮內(nèi)膜異位癥;黏膜下子宮肌瘤;宮腔粘連;子宮息肉;接受胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè);接受夫精/供精人工授精;接受供卵;凍融胚胎移植。本研究通過鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批(2021-077-01)。

1.2 減重干預(yù)減重組行IVF/ICSI治療前在本中心臨床醫(yī)師指導(dǎo)下接受60 d的減重干預(yù),干預(yù)內(nèi)容包括:①調(diào)整飲食結(jié)構(gòu),選擇低升糖指數(shù)的食物,以穩(wěn)定自身的血糖及胰島素水平。②控制每日總能量攝入,適當(dāng)運(yùn)動(dòng),使日常能量消耗大于攝入。③均衡營養(yǎng),減重期間保證足夠的蛋白質(zhì)與膳食纖維等營養(yǎng)素的攝入,必要時(shí)可以使用代餐(膳食營養(yǎng)棒)搭配日常飲食。每日能量攝入4 185.85～6 278.78 kJ,其中蛋白質(zhì)供能比控制在30%～40%,碳水供能比控制在15%～20%,每日飲水量不少于1.7～1.9 L。臨床醫(yī)師通過搭配提供代餐、電話隨訪、微信互動(dòng)等方式督促并記錄患者的減重執(zhí)行情況,根據(jù)患者反饋進(jìn)行指導(dǎo)調(diào)整,記錄患者減重后的各項(xiàng)身體功能指標(biāo)。對(duì)照組拒絕或中斷臨床醫(yī)師指導(dǎo),自行控制體重后接受IVF/ICSI助孕治療。

1.3 控制性超促排卵和胚胎移植根據(jù)患者情況采用個(gè)性化的控制性超促排卵方案(如早卵泡期長效長方案、拮抗劑方案、微刺激方案等),經(jīng)陰道超聲取卵、胚胎培養(yǎng)等過程參考文獻(xiàn)[5]。根據(jù)患者情況行IVF或ICSI,在第3或5天行鮮胚移植,胚胎移植后給予常規(guī)黃體支持。在移植35 d后,行陰道超聲監(jiān)測(cè)孕囊、胚胎和胎心。

1.4 觀察指標(biāo)包括基線數(shù)據(jù)、助孕過程相關(guān)指標(biāo)及輔助生殖結(jié)局和妊娠結(jié)局。主要觀察指標(biāo)為正常受精率、活產(chǎn)率,次要觀察指標(biāo)包括卵裂率、囊胚形成率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、種植率、生化妊娠率、臨床妊娠率和流產(chǎn)率。正常受精率=正常受精卵數(shù)/獲卵數(shù)×100%,活產(chǎn)率=活產(chǎn)周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%,卵裂率=受精卵裂胚胎數(shù)/受精卵數(shù)×100%,囊胚形成率=形成囊胚數(shù)/囊胚培養(yǎng)數(shù)×100%,優(yōu)質(zhì)胚胎率=優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)/正常受精卵裂胚胎數(shù)×100%,種植率=孕囊數(shù)/移植胚胎數(shù)×100%,生化妊娠率=移植后14 d血清人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)>50 IU/mL周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%,臨床妊娠率=超聲確定有孕囊數(shù)/移植周期數(shù)×100%,流產(chǎn)率=流產(chǎn)周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)比較兩組患者的基線數(shù)據(jù)和促性腺激素(gonadotropin,Gn)啟動(dòng)量、Gn總用量、促排卵時(shí)間、HCG日血清黃體生成素(luteinizing hormone,LH)水平、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、HCG日>18 mm卵泡數(shù)、獲卵數(shù)、雙原核(two pronucleus,2PN)數(shù)、MⅡ期成熟卵子數(shù)的差異;采用χ2檢驗(yàn)比較兩組患者輔助生殖結(jié)局和妊娠結(jié)局的差異;采用線性回歸分析正常受精率的影響因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組與減重組基線數(shù)據(jù)的比較減重組促排卵時(shí)BMI低于對(duì)照組,兩組女方年齡、男方年齡、初始BMI、不孕時(shí)間、不孕類型、不孕原因、抗苗勒管激素(anti-mullerian hormone,AMH)水平、竇卵泡計(jì)數(shù)、基礎(chǔ)促卵泡激素水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2.2 對(duì)照組與減重組助孕過程相關(guān)指標(biāo)的比較兩組的Gn啟動(dòng)量和總用量、促排卵時(shí)間、HCG日LH水平、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、HCG日>18 mm卵泡數(shù)、獲卵數(shù)、2PN數(shù)和MⅡ期成熟卵子數(shù)比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 對(duì)照組與減重組助孕過程相關(guān)指標(biāo)的比較

2.3 對(duì)照組與減重組輔助生殖結(jié)局及妊娠結(jié)局的比較減重組的正常受精率均高于對(duì)照組,兩組的卵裂率、囊胚形成率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、種植率、生化妊娠率、臨床妊娠率、活產(chǎn)率和流產(chǎn)率比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 對(duì)照組與減重組輔助生殖結(jié)局及妊娠結(jié)局的比較 %

2.4 正常受精率的影響因素減重干預(yù)可以提高正常受精率,而促排卵時(shí)BMI、AMH、促排卵時(shí)間、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、HCG日LH對(duì)正常受精率均沒有影響。見表4。

