術(shù)前18F- 氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層顯像/X 線計(jì)算機(jī)體層成像儀顯像診斷肢端惡性黑色素瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值

劉道佳（通信作者）

福建醫(yī)科大學(xué)腫瘤臨床醫(yī)學(xué)院·福建省腫瘤醫(yī)院 （福建福州 350014）

黑色素瘤是一種起源于轉(zhuǎn)化黑素細(xì)胞的惡性腫瘤，具有極強(qiáng)的侵襲性和極高的致死率，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)持續(xù)上升[1]。同歐美國(guó)家相比，我國(guó)黑色素瘤的發(fā)病率較低，但近年來(lái)發(fā)病率呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，加之我國(guó)人口基數(shù)大，每年有20 000 例左右的新增惡性黑色素瘤患者[2]。我國(guó)的黑色素瘤以肢端型為主，與國(guó)外皮膚型為主的特點(diǎn)不同。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是決定黑色素瘤分期和治療方案的重要依據(jù)。超聲、CT 等傳統(tǒng)影像檢查常用于初診患者的分期評(píng)估，但是超聲和CT 都只能提供解剖結(jié)構(gòu)信息，在轉(zhuǎn)移病灶未形成影像學(xué)可探測(cè)的解剖結(jié)構(gòu)改變時(shí)，往往容易漏診，難以滿足臨床的需求。18F-氟脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）正電子發(fā)射斷層顯像/X 線計(jì)算機(jī)體層成像儀（positron emission tomography / computedtomography，PET/CT）顯像實(shí)現(xiàn)了解剖和功能的實(shí)時(shí)融合，是診斷黑色素瘤轉(zhuǎn)移灶較可靠和準(zhǔn)確的方法。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于術(shù)前18F-FDG PET/CT 顯像對(duì)肢端黑色素瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷價(jià)值的研究較少。鑒于此，本研究回顧性分析36 例病理已明確診斷肢端黑色素瘤患者的術(shù)前18F-FDG PET/CT 顯像結(jié)果，將18F-FDG PET/CT 影像表現(xiàn)與淋巴結(jié)病理結(jié)果進(jìn)行分析，探討術(shù)前18F-FDG PET/CT 顯像對(duì)肢端黑色素瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018 年1 月至2020 年11 月在我院首次病理診斷為肢端黑色素瘤且進(jìn)行18F-FDG PET/CT 顯像的36 例患者的臨床資料，其中男21 例，女15 例；年齡31～82 歲，平均（63.14±11.08）歲；甲床12 例，手掌2 例，足底22 例。本研究通過(guò)福建省腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審查編號(hào)：K2022-106-01）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)灶病理資料完整，能夠準(zhǔn)確提供Breslow 厚度、是否存在潰瘍、Clark 分級(jí)、有絲分裂率；18F-FDG PET/CT 顯像后未發(fā)現(xiàn)明顯遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的證據(jù)，且行手術(shù)治療；18F-FDG PET/CT 顯像前，未進(jìn)行過(guò)任何抗腫瘤藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)灶病理資料不完整；18F-FDG PET/CT 顯像后發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.2 方法

1.2.118F-FDG PET/CT 顯像

患者檢查前禁食6 h 以上，血糖控制在10.0 mmol/L以內(nèi)，按患者體質(zhì)量注射18F-FDG 4.4～7.4 MBq/kg，注射后安靜休息60～70 min，排尿后行PET/CT（采用Philips 公司生產(chǎn)的GEMINI TF II PET/CT 儀）顯像。18F-FDG 由HM-10 回旋加速器生產(chǎn)的18F 經(jīng)F3003E 模塊自動(dòng)合成（采用日本住友公司生產(chǎn)的加速器和模塊），放化純度＞98%。顯像條件，PET 部分掃描為1 min/床位，掃描范圍為顱頂至雙足底。CT 掃描條件為FOV 250 mm、電壓140 kV、電流250 mA、螺距0.75、單圈旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.8 s。先行CT 掃描，再行PET 采集。

1.2.218F-FDG PET/CT 圖像分析

采用濾波反投影法進(jìn)行圖像重建。PET 圖像、CT 圖像和PET/CT 融合圖像分別通過(guò)軟件進(jìn)行幀對(duì)幀對(duì)比分析。手動(dòng)勾畫(huà)感興趣區(qū)（regions of interests，ROI），由軟件自動(dòng)生成淋巴結(jié)標(biāo)準(zhǔn)攝取值最大值（maximum standardized uptake value，SUVmax），測(cè)量淋巴結(jié)最大徑（最大淋巴結(jié)的短徑）。由2 位具有10 年以上18F-FDG PET/CT 診斷經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師，結(jié)合患者的病史、體格檢查及其他輔助檢查結(jié)果，分析PET 圖像和CT 圖像信息后，給出淋巴結(jié)診斷意見(jiàn)，意見(jiàn)不一致時(shí)，提請(qǐng)醫(yī)師組討論，淋巴結(jié)診斷意見(jiàn)分為6 級(jí)[3]。

1.3 觀察指標(biāo)

