藥動(dòng)學(xué)首次人體試驗(yàn)起始劑量設(shè)計(jì)的教學(xué)模塊改革

周雪林,李曉蓉,薛 明,江夢(mèng)溪

(首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系, 北京 100069; △通訊作者)

藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics,PK;簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué))作為藥理學(xué)科的重要分支之一,主要是通過定量分析生物體液等基質(zhì)中藥物及其活性代謝產(chǎn)物在不同時(shí)間段的濃度變化,以此表征藥物經(jīng)各種途徑進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布、代謝及排泄過程的經(jīng)時(shí)變化規(guī)律[1]。PK應(yīng)用相應(yīng)的數(shù)學(xué)模型計(jì)算各種藥動(dòng)學(xué)參數(shù),是新藥研發(fā)的必要過程,也是制定和調(diào)整臨床給藥方案、進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測(cè)的重要手段[2]。研究生藥動(dòng)學(xué)課程的原大綱通常包括藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝及體內(nèi)過程、藥動(dòng)學(xué)模型及相關(guān)參數(shù)的計(jì)算、給藥方案的設(shè)計(jì)與調(diào)整等[2-4]。研究生可通過這些課程學(xué)習(xí)合理使用藥物,最大限度地發(fā)揮藥物藥理效應(yīng),并盡量減少藥物的不良反應(yīng)。然而,隨著我國新藥研發(fā)的不斷發(fā)展,新藥開發(fā)的數(shù)量和品種逐漸增加,醫(yī)藥類研究生面臨著大量臨床藥理學(xué)研究任務(wù)的壓力,而現(xiàn)有的課程大綱欠缺創(chuàng)新藥物臨床劑量設(shè)計(jì)的講解,特別是首次人體試驗(yàn)(first-in-human,FIH)的劑量設(shè)計(jì)。因此,引入FIH劑量設(shè)計(jì)的講授將有助于拓展醫(yī)藥類研究生的知識(shí)范圍,使他們能夠滿足未來基礎(chǔ)和臨床轉(zhuǎn)化研究的知識(shí)需求。

1 本模塊的教學(xué)目標(biāo)

FIH作為創(chuàng)新藥物臨床研究中的關(guān)鍵環(huán)節(jié),缺乏相關(guān)知識(shí)的講解會(huì)導(dǎo)致學(xué)生不了解給藥劑量從動(dòng)物推導(dǎo)到人體的過程。教師通過對(duì)FIH劑量設(shè)計(jì)的講解,可以將非臨床和臨床藥代動(dòng)力學(xué)銜接起來,讓基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)專業(yè)研究生了解到后續(xù)的FIH臨床藥動(dòng)學(xué)研究如何開展,同時(shí)也讓臨床專業(yè)的研究生學(xué)習(xí)如何借助非臨床藥代動(dòng)力學(xué)的結(jié)果來設(shè)計(jì)FIH的起始劑量。FIH的研究?jī)?nèi)容主要包括創(chuàng)新藥物的臨床藥動(dòng)學(xué)和安全耐受性研究。FIH劑量設(shè)計(jì)關(guān)乎到創(chuàng)新藥物臨床研究的安全性、臨床試驗(yàn)的有效性和經(jīng)濟(jì)性問題:若FIH起始劑量過高,可能引起藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng);而劑量過低,則會(huì)導(dǎo)致后續(xù)的爬坡實(shí)驗(yàn)流程冗長,增加試驗(yàn)成本[3]。非臨床藥理學(xué)、毒理學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)的研究結(jié)果可為創(chuàng)新藥物提供有效劑量、無毒劑量和毒性劑量的參考。本模塊的教學(xué)重點(diǎn)是將動(dòng)物水平的藥效劑量轉(zhuǎn)換為FIH的劑量,并介紹其中涉及的主要考慮因素。值得注意的是,學(xué)生應(yīng)認(rèn)識(shí)到基于非臨床藥理和毒理研究數(shù)據(jù)探索人體耐受劑量時(shí)可能遇到嚴(yán)重的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。這主要是由于不同物種之間藥理、毒理、PK特征等存在差異所致。此外,有些副作用在動(dòng)物水平中無法觀察到。因此,學(xué)生需要明白創(chuàng)新藥物FIH的起始劑量設(shè)計(jì)過程中,特別是對(duì)于全新結(jié)構(gòu)全新機(jī)制的創(chuàng)新藥物來說,仔細(xì)評(píng)估非臨床藥理毒理和藥代動(dòng)力學(xué)的數(shù)據(jù)是很有必要的。

