慢性心力衰竭合并肌少癥的診斷與發(fā)病機制研究進(jìn)展

李雪，賈海玉

·綜 述·

慢性心力衰竭合并肌少癥的診斷與發(fā)病機制研究進(jìn)展

李雪，賈海玉

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)中心一病區(qū)，內(nèi)蒙古呼和浩特 010050

肌少癥是一種以骨骼肌量減少、肌肉功能喪失為特征且與年齡相關(guān)的疾病，其發(fā)病率隨年齡增長而不斷升高。目前針對該疾病國際上沒有統(tǒng)一的診斷、評估及治療方法。心力衰竭是由各類心臟疾病引起心功能降低的疾病，以呼吸困難、活動耐量下降為臨床表現(xiàn)，其發(fā)病隱匿，常并發(fā)肌少癥等合并癥。研究表明，肌少癥會加重心力衰竭患者的臨床癥狀，不利于患者預(yù)后，給患者帶來沉重負(fù)擔(dān)。本文對心力衰竭合并肌少癥的診斷與發(fā)病機制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

心力衰竭；肌少癥；診斷；發(fā)病機制

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是由多種病因引起的心臟收縮和（或）舒張功能障礙疾病，其發(fā)病率和患病率隨年齡的增長而增加。據(jù)統(tǒng)計，我國心力衰竭的患病率為1.1%，發(fā)病率為275/10萬；25～64歲、65～79歲、80歲及以上人群心力衰竭患病率分別為0.57%、3.86%、7.55%；約40.5%的心力衰竭患者住院次數(shù)≥3次，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，亦增加醫(yī)療衛(wèi)生資源負(fù)擔(dān)[1]。血管緊張素受體–腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI）、鈉-葡萄糖耦聯(lián)轉(zhuǎn)運體2（sodium-glucose linked transporter 2，SGLT2）抑制劑、新型可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）刺激劑等新型抗心力衰竭藥物能降低心力衰竭的發(fā)病率、再住院率、病死率等，提高患者的生活質(zhì)量[2]。心力衰竭具有多病共存、多重用藥等特點，其診治和管理難度大。肌少癥是一種肌肉萎縮性疾病，可影響患者的日?；顒幽芰Γ黾拥?、致殘風(fēng)險，與心臟病、呼吸系統(tǒng)疾病和認(rèn)知障礙等相關(guān)[3-5]。本文對心力衰竭合并肌少癥的診斷與發(fā)病機制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 肌少癥的發(fā)生發(fā)展

肌少癥一詞最早由Rosenberg提出，是指與年齡相關(guān)的肌肉減少[6]。隨著年齡的增長，機體各項功能隨之下降，而體質(zhì)量或肌肉質(zhì)量的下降更加突出。2010年，歐洲老年肌少癥工作組發(fā)布肌少癥定義，認(rèn)為肌少癥是一種與年齡增加相關(guān)的漸進(jìn)性的骨骼肌質(zhì)量減少、肌力降低、體能降低的綜合征，其能夠增加患者的致殘及死亡風(fēng)險[7]。肌肉質(zhì)量的測量方法包括CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、雙能X線吸收法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）和生物電阻抗分析法（bioelectrical impedance analysis，BIA）4種方法。2018年WEGSOP總結(jié)過去幾年研究進(jìn)展，為早期識別肌少癥患者推薦使用發(fā)現(xiàn)–評估–確診–嚴(yán)重程度分級的診斷流程對肌少癥進(jìn)行診斷，即當(dāng)患者出現(xiàn)跌倒、乏力、虛弱、步行速度緩慢等癥狀或體征時，應(yīng)警惕肌少癥的可能，可進(jìn)一步通過簡易五項問卷和肌肉質(zhì)量測量對疾病及其嚴(yán)重程度進(jìn)行診斷和評估[8]?！?019亞洲肌少癥診斷及治療共識解讀》[9]建議將DXA和BIA作為肌少癥研究和臨床治療的首選測量方法，并根據(jù)亞洲人的體型、飲食和生活習(xí)慣等特點，對肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)給予修訂。張仲迎等[10]研究顯示，通過超聲技術(shù)線陣探頭或凸陣探頭測量頦舌骨肌、腓腸肌內(nèi)側(cè)頭的肌肉厚度，肌束最厚部分的橫截面積及小腿肌肌肉體積，能對肌少癥進(jìn)行初步篩查。但受到操作技術(shù)不成熟、缺乏大樣本數(shù)據(jù)研究等因素的影響，使用超聲技術(shù)評估肌少癥尚未得到應(yīng)用。

