代謝相關(guān)脂肪性肝病與心血管疾病共病機(jī)制研究進(jìn)展

韓拓 李盈 李成 張春艷 張巖 王聰霞

代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)全球患病率已超過25%,成為最常見的慢性肝病[1-2]。MAFLD患者心血管疾病(CVD)發(fā)病率與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高,成為MAFLD患者的首要死因。美國國家健康和營養(yǎng)調(diào)查(NHANES)結(jié)果顯示,即使調(diào)整人口學(xué)、疾病史及代謝因素,罹患MAFLD仍可導(dǎo)致CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加23%[3]。兩項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究報(bào)道,MAFLD患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)是健康對(duì)照的2～3倍[4-5]。MAFLD可通過多種機(jī)制促進(jìn)CVD發(fā)生與進(jìn)展,包括糖脂代謝異常、免疫與系統(tǒng)炎癥、神經(jīng)內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)失衡、血栓形成激活及腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)亢進(jìn)等[6]。同時(shí),MAFLD與CVD之間存在許多共同危險(xiǎn)因素,協(xié)同性促進(jìn)CVD的發(fā)病與進(jìn)展[7-8]。本文就MAFLD與CVD之間共病機(jī)制研究進(jìn)展予以綜述。

一、胰島素抵抗(IR)與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙

MAFLD患者肝臟脂肪含量與空腹血糖及IR指數(shù)呈正相關(guān)[9-10]。當(dāng)出現(xiàn)IR時(shí),脂肪組織中胰島素對(duì)甘油三酯(TG)分解抑制作用減弱,大量游離脂肪酸(FFAs)釋放入血液并進(jìn)入肝臟;肝臟則表現(xiàn)為胰島素抑制糖異生作用減弱、促進(jìn)糖原合成能力降低,葡萄糖利用障礙引起血糖升高,后者負(fù)反饋刺激胰島β細(xì)胞分泌更多胰島素,造成外周高胰島素血癥。胰島素可促進(jìn)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c(SREBP-1c)和碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(ChREBP)調(diào)控的脂質(zhì)從頭合成,并抑制極低密度脂蛋白(VLDL)所介導(dǎo)的TG分泌出肝臟,加之血清FFAs大量流入肝臟,導(dǎo)致肝內(nèi)TG合成增加和脂質(zhì)蓄積,引起肝細(xì)胞“脂毒性”,促進(jìn)MAFLD發(fā)生與進(jìn)展[11]。

IR可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生與進(jìn)展。胰島素作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路,上調(diào)內(nèi)皮一氧化氮(NO)合酶表達(dá),促進(jìn)NO的生成與釋放,后者以旁分泌形式作用于血管平滑肌細(xì)胞,發(fā)揮舒張血管的作用[12]。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)發(fā)生IR時(shí),NO生成減少而縮血管物質(zhì)內(nèi)皮素1生成增加,引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與血管壁僵硬度增加,促進(jìn)高血壓發(fā)生與進(jìn)展[13]。同時(shí),NO能夠抑制內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子表達(dá)、血小板聚集,抑制炎癥因子產(chǎn)生與平滑肌細(xì)胞增殖[12]。IR發(fā)生時(shí),內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子ICAM-1與VCAM-1表達(dá)升高,有利于循環(huán)中單核-巨噬細(xì)胞黏附并向內(nèi)膜下趨化浸潤。巨噬細(xì)胞隨即吞噬和攝取氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞,分泌大量炎癥因子,促使動(dòng)脈粥樣斑塊形成[13]。

二、慢性低度炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化

MAFLD患者血漿高敏C反應(yīng)蛋白、IL-6等炎癥因子水平顯著升高,且在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者中進(jìn)一步增高[14]。肝臟脂肪變性與氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)炎癥標(biāo)志物的分泌,如IL-6、腫瘤壞死因子、胎球蛋白A(Fetuin-A)、C反應(yīng)蛋白與纖維蛋白原等。Fetuin-A是肝細(xì)胞分泌的一種蛋白,能夠抑制胰島素受體酪氨酸激酶的活性,同時(shí)也是細(xì)胞膜Toll樣受體4的內(nèi)源性配體,介導(dǎo)脂質(zhì)誘導(dǎo)的IR發(fā)生[15]。Fetuin-A可誘導(dǎo)體內(nèi)慢性低度炎癥產(chǎn)生,與內(nèi)皮功能障礙、頸動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān),并可增加心肌梗死、缺血性卒中和2型糖尿病(T2DM)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。C反應(yīng)蛋白能增加內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子與纖溶酶原激活物抑制劑-1表達(dá),抑制NO合成,促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬攝取ox-LDL,加劇血管炎癥反應(yīng)和動(dòng)脈粥樣硬化[18]。此外,相比正常人群,MAFLD患者體內(nèi)脂聯(lián)素水平降低。脂聯(lián)素能激活A(yù)MP活化蛋白激酶與過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)通路,增強(qiáng)肝臟和骨骼肌中脂肪酸氧化。脂聯(lián)素還可抑制肥胖和脂多糖誘導(dǎo)的內(nèi)毒素血癥小鼠巨噬細(xì)胞MyD88/核因子(NF)-κB炎癥通路激活,發(fā)揮抗炎和抗氧化的作用[19]。MAFLD患者體內(nèi)長期慢性低度炎癥狀態(tài),無疑將促進(jìn)高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等CVD的發(fā)生與進(jìn)展。

三、脂代謝紊亂與血脂異常

MAFLD患者中普遍存在致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常,表現(xiàn)為血漿TG、ox-LDL水平增加,高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低[20]。血漿中高胰島素水平激活肝臟SREBP-1c,啟動(dòng)下游基因乙酰輔酶羧化酶(ACC)與脂肪酸合成酶轉(zhuǎn)錄表達(dá),促進(jìn)肝臟脂質(zhì)從頭合成[21]。同時(shí),中間產(chǎn)物丙二酰輔酶A生成增多,可抑制肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶的活性,導(dǎo)致脂肪酸氧化分解降低和線粒體功能障礙,加劇肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積[21-22]。肝臟中TG增加會(huì)導(dǎo)致富含TG的脂蛋白VLDL組裝和分泌增加,引起血漿中TG和致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白水平升高[23]。此外,肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平增加還會(huì)抑制SREBP2通路,后者可增加LDLR和PCSK9轉(zhuǎn)錄和表達(dá),最終導(dǎo)致肝細(xì)胞膜上LDLR表達(dá)的降低,肝臟攝取LDL-C減少[20]。此外,MAFLD患者體內(nèi)血管生成素樣蛋白(ANGPTL3/8)水平升高可抑制脂蛋白脂酶的活性,促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)TG蓄積[24]。ANGPTL8還可抑制脂肪TG脂酶表達(dá),減少細(xì)胞內(nèi)TG水解、促進(jìn)脂質(zhì)蓄積[25]。線粒體內(nèi)脂質(zhì)氧化分解能量受限,促使FFAs重新酯化生成TG,加重脂質(zhì)與脂蛋白代謝異常,進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。

四、氧化應(yīng)激損傷與脂質(zhì)過氧化

在MAFLD發(fā)生過程中,肝臟內(nèi)FFAs過度蓄積與氧化分解,超出肝細(xì)胞正常代償能力,引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能障礙等,ROS大量產(chǎn)生,導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷與脂質(zhì)過氧化,誘導(dǎo)脂肪變性與肝細(xì)胞死亡[26]。MAFLD患