2 本模塊的主要教學(xué)內(nèi)容

最大起始劑量(maximum recommended safety dose,MRSD)是臨床試驗(yàn)中推薦使用的最大起始劑量。該劑量被預(yù)測(cè)為不會(huì)產(chǎn)生毒性反應(yīng)的劑量,其設(shè)計(jì)需要參考非臨床的藥理毒理研究結(jié)果。教師對(duì)FIH劑量選擇依據(jù)的講解,可以結(jié)合文獻(xiàn)分析結(jié)果首先介紹三種常用的MRSD計(jì)算方法。根據(jù)近10年的文獻(xiàn)分析,創(chuàng)新藥物的FIH劑量設(shè)計(jì)主要參考以下三種劑量選擇依據(jù):未見明顯毒性反應(yīng)(no-observed adverse effect level,NOAEL)劑量、最低預(yù)期生物效應(yīng)水平(minimal anticipated biological effect level,MABEL)以及預(yù)期藥理活性劑量(pharmacologically active dose,PAD)[5]。這三種劑量選擇依據(jù)與非臨床研究結(jié)果密切相關(guān)。教師通過展示FIH的不良反應(yīng)案例、劑量計(jì)算依據(jù)及考量參數(shù)等的實(shí)例,讓學(xué)生了解這三種劑量選擇依據(jù)的區(qū)別,并為深入剖析FIH劑量提供參考依據(jù)。

2.1 計(jì)算NOAEL所涉及的因素

NOAEL法的計(jì)算原理、計(jì)算步驟以及需要考慮到的其他可導(dǎo)致毒性增加的因素是該部分的主要講解內(nèi)容。MRSD主要采用NOAEL法,是因?yàn)镹OAEL法用于計(jì)算小分子藥物的FIH起始劑量一直保持較好的安全記錄,并且具有簡(jiǎn)便易操作的特點(diǎn)[6]。通過NOAEL和種屬劑量換算模型(如體表面積),即可換算得到人體等效劑量。同時(shí),為了進(jìn)一步提高安全性,FIH采用的MRSD需要將人體等效劑量除以一定的安全系數(shù)(該系數(shù)需要大于10)。該安全系數(shù)需要綜合分析非臨床研究與人體藥理學(xué)活性、受體特征和PK參數(shù)的差異等因素。此外,研究者還需要考慮動(dòng)物模型的局限性[7]。設(shè)置合理的安全系數(shù)可以增加FIH的安全性。當(dāng)然,該系數(shù)的設(shè)置合理與否關(guān)乎FIH的安全性以及后期的臨床試驗(yàn)進(jìn)度。安全系數(shù)的設(shè)置需要參考非臨床毒理學(xué)研究結(jié)果,包括不良反應(yīng)癥狀的觀察、宏觀和微觀病變等明顯的毒性反應(yīng)、血清轉(zhuǎn)氨酶水平等毒性反應(yīng)的生物標(biāo)志物以及過度的藥效作用等。需要注意的是,從動(dòng)物毒理研究結(jié)果外推到人體研究時(shí)的可變因素還包括:由于人體與動(dòng)物藥理活性敏感性增加所導(dǎo)致的不確定性;毒性部位和毒性是否可逆;是否存在無法反映在動(dòng)物模型上的毒性[8]。此外,研究者還需要選擇合適的動(dòng)物模型進(jìn)行PK研究,并確保該動(dòng)物模型的ADME特征和靶點(diǎn)/藥效等需要與人近似,以減少種屬差異的影響。如果以上因素存在明顯的種屬差異,可能會(huì)導(dǎo)致獲得的人體等效劑量存在較大偏差,故所有這些可變因素都應(yīng)該成為安全系數(shù)設(shè)置的參考依據(jù),借此來調(diào)整MRSD[7]。