分析肢端惡性黑色素瘤術(shù)前18F-FDG PET/CT顯像指標(biāo)預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)軟件采用IBM SPSS 26.0。有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組間定量資料差異分析采用t檢驗(yàn)，定性資料采用χ2檢驗(yàn)（若理論頻數(shù)T＜1，則采用Fisher確切概率法檢驗(yàn)）。采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）分析，對(duì)Breslow厚度、有絲分裂率、淋巴結(jié)SUVmax、淋巴結(jié)最大徑及淋巴結(jié)診斷意見(jiàn)與最終手術(shù)病理診斷結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析，并得出最佳閾值，以最終手術(shù)病理診斷結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行診斷效能評(píng)估，計(jì)算靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度。以性別、年齡、是否存在潰瘍、Breslow 厚度、有絲分裂率、淋巴結(jié)SUVmax、淋巴結(jié)最大徑及淋巴結(jié)診斷意見(jiàn)為自變量，以最終手術(shù)病理淋巴結(jié)是否存在轉(zhuǎn)移為因變量，進(jìn)行二分類多因素Logistic回歸分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病理結(jié)果

36 例肢端黑色素瘤患者病理組織學(xué)亞型為肢端雀斑型10 例（27.8%，10/36），肢端結(jié)節(jié)型23 例（63.9%，23/36），淺表播散型3 例（8.3%，3/36）；表面具有潰瘍25 例（69.4%，25/36），無(wú)潰瘍者11 例（30.6%，11/36）；Breslow 厚 度0.30～13.0 mm，平均（4.41±3.61）mm；有絲分裂率1～14 個(gè)/mm2，平均（4.64±2.75）個(gè)/mm2；Clark 分級(jí)為Ⅱ級(jí)3 例（8.33%，3/36），Ⅲ級(jí)8 例（22.22%，8/36），Ⅳ級(jí)17 例（47.22%，17/36），V 級(jí)8 例（22.22%，8/36）

2.2 18F-FDG PET/CT 顯像結(jié)果

36 例患者淋巴結(jié)診斷意見(jiàn)，1 級(jí)18 例，2 級(jí)8 例，3 級(jí)3 例，4 級(jí)2 例，5 級(jí)1 例，6 級(jí)4 例。SUVmax1.20～48.60，平均SUVmax5.31±10.46；淋巴結(jié)最大徑0.5～3.2 cm，平均（1.17±0.78）cm。

2.3 有、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組臨床資料和原發(fā)灶病理特征的比較

根據(jù)術(shù)后病理診斷報(bào)告，36 例患者中，25 例患者未見(jiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，11 例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。兩組的年齡、性別、原發(fā)部位、病理組織學(xué)亞型、表面有無(wú)潰瘍、Clark 分級(jí)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為0.100、0.295、0.774、0.419、0.285、0.128）。兩組的Breslow 厚度、有絲分裂率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為0.023、0.013），見(jiàn)表1。

表1 有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者臨床因素和病理學(xué)特點(diǎn)的差異

2.4 Breslow 厚度和有絲分裂率預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC 曲線分析和診斷效能

ROC 曲線分析結(jié)果顯示，Breslow 厚度及有絲分裂率預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的（AUC）分別為0.778（P=0.009；95%置信區(qū)間：0.618～0.939）和0.698（P=0.061；95%置信區(qū)間：0.495～0.902）；最佳閾值分別為3.9 mm 和6.5 個(gè)/mm2；分別以Breslow厚度≥3.9 mm 和有絲分裂率≥6.5/mm2為標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為81.8%和54.5%，特異度為68.0%和88.0%，準(zhǔn)確度為74.9%和71.3%，見(jiàn)表2、圖1。

圖1 Breslow 厚度和有絲分裂率預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC 曲線分析

表2 Breslow 厚度和有絲分裂率預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC 曲線分析和診斷效能

2.5 18F-FDG PET/CT 顯像診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線分析和診斷效能的評(píng)價(jià)

ROC 曲線分析結(jié)果表明，18F-FDG PET/CT 顯像淋巴結(jié)SUVmax、淋巴結(jié)最大徑、淋巴結(jié)診斷意見(jiàn)預(yù)測(cè)肢端黑色素瘤患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC分別為0.875（P=0.004；95%置信區(qū)間：0.701～1.000）、0.792（P=0.025；95%置信區(qū)間：0.593～0.991）和0.940（P=0.001；95%置信區(qū)間：0.687～1.000）；最佳閾值分別為2.1、1.4 cm 和4 級(jí)；分別以淋巴結(jié)SUVmax≥2.1、淋巴結(jié)最大徑≥1.4 cm 和淋巴結(jié)診斷意見(jiàn)≥4 級(jí)，預(yù)測(cè)肢端黑色素瘤患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為88.9%、55.6%和77.8%，特異度為83.3%、91.7%和100.0%，準(zhǔn)確度為86.1%、73.7%和88.9%，見(jiàn)表3、圖2。

圖2 18F-FDG PET/CT 指標(biāo)診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC 曲線分析

表3 18F-FDG PET/CT 診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC 曲線分析和診斷效能的評(píng)價(jià)

