胎齡小于32周早產(chǎn)兒經(jīng)不同抗生素應(yīng)用策略治療的效果比較及腸道菌群分析

王 慧,張銘濤,溫慧敏,劉新建

(河北中石油中心醫(yī)院兒科,河北 廊坊 065000)

隨著近年來(lái)孕婦保健意識(shí)與婦產(chǎn)科設(shè)備技術(shù)增強(qiáng)、高齡產(chǎn)婦增多等,早產(chǎn)兒早期干預(yù)率隨之升高,且活產(chǎn)早產(chǎn)兒數(shù)量不斷上升。而早產(chǎn)兒發(fā)育程度較足月兒低,出生后感染率、死亡風(fēng)險(xiǎn)等遠(yuǎn)高于足月兒[1]。胎齡<32周早產(chǎn)兒屬于早期早產(chǎn)兒,機(jī)體各項(xiàng)功能發(fā)育程度相對(duì)于晚期早產(chǎn)兒更加不完善,脫落母體后適應(yīng)環(huán)境能力差,大多需入住新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(neonatal intensive care unit,NICU)進(jìn)行治療,并在生后即開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素,但抗生素使用過(guò)度可能導(dǎo)致過(guò)敏、二重感染、細(xì)菌耐藥性等,進(jìn)而影響早產(chǎn)兒預(yù)后[2]。同時(shí),研究指出,人體嬰幼兒時(shí)期腸道菌群的構(gòu)成與其后期肥胖、哮喘、炎癥性腸病、自身免疫性疾病等的發(fā)生密切相關(guān)[3-5],而胎齡<32周早產(chǎn)兒大多因剖宮產(chǎn)無(wú)法接觸母親產(chǎn)道的正常菌群,加之抗生素的使用,使其腸道菌群分布與足月兒出現(xiàn)顯著差異,不利于其后期生長(zhǎng)發(fā)育。因此合理規(guī)范胎齡<32周早產(chǎn)兒抗生素的使用策略意義重大?；诖?我院NICU在常規(guī)經(jīng)驗(yàn)性抗生素應(yīng)用策略的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn),形成了基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估+感染篩查+監(jiān)測(cè)的抗生素應(yīng)用策略,從腸道菌群、預(yù)后情況等入手,探討胎齡<32周早產(chǎn)兒經(jīng)不同抗生素應(yīng)用策略治療的效果,為規(guī)范臨床抗生素應(yīng)用、改善早期早產(chǎn)兒預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性選取2021年1月至2022年6月河北中石油中心醫(yī)院NICU收治的胎齡<32周178例早產(chǎn)兒的臨床資料,根據(jù)抗生素應(yīng)用策略的不同分為對(duì)照組(90例)和觀察組(88例)。納入標(biāo)準(zhǔn):①生后24h內(nèi)轉(zhuǎn)入我院NICU,并經(jīng)系統(tǒng)治療,病歷資料完整;②單胎,于本院分娩,且胎齡<32周;③符合經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素治療指征;④由同一醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)接生、治療等。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并先天性心臟病、遺傳代謝性疾病等;②同時(shí)展開(kāi)其他研究;③需要應(yīng)用微生態(tài)制劑;④孕婦診斷為臨床型宮內(nèi)感染;⑤有重大畸形等需外科手術(shù)治療等。脫落及剔除標(biāo)準(zhǔn):①出生后家屬放棄搶救;②非本院產(chǎn)科出生;③住院時(shí)間<72h。本研究獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(倫理批號(hào):KYLL-2020-22)。

1.2 研究方法

對(duì)照組實(shí)施常規(guī)抗生素應(yīng)用策略,早產(chǎn)兒出生12～24h后即采集外周血行非特異性感染指標(biāo)[血培養(yǎng)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、血常規(guī)等]檢查,并予以經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療。然后依據(jù)早產(chǎn)兒檢驗(yàn)結(jié)果、具體病情變化調(diào)整抗生素的使用:①無(wú)論5d內(nèi)血培養(yǎng)陰性與否,一旦早產(chǎn)兒非特異性感染指標(biāo)異常或有可疑癥狀均需繼續(xù)使用抗生素;②任何1項(xiàng)非特異性感染指標(biāo)異常均需提升抗生素使用等級(jí)、延長(zhǎng)抗生素使用時(shí)間。