2.2 MABEL法的適用情況

相對(duì)于NOEAL法,如何理解采用MABEL法的必要性,教師可以結(jié)合兩個(gè)典型的臨床實(shí)驗(yàn)事故來進(jìn)行說明。對(duì)于多數(shù)小分子藥物來說,NOAEL法簡(jiǎn)便安全;然而,對(duì)于高特異性的部分大分子藥物,其MRSD的設(shè)計(jì)需要更加謹(jǐn)慎。此觀點(diǎn)可以通過對(duì)TGN1412事件的講解來說明NOAEL的不適用情況。TGN1412是一種單克隆抗體藥物,可特異性激動(dòng)CD28。2006年,英國進(jìn)行其FIH試驗(yàn),但期間出現(xiàn)了嚴(yán)重的事故。根據(jù)NOAEL法來設(shè)計(jì),當(dāng)時(shí)TGN1412的MRSD設(shè)置的安全系數(shù)達(dá)到160以上[8]。該劑量實(shí)際上已經(jīng)是相當(dāng)保守的設(shè)計(jì)。然而,即使研究者采取了如此保守的安全系數(shù),仍然有健康受試者出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng)。事后分析發(fā)現(xiàn),這是因?yàn)樵搫┝肯耇GN1412可以達(dá)到90%以上的受體占位,激發(fā)產(chǎn)生最大程度的藥理效應(yīng)。根據(jù)該事件,歐洲藥品評(píng)價(jià)局于2007年發(fā)布指南推薦采用MABEL法作為高安全風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品MRSD的計(jì)算方法。此舉是為了降低靶點(diǎn)帶來毒性的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于具有新作用機(jī)理的藥物,FIH應(yīng)控制在較小的藥效水平:激動(dòng)劑的首劑量受體占位應(yīng)在10%以內(nèi),而拮抗劑應(yīng)在90%以內(nèi)。該法強(qiáng)調(diào)綜合考慮體內(nèi)外藥物的量效關(guān)系的基礎(chǔ)上,通過采用非臨床PK試驗(yàn)獲得的清除率、表觀分布容積等關(guān)鍵參數(shù)來預(yù)測(cè)人體PK參數(shù)[9]。根據(jù)MABLE法的這些條件,上述TGN1412案例的10%受體占位的劑量應(yīng)設(shè)為原設(shè)定劑量的六十分之一。

2.3 適用PAD的情況

PAD作為第三種計(jì)算方法,需要考慮的情況比NOEAL和MABLE更加嚴(yán)格。特別是對(duì)于作用機(jī)制和靶點(diǎn)認(rèn)識(shí)有限并且臨床前數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)價(jià)值較低的高風(fēng)險(xiǎn)藥物,需要根據(jù)非臨床的藥理研究結(jié)果和靶點(diǎn)占有率來預(yù)估人體PAD,進(jìn)而以PAD為基礎(chǔ)來設(shè)計(jì)藥物的起始劑量[9]。PAD的講解可以通過引入案例進(jìn)一步說明其與NOEAL和MABLE法的區(qū)別。這個(gè)典型的案例是2016年發(fā)生在法國的一項(xiàng)關(guān)于一種脂肪酸酰胺水解酶抑制劑BIA10-2474的臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)中,在單次給藥試驗(yàn)中并未出現(xiàn)安全問題,但在進(jìn)行多次給藥人體耐受性試驗(yàn)時(shí),出現(xiàn)了健康受試者腦損傷甚至是死亡的不良事件。后來的研究確認(rèn),這種不良反應(yīng)是因?yàn)樵撍幵诖竽X中蓄積,對(duì)腦部其他蛋白質(zhì)產(chǎn)生抑制效應(yīng),從而導(dǎo)致脫靶作用,最終引發(fā)了腦損傷[9]。該案例中的主要問題在于研究者忽視了該藥物多次給藥可能會(huì)帶來過度的藥理活性。由此可見,PAD是高風(fēng)險(xiǎn)藥物不可忽略的考量因素。根據(jù)該事件,歐洲藥品評(píng)價(jià)局于2016年11月再次發(fā)布指南,指出需要綜合考慮NOAEL、MABEL和PAD等來計(jì)算FIH的起始劑量,從而降低新藥FIH中的風(fēng)險(xiǎn)[10]。

3 教學(xué)實(shí)踐過程的注意要點(diǎn)

3.1 講授難點(diǎn)

在講授該模塊時(shí),學(xué)生可能對(duì)三種方法間的關(guān)系存在一定的模糊認(rèn)識(shí),并不清楚何時(shí)選擇哪種方法。因此,為了幫助學(xué)生更好地理解,教師可以結(jié)合實(shí)際案例來說明每種方法之間的主要區(qū)別及適用的判斷標(biāo)準(zhǔn),即需要根據(jù)藥物的性質(zhì)來選擇。一般情況下,對(duì)于普通的小分子化合物藥物,學(xué)生可以采用NOEAL法進(jìn)行評(píng)估;當(dāng)遇到有特殊生物活性的生物大分子時(shí),則應(yīng)該考慮采用MABEL法。此外,對(duì)于具有特殊組織分布特征的藥物,學(xué)生還需要采用PAD法來設(shè)計(jì)FIH的起始劑量。