2.6 預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立性分析

以性別、年齡、是否存在潰瘍、Breslow 厚度、有絲分裂率、淋巴結(jié)SUVmax、淋巴結(jié)最大徑、淋巴結(jié)診斷意見(jiàn)為自變量，淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移為因變量，進(jìn)行二分類多因素Logistic回歸分析。分析結(jié)果顯示，18F-FDG PET/CT 顯像淋巴結(jié)診斷意見(jiàn)對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有獨(dú)立的預(yù)測(cè)意義（β=2.132，Wald值=4.679，OR=8.432，P=0.031），其余指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

黑色素瘤具有較強(qiáng)的侵襲性和較高的致死率，預(yù)后差。在亞洲和有色人種中，肢端區(qū)域包括腳底腳趾、手指末端和手掌是最常見(jiàn)的原發(fā)部位[4]。肢端和黏膜惡性黑色素瘤在中國(guó)黑色素瘤患者中占比高達(dá)65%[5]，其中肢端惡性黑色素瘤在中國(guó)患者中是最常見(jiàn)的臨床病理亞型[6]。影響黑色素瘤分期的因素包括原發(fā)病灶的Breslow 厚度、是否存在潰瘍、有絲分裂率、是否出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和是否伴發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這些因素在美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）關(guān)于黑色素瘤的TNM 分期系統(tǒng)中有詳細(xì)的描述，并且與患者的預(yù)后密切相關(guān)，分期越晚生存率越低[7]。

本研究發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/CT顯像淋巴結(jié)SUVmax、淋巴結(jié)最大徑、淋巴結(jié)診斷意見(jiàn)預(yù)測(cè)肢端黑色素瘤患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷效能較高，AUC分別為0.875、0.792 和0.940，準(zhǔn)確度為86.1%、73.7%和88.9%。Chessa 等[8]推薦18F-FDG PET/CT 僅用于評(píng)價(jià)Breslow 厚度＞4 mm 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況，且對(duì)Ⅰ、Ⅱ期惡性黑色素瘤患者不做推薦（靈敏度僅為25%）。此外，Klobe 等[9]報(bào)道發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/CT 探測(cè)Ⅰ～Ⅱ期惡性黑色素瘤患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度僅為5.9%。日本學(xué)者對(duì)109 例肢端惡性黑色素瘤的研究發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/CT 顯像診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為14.3%（2/14），特異度為82.6%（71/86）[10]。本研究采用18F-FDG PET/CT淋巴結(jié)診斷意見(jiàn)判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，與日本學(xué)者的研究相比特異度略高，而靈敏度顯著增高，最主要的原因可能是本研究入組分期為T(mén)3～T4的患者約占66.7%（24/36），原發(fā)灶分期較高的患者比例較高可能導(dǎo)致診斷效能偏高。

本研究結(jié)果顯示，兩組的Breslow 厚度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且Breslow 厚度≥3.9 mm 預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效能較高（AUC=0.778），但是Logistic分析顯示沒(méi)有獨(dú)立的預(yù)測(cè)意義。張?chǎng)析蔚萚3]對(duì)112 例四肢及軀干皮膚黑色素瘤進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/CT 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢測(cè)結(jié)果與Breslow 厚度具有相關(guān)性，當(dāng)Breslow 厚度≥4.25 mm 時(shí)，18F-FDG PET/CT 獲得的結(jié)果最可靠。故Breslow 厚度較大的患者，18F-FDG PET/CT 顯像十分重要，且這類患者進(jìn)行淋巴結(jié)清掃可能會(huì)獲益。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組的有絲分裂率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但有絲分裂率≥6.5 個(gè)/mm2預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC僅為0.698（P＞0.05），且不是預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因素。有絲分裂率是惡性黑色素瘤患者預(yù)后的重要因素之一[11-12]。有研究[13]建議將有絲分裂率≥1 個(gè)/mm2作為T(mén)1期黑色素瘤進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢的指征，也有研究[14]認(rèn)為有絲分裂率每增加1 單位，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加2.8 倍。因此，能夠?qū)reslow 厚度≥4.25 mm、有絲分裂率≥6.5 個(gè)/mm2用來(lái)預(yù)測(cè)肢端惡性黑色素瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有待今后大樣本、多中心的研究證實(shí)。

另外，本研究存在不足，第一，這是一項(xiàng)回顧性研究，樣本量也較少，因此研究的說(shuō)服力不強(qiáng)；第二，本研究中患者手術(shù)前的活檢在多家醫(yī)院進(jìn)行，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的活檢方式，一定程度上會(huì)影響原發(fā)灶病理指標(biāo)的判斷；第三，活檢后創(chuàng)面的愈合情況會(huì)影響18F-FDG PET/CT 的顯像結(jié)果，本研究未考慮這一影響因素。

綜上所述，18F-FDG PET/CT 顯像有助于肢端惡性黑色素瘤的病情評(píng)估和治療方案制定，淋巴結(jié)SUVmax≥2.1、淋巴結(jié)最大徑≥1.4 cm 的患者應(yīng)考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性。