2 心力衰竭合并肌少癥的發(fā)病機制

肌少癥常與CHF、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病等慢性或進(jìn)行性疾病合并存在，增加患者死亡風(fēng)險。研究顯示，CHF患者中的20%為肌少癥，并可能發(fā)展為心臟惡病質(zhì)，增加患者的衰弱、致殘、跌倒、死亡風(fēng)險，推測其可能是心力衰竭患者衰弱、生存率降低的預(yù)測因素之一[11]。馬璐瑤等[12]對心力衰竭合并肌少癥患者實施為期2個月的飲食和運動干預(yù)治療，結(jié)果表明實驗組患者的心功能指標(biāo)及血清學(xué)指標(biāo)均較治療前有所好轉(zhuǎn)，推測肌少癥可能導(dǎo)致CHF患者心功能進(jìn)一步下降，增加其發(fā)病率及住院率，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。心力衰竭合并肌少癥的發(fā)生由多條途徑共同參與，包括營養(yǎng)物質(zhì)及熱量攝入的減少、蛋白質(zhì)過度消耗、代謝/激素狀態(tài)的變化、炎癥因子的循環(huán)水平、氧化物的蓄積、自噬障礙或過度激活等[13]。

2.1 運動量減少及營養(yǎng)不良

①低水平的體力活動是肌少癥的主要危險因素之一[14]。隨著年齡的增長，肌肉萎縮、功能下降明顯；而在心力衰竭的治療中，常要求患者減少活動，這就導(dǎo)致其活動耐量進(jìn)一步降低，形成惡性循環(huán)。②營養(yǎng)物質(zhì)攝入不足導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成較低。嚴(yán)重心力衰竭患者因體循環(huán)淤血，導(dǎo)致胃腸水腫，以致營養(yǎng)物質(zhì)吸收不良甚至厭食，從而打破能量需求和消耗之間的平衡，使蛋白質(zhì)分解增加。心力衰竭使心輸出量減少會導(dǎo)致骨骼肌血流量下降，加重組織缺血缺氧，導(dǎo)致乳酸堆積和肌肉功能障礙[15]。

2.2 激素分泌異常

2.2.1 生長激素和胰島素樣生長因子-1 生長激素（growth hormone，GH）-胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）軸在調(diào)節(jié)肌肉生長和分化中起重要作用，其缺乏會使肌肉質(zhì)量及功能下降。IGF-1是由70個氨基酸組成的多肽，在血漿中以自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌方式發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞生長、分化、再生的核心作用[16]。研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1通過激活磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱Akt）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白、Akt/糖原合成酶激酶3β兩條信號通路，促進(jìn)骨骼肌蛋白質(zhì)合成，防止骨骼肌萎縮，改善心功能，減少心肌細(xì)胞的凋亡[17-18]。CHF患者腎素–血管緊張素–醛固酮系統(tǒng)激活并產(chǎn)生血管緊張素Ⅱ，導(dǎo)致IGF-1激素水平下降并抑制IGF-1信號傳導(dǎo)，促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞凋亡，抑制蛋白質(zhì)合成，激活自噬系統(tǒng)，增加蛋白質(zhì)降解，從而導(dǎo)致骨骼肌萎縮[19]。研究證實，低水平IGF-1導(dǎo)致心肌細(xì)胞收縮力降低，增加患者心血管疾病風(fēng)險，降低患者預(yù)后[20]。

2.2.2 睪酮 睪酮主要由雄性睪丸間質(zhì)細(xì)胞和雌性卵巢卵泡膜細(xì)胞產(chǎn)生，部分由腎上腺產(chǎn)生，是人體的重要激素之一。睪酮除能夠促進(jìn)男性生殖發(fā)育外，在肌肉骨骼肌和心血管系統(tǒng)中亦發(fā)揮重要作用[21]。一方面，睪酮通過激活肌衛(wèi)星細(xì)胞促進(jìn)肌肉的生長，增加肌肉蛋白質(zhì)的合成，提高肌肉質(zhì)量，增強肌肉力量；另一方面，睪酮可改善血管內(nèi)皮功能，調(diào)節(jié)血脂代謝，抑制心臟纖維化，延緩心臟衰老，對心血管系統(tǒng)具有一定的保護(hù)作用。研究證實，血清睪酮水平降低與心力衰竭患者心肌損傷、運動能力降低、病死率升高有關(guān)[22]。另有研究表明，CHF患者睪酮水平較非心力衰竭患者明顯降低，低睪酮水平與肌肉質(zhì)量減少、功能受損有關(guān)[23]。