3.2 思政要素

在臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐中,培養(yǎng)醫(yī)藥專業(yè)學(xué)生的醫(yī)德醫(yī)風(fēng)、行業(yè)作風(fēng)尤為重要。FIH起始劑量的計(jì)算要以臨床安全性為大前提,這凸顯了以人為本是臨床研究的首要考慮要素。FIH起始劑量的選擇可以讓學(xué)生認(rèn)識(shí)到臨床工作需要以患者為先的理念,以此培養(yǎng)臨床學(xué)生的醫(yī)德醫(yī)風(fēng),并提升基礎(chǔ)專業(yè)學(xué)生對(duì)生命的敬畏精神,也會(huì)讓他們深刻感悟到醫(yī)藥學(xué)工作者需秉持嚴(yán)謹(jǐn)求實(shí)這一科研態(tài)度。

3.3 與學(xué)生互動(dòng)

在藥動(dòng)學(xué)的其他教學(xué)模塊中,涉及較多的是計(jì)算公式的運(yùn)算。這可能使講授過程較為枯燥。在本模塊講解中,教師雖然可以用實(shí)際案例來提高學(xué)生的關(guān)注度,但是較難與學(xué)生產(chǎn)生積極互動(dòng),對(duì)教學(xué)效果有一定的影響。因此,為了增加與學(xué)生間的課堂互動(dòng),教師可以通過不同藥物給藥方案的比較讓學(xué)生更深入了解FIH,以此讓學(xué)生熟悉整個(gè)FIH劑量設(shè)計(jì)過程。課后互動(dòng)則可以安排學(xué)生對(duì)與其專業(yè)相關(guān)藥物的FIH給藥方案設(shè)計(jì)來鞏固課堂知識(shí)。

4 教學(xué)反饋

根據(jù)近5年對(duì)該模塊的授課經(jīng)歷,筆者總結(jié)了學(xué)生對(duì)該模塊內(nèi)容的積極評(píng)價(jià),總結(jié)如下:①學(xué)生拓寬了知識(shí)面,對(duì)新藥研發(fā)從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)向臨床試驗(yàn)的過渡有了更深刻的認(rèn)識(shí),并熟悉了FIH起始劑量的計(jì)算方法和注意事項(xiàng)。②基礎(chǔ)專業(yè)學(xué)生了解了新藥研發(fā)在臨床研究初始階段劑量設(shè)計(jì)的方法,熟悉了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段劑量設(shè)計(jì)除了需要滿足藥效評(píng)價(jià)要求以外,還需要考慮到該劑量是否適用于后續(xù)的臨床試驗(yàn)。③臨床專業(yè)學(xué)生認(rèn)識(shí)了臨床試驗(yàn)初始劑量的由來,這樣將會(huì)更好地設(shè)計(jì)臨床起始劑量,縮短FIH的時(shí)間,增加經(jīng)濟(jì)性,同時(shí)可以與臨床前研究者更順暢地進(jìn)行給藥劑量的溝通。綜上所述,學(xué)生認(rèn)為本模塊的講解讓他們更深入地理解藥物臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)。這是本科階段PK相關(guān)知識(shí)學(xué)習(xí)的有益補(bǔ)充,使學(xué)生更一步認(rèn)識(shí)PK在藥理學(xué)中的重要性。

5 展望

由于研究生課堂學(xué)時(shí)數(shù)有限,教師在課堂上只能給學(xué)生大致講解FIH起始劑量的選擇依據(jù)。為了更深入掌握FIH起始劑量設(shè)計(jì)的相關(guān)知識(shí),學(xué)生課后可通過學(xué)習(xí)幾篇FIH的經(jīng)典文獻(xiàn)來深入掌握FIH起始劑量設(shè)計(jì)的相關(guān)知識(shí)[6,7,9,11],以達(dá)到融會(huì)貫通。課堂的講授僅是讓學(xué)生對(duì)FIH起始劑量設(shè)計(jì)的理解起到入門的作用。教師還需要向?qū)W生強(qiáng)調(diào)全球的新藥研發(fā)日新月異,各種新型藥物的涌現(xiàn)都可能為FIH帶來一些新的、意想不到的不良反應(yīng)。因此,學(xué)生需要時(shí)刻關(guān)注各種最新文獻(xiàn)的報(bào)道以及各監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的指南,以跟上新的FIH起始劑量的設(shè)計(jì)思路。