觀察組實(shí)施基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估+感染篩查+監(jiān)測(cè)的抗生素應(yīng)用策略:①對(duì)早產(chǎn)兒進(jìn)行早發(fā)型敗血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,對(duì)有早發(fā)型敗血癥(生后72h內(nèi)血或腦脊液培養(yǎng)為陽(yáng)性)高風(fēng)險(xiǎn)者立即開(kāi)始予以經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療,出生后12～24h入住NICU,并采取外周血完成非特異性感染指標(biāo)(血培養(yǎng)、CRP、血常規(guī)等)檢查[6];②有臨床感染癥狀(休克、發(fā)熱或低體溫、反應(yīng)差、激惹、皮膚花斑等)、3d內(nèi)血培養(yǎng)陽(yáng)性者繼續(xù)使用有效抗生素10～21d;③非特異性感染指標(biāo)異常、有臨床感染癥狀、3d內(nèi)血培養(yǎng)陰性者,繼續(xù)使用有效抗生素至7d;④無(wú)臨床感染癥狀、血培養(yǎng)陽(yáng)性者,立即采集外周血復(fù)查血培養(yǎng),5d內(nèi)無(wú)感染中毒癥狀且復(fù)查結(jié)果陰性者停用經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療;⑤無(wú)臨床感染癥狀、3d內(nèi)血培養(yǎng)陰性者停用經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療。

1.3 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)兩組腸外營(yíng)養(yǎng)、機(jī)械通氣及住院時(shí)間。統(tǒng)計(jì)兩組出生后7d、住院期間(出生后至出院的時(shí)間)抗生素使用率、使用時(shí)間及抗生素使用時(shí)間分布(≤3d、4～7d、>7d)情況。

腸道菌群及構(gòu)成比:早產(chǎn)兒出生后7d嚴(yán)格按照無(wú)菌操作取兩組糞便標(biāo)本(量不少于5g),并置于-80℃冰箱保存;未排便早產(chǎn)兒以開(kāi)塞露加生理鹽水通便;采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction,PCR)法檢測(cè)腸道菌群含量,主要為乳球菌屬(格氏乳球菌、乳酸乳球菌、乳脂乳球菌等)、腸球菌屬(糞腸球菌、屎腸球菌、鳥(niǎo)腸球菌、希拉腸球菌等)、桿菌屬(腸桿菌、類桿菌、雙歧桿菌等),所用儀器為FQD-16A型實(shí)時(shí)熒光定量PCR分析儀(杭州博日科技股份有限公司)。同時(shí)記錄兩組乳球菌屬、腸球菌屬、桿菌屬構(gòu)成比。

預(yù)后情況:統(tǒng)計(jì)兩組住院期間過(guò)敏性哮喘(支氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性、支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性,且出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀)、過(guò)敏性鼻炎(臨床癥狀噴嚏、清水樣涕、鼻塞、鼻癢等癥狀出現(xiàn)2項(xiàng)以上)、食物過(guò)敏(食入過(guò)敏原后感覺(jué)嘴麻、嗓子癢等,同時(shí)根據(jù)病史和臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查明確診斷)、特異性皮炎(皮膚干燥,且伴有劇烈的瘙癢)、支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)[7]、晚發(fā)型敗血癥[8](late-onset sepsis,LOS,患兒出現(xiàn)≥2項(xiàng)血液非特異性感染指標(biāo)異常、血或腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性,或出生72h后出現(xiàn)病情變化,或腦脊液檢查呈化膿性腦膜炎改變)、≥2期新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎[9](necrotizing enterocolitis,NEC,符合修訂貝爾診斷標(biāo)準(zhǔn)≥2A期者)、≥Ⅲ度腦室內(nèi)出血[10](intraventricular hemorrhage,IVH,經(jīng)顱腦B超或顱腦核磁共振成像檢查證實(shí)的Ⅲ～Ⅳ度)、≥3期早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變[11](retinopathy,ROP,隆起的嵴上出現(xiàn)新生血管和纖維血管增殖、纖維血管增殖引起牽拉性視網(wǎng)膜脫離或視網(wǎng)膜全部脫離)、死亡等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組分娩方式、性別、孕母年齡、使用呼吸機(jī)比例、體重等一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組腸外營(yíng)養(yǎng)、機(jī)械通氣及住院時(shí)間比較