表4 正常受精率的影響因素分析結(jié)果

3 討論

3.1 超重和肥胖對(duì)育齡期女性生育力的影響超重或肥胖是不孕的危險(xiǎn)因素之一,過量的游離脂肪酸可能會(huì)對(duì)生殖系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用,導(dǎo)致細(xì)胞損傷和慢性炎癥狀態(tài)[2]。肥胖狀態(tài)下的脂肪因子(如瘦素)水平的改變會(huì)影響激素生成,影響卵母細(xì)胞的成熟和胚胎發(fā)育,破壞減數(shù)分裂紡錘體形成和線粒體動(dòng)力學(xué)[2]。超重或肥胖女性更容易出現(xiàn)下丘腦-垂體-卵巢軸紊亂、月經(jīng)周期不規(guī)律和排卵功能障礙,研究[3,6]認(rèn)為減重干預(yù)是提高超重或肥胖女性生育能力的有效手段之一,但目前關(guān)于減重干預(yù)對(duì)輔助生殖結(jié)局的影響仍存在爭(zhēng)議。既往多數(shù)研究[7-8]是比較超重或肥胖女性與正常體重女性的ART結(jié)局,現(xiàn)仍缺乏減重干預(yù)是否改善超重或肥胖女性ART結(jié)局的研究。

3.2 減重干預(yù)對(duì)超重或肥胖不孕女性ART結(jié)局的影響PSM后本文共納入對(duì)照組471例和減重組171例,對(duì)照組和減重組比較,助孕過程中的Gn啟動(dòng)量和總用量、促排卵時(shí)間、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)、MⅡ期成熟卵子數(shù)和2PN數(shù)比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這與以往研究[9]結(jié)果相似。在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[10]中發(fā)現(xiàn)短期體重減輕與MⅡ期卵母細(xì)胞的比例增高有關(guān),短期體重減輕與生化妊娠率、臨床妊娠率或活產(chǎn)率無關(guān)。

減重干預(yù)能否提高超重或肥胖不孕女性的臨床妊娠率和活產(chǎn)率仍需要更多的研究證實(shí)。本研究結(jié)果顯示對(duì)照組和減重組相比,兩組的臨床妊娠率、活產(chǎn)率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)試驗(yàn)[11]中,研究者將BMI≥29.0 kg/m2的不孕女性隨機(jī)分配到兩組:在18個(gè)月的不孕癥治療前進(jìn)行為期6個(gè)月的生活方式干預(yù),或立即接受24個(gè)月的不孕癥治療(對(duì)照組),結(jié)果發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,在不孕癥治療前進(jìn)行生活方式干預(yù)并不會(huì)導(dǎo)致健康活產(chǎn)率更高。另一項(xiàng)試驗(yàn)[12]中,納入49例年齡在18～37歲的肥胖女性,隨機(jī)分成兩組:接受為期12周的減重干預(yù)組(n=27),包括前6周的極低能量飲食和后6周的低熱量飲食;對(duì)照組(n=22)接受減肥建議,最終減重干預(yù)組妊娠率為48%,明顯高于對(duì)照組的14%。在一項(xiàng)meta分析[13]中,研究者發(fā)現(xiàn)接受低能量飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)的減重組比對(duì)照組更有可能妊娠,并且獲得體重減輕和排卵功能改善,但任何干預(yù)措施都沒有降低流產(chǎn)率。Sim等[14]發(fā)現(xiàn)在接受ART治療的超重或肥胖女性中有顯著增加的妊娠率或活產(chǎn)率,周期取消率下降,可移植胚胎數(shù)量增加,實(shí)現(xiàn)妊娠所需的ART周期數(shù)減少,流產(chǎn)率下降。另外幾項(xiàng)研究[9,15]表明超重或肥胖女性接受生活方式干預(yù)可提高妊娠率,但對(duì)活產(chǎn)率沒有影響,這需要更多的研究來進(jìn)一步探索生活方式干預(yù)對(duì)肥胖不育女性生殖結(jié)局的影響。

3.3 減重干預(yù)提高正常受精率與其他研究相比,本研究的優(yōu)點(diǎn)包括:①通過PSM將兩組患者的女方年齡、男方年齡、初始BMI、不孕時(shí)間、不孕類型、基礎(chǔ)促卵泡激素和竇卵泡計(jì)數(shù)進(jìn)行匹配,將以上數(shù)據(jù)對(duì)研究結(jié)局的影響最小化,從而將減重干預(yù)作為獨(dú)立因素,探究其對(duì)研究結(jié)局的影響。②只包括第一周期鮮胚移植。③應(yīng)用多因素線性回歸分析影響正常受精率的因素。本研究認(rèn)為,在進(jìn)行輔助生殖助孕前進(jìn)行減重干預(yù)雖然沒有明顯提高臨床妊娠率和活產(chǎn)率,但能夠提高正常受精率,因此對(duì)于超重或肥胖不孕患者在進(jìn)入周期前進(jìn)行適當(dāng)?shù)臏p重干預(yù),有利于提高受精率。但本研究為單中心的回顧性隊(duì)列分析,故仍需要多中心、大樣本、前瞻性的試驗(yàn)進(jìn)一步提供證據(jù)支持。