2.2.3 肌肉生長抑制素 肌肉生長抑制素（myostatin，MSTN）是轉(zhuǎn)化生長因子-β家族成員之一，主要在肌肉組織中表達(dá)，通過自分泌和旁分泌負(fù)性調(diào)控骨骼肌的生長發(fā)育[24]。MSTN能抑制成肌細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)脂肪生成，同時還可觸發(fā)過氧化物的生成并增強氧化應(yīng)激反應(yīng)，激活泛素–蛋白酶體系統(tǒng)，促進(jìn)骨骼肌肌肉萎縮。研究證實，CHF患者的MSTN水平升高，MSTN與氨基末端腦鈉肽前體、美國紐約心臟病學(xué)會心功能分級呈正相關(guān)，提示血清MSTN水平能反映CHF的嚴(yán)重程度，是CHF患者不良預(yù)后的預(yù)測因子[25]。MSTN水平升高可加重CHF患者的骨骼肌萎縮，導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。

2.3 炎癥反應(yīng)

腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和超敏C反應(yīng)蛋白是CHF合并肌少癥研究最多的炎癥因子。Meta分析表明，腫瘤壞死因子-α、C反應(yīng)蛋白和IL-6水平升高與骨骼肌力量及質(zhì)量下降有關(guān)[26]。炎癥因子通過抑制成肌細(xì)胞融合、刺激線粒體產(chǎn)生過多的活性氧化物、激活泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，誘導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞發(fā)生自噬和凋亡，加速骨骼肌蛋白質(zhì)分解，從而引起肌肉萎縮[27]。炎癥因子還可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊發(fā)展，從而發(fā)生心肌梗死；增強氧化應(yīng)激反應(yīng)，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)肌纖維母細(xì)胞增殖、分化和纖維化，促進(jìn)心肌重構(gòu)[28]。CHF患者機體長期處于低水平炎癥狀態(tài)，腫瘤壞死因子-α、C反應(yīng)蛋白和IL-6等水平升高，骨骼肌蛋白質(zhì)合成減少、分解增加，促進(jìn)肌肉負(fù)性因子表達(dá)，加快蛋白質(zhì)分解代謝，促進(jìn)骨骼肌消耗[29]。

2.4 氧化應(yīng)激與活性氧

活性氧包括羥自由基、超氧陰離子等，是細(xì)胞呼吸和新陳代謝的產(chǎn)物。在正常生理情況下，機體產(chǎn)生少量活性氧參與細(xì)胞信號傳導(dǎo)，并由超氧化物歧化酶、過氧化物酶等清除[30]。但在CHF等病理情況下，體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)、防御系統(tǒng)受損和（或）氧自由基生成過量，氧自由基累積過多，導(dǎo)致細(xì)胞損傷和死亡，此稱為氧化應(yīng)激[31]?；钚匝醯倪^量累積會損傷參與心肌細(xì)胞興奮–收縮耦聯(lián)離子通道活性，降低肌絲對鈣的敏感性，影響心肌收縮力；還可通過誘導(dǎo)心臟成纖維細(xì)胞增殖，促進(jìn)心肌細(xì)胞纖維化[32]。骨骼肌中活性氧的過量累積使線粒體呼吸鏈中斷、基質(zhì)腫脹、膜破裂，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷合成不足，骨骼肌自噬過度激活，導(dǎo)致不可逆的骨骼肌細(xì)胞損傷和死亡，從而加速肌少癥的發(fā)生[33]。

2.5 泛素-蛋白酶體系統(tǒng)

泛素–蛋白酶體系統(tǒng)是一種選擇性蛋白水解系統(tǒng)，由泛素活化酶E1、泛素結(jié)合酶E2、泛素連接酶E3及26S蛋白酶體組成。通過3種酶將小分子泛素標(biāo)記到底物蛋白，即為泛素化反應(yīng)，泛素化的底物蛋白被26S蛋白酶體識別并降解為小分子多肽，最終被蛋白水解酶徹底分解；泛素–蛋白酶體系統(tǒng)主要降解細(xì)胞內(nèi)錯誤編碼、損壞、多余的蛋白質(zhì)[34]。研究發(fā)現(xiàn)，CHF小鼠炎癥因子、肌肉生長抑制素水平升高，誘導(dǎo)E3連接酶的產(chǎn)生，使泛素–蛋白酶體系統(tǒng)過度激活，加重肌肉蛋白質(zhì)降解，與肌少癥的發(fā)生密切相關(guān)[35]。

3 小結(jié)

老年CHF患者常伴有肌少癥，導(dǎo)致其生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，病死率顯著增加。肌少癥與CHF的發(fā)生機制尚未完全明確，推測可能與營養(yǎng)物質(zhì)攝入不足、炎癥因子增加、激素水平紊亂等相關(guān)。及時篩查老年CHF患者是否合并肌少癥，建立早期評估方法和綜合治療策略，可有效延緩疾病進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量。

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內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金面上項目（2021MS08148）

賈海玉，電子信箱：nmjiahaiyu@qq.com

（2022–09–22）

（2023–06–19）

R541.6

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.19.029