觀察組腸外營(yíng)養(yǎng)、機(jī)械通氣及住院時(shí)間短于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為6.200、6.341、13.639,P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 兩組腸外營(yíng)養(yǎng)、機(jī)械通氣及住院時(shí)間比較

2.3 兩組抗生素使用率、使用時(shí)間比較

觀察組出生后7d、住院期間抗生素使用率分別為61.4%、64.8%,低于對(duì)照組的88.9%、92.2%,且抗生素使用時(shí)間均短于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t/χ2值分別為18.116、19.967、20.571、21.680,P<0.05),見(jiàn)表3。住院期間,觀察組抗生素使用時(shí)間≤3d占比為54.6%,高于對(duì)照組的11.1%;抗生素使用時(shí)間>7d占比為21.6%,低于對(duì)照組的75.6%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=7.355,P<0.05),見(jiàn)表4。

表3 兩組抗生素使用率、使用時(shí)間比較

表4 兩組抗生素使用時(shí)間分布比較 [n(%)]

2.4 兩組腸道菌群及構(gòu)成比比較

出生后7d,觀察組乳球菌屬、桿菌屬含量高于對(duì)照組(t值分別為4.391、5.485,P<0.05),乳球菌屬、桿菌屬構(gòu)成比也高于對(duì)照組(χ2值分別為6.200、13.639,P<0.05),見(jiàn)表5及表6。

表5 兩組腸道菌群含量比較

表6 兩組腸道菌群構(gòu)成比比較 [n(%)]

2.5 兩組預(yù)后情況比較

住院期間,觀察組過(guò)敏性哮喘、特異性皮炎、LOS、≥Ⅲ度IVH的發(fā)生率均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為6.593、7.303、3.899、4.582,P<0.05),見(jiàn)表7。

表7 兩組預(yù)后情況比較 [n(%)]

3 討論

3.1 胎齡<32周早產(chǎn)兒抗生素應(yīng)用現(xiàn)狀

胎齡<32周早產(chǎn)兒為早期早產(chǎn)兒,是新生兒中的特殊群體,因其較早與母體脫離,容易導(dǎo)致心肺、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等發(fā)育程度受到影響,加之機(jī)體免疫功能發(fā)育不完整,容易出現(xiàn)多種并發(fā)癥而影響早期早產(chǎn)兒預(yù)后,其中又以院內(nèi)感染最為常見(jiàn),而抗生素為臨床遏制感染性疾病發(fā)展最有效的藥物之一,因此,NICU中早期早產(chǎn)兒抗生素應(yīng)用頻繁[12]。此外,臨床醫(yī)師為了避免早期早產(chǎn)兒感染對(duì)其機(jī)體各項(xiàng)功能造成損傷,大多會(huì)盡早預(yù)防性應(yīng)用抗生素治療早期早產(chǎn)兒。但抗生素的使用率升高,容易出現(xiàn)一系列抗生素藥物濫用問(wèn)題,如不必要的抗生素應(yīng)用、二重感染,或誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性而導(dǎo)致后期感染性疾病無(wú)藥可治等[13-14]。因此,監(jiān)控和規(guī)范抗生素的臨床應(yīng)用策略至關(guān)重要。

3.2 不同抗生素應(yīng)用策略對(duì)胎齡<32周早產(chǎn)兒住院治療情況、抗生素使用率與使用時(shí)間的影響

基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估+感染篩查+監(jiān)測(cè)的抗生素應(yīng)用策略通過(guò)評(píng)估早發(fā)型敗血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、檢測(cè)非特異性感染指標(biāo)、臨床感染癥狀觀察、血培養(yǎng)結(jié)果等予以早期早產(chǎn)兒不同的抗生素應(yīng)用,對(duì)于無(wú)感染癥狀、3d內(nèi)血培養(yǎng)陰性等早期早產(chǎn)兒停用經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療,可有效縮短抗生素使用時(shí)間、避免抗生素浪費(fèi)等[15-16]。本研究結(jié)果顯示,觀察組腸外營(yíng)養(yǎng)、機(jī)械通氣、住院時(shí)間及抗生素使用時(shí)間短于對(duì)照組,抗生素使用率低于對(duì)照組;且觀察組抗生素使用時(shí)間≤3d占比高于對(duì)照組,抗生素使用時(shí)間>7d占比低于對(duì)照組,進(jìn)一步說(shuō)明基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估+感染篩查+監(jiān)測(cè)的抗生素應(yīng)用策略在NICU早期早產(chǎn)兒治療中是可行的,亦可顯著縮短其治療時(shí)間,有助于減少住院費(fèi)用,節(jié)約醫(yī)療資源。

3.3 不同抗生素應(yīng)用策略對(duì)胎齡<32周早產(chǎn)兒腸道菌群的影響

腸道菌群對(duì)人體健康至關(guān)重要,與免疫調(diào)節(jié)、營(yíng)養(yǎng)吸收及代謝密切相關(guān)。腸道菌群的定植是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程,而新生兒期是腸道菌群動(dòng)態(tài)變化的特殊時(shí)期,其定植與構(gòu)成受到胎齡、生產(chǎn)方式、治療方式等因素的影響,其中,抗生素的使用可殺滅腸內(nèi)多種共生菌、影響腸道菌群穩(wěn)定性等[17]。本研究中,出生后7d內(nèi)早期早產(chǎn)兒腸道菌群組成主要為乳球菌屬、腸球菌屬、桿菌屬,且觀察組乳球菌屬、桿菌屬含量及其構(gòu)成比均高于對(duì)照組,腸道菌群減少情況較少,分析與基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估+感染篩查+監(jiān)測(cè)的抗生素應(yīng)用策略的實(shí)施可縮短抗生素使用時(shí)間、防止其對(duì)早產(chǎn)兒腸道內(nèi)環(huán)境的破壞等有關(guān);而兩組腸球菌屬比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與既往研究結(jié)果存在差異[18],考慮與納入研究對(duì)象存在差異、本研究樣本量相對(duì)較少等原因有關(guān)。

3.4 不同抗生素應(yīng)用策略對(duì)胎齡<32周早產(chǎn)兒預(yù)后情況的影響

本研究還發(fā)現(xiàn),觀察組住院期間過(guò)敏性哮喘、特異性皮炎、LOS、≥Ⅲ度IVH的發(fā)生率低于對(duì)照組,提示基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估+感染篩查+監(jiān)測(cè)的抗生素應(yīng)用策略可改善早期早產(chǎn)兒預(yù)后情況。分析原因可能為早產(chǎn)本身為早發(fā)型敗血癥最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素,而新生兒早發(fā)型敗血癥的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性,對(duì)早期早產(chǎn)兒進(jìn)行早發(fā)型敗血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí),結(jié)合非特異性感染指標(biāo)檢查給予經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療是及時(shí)控制高風(fēng)險(xiǎn)早產(chǎn)兒病情進(jìn)展的關(guān)鍵[19-20]。此外,血培養(yǎng)為指導(dǎo)抗生素合理使用的重要依據(jù),也是診斷敗血癥的金標(biāo)準(zhǔn)。CRP則為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白,可在氣胸、新生兒窒息等疾病中明顯增高。因此,結(jié)合血培養(yǎng)、CRP、血常規(guī)等非特異性感染指標(biāo)及臨床感染癥狀來(lái)判斷是否繼續(xù)使用抗生素或延長(zhǎng)經(jīng)驗(yàn)性抗生素的使用時(shí)間,可進(jìn)一步合理應(yīng)用抗生素控制早期早產(chǎn)兒病情進(jìn)展,同時(shí)預(yù)防抗生素過(guò)度使用對(duì)早期早產(chǎn)兒機(jī)體產(chǎn)生損害,改善其預(yù)后情況[21-22]。

綜上,基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估+感染篩查+監(jiān)測(cè)的抗生素應(yīng)用策略可縮短胎齡<32周早產(chǎn)兒抗生素使用、腸外營(yíng)養(yǎng)、機(jī)械通氣及住院時(shí)間,并降低抗生素使用率,防止腸道菌群減少,進(jìn)而改善早產(chǎn)兒預(yù)后情況。但本研究亦存在一定的不足,如納入對(duì)象較為單一、研究樣本量相對(duì)較少、缺乏遠(yuǎn)期隨訪等,臨床仍需進(jìn)一步研究以改善胎齡<32周早產(chǎn)兒抗生素應(yīng)用策略,進(jìn)而改善其預(yù)后、節(jié)約醫(yī)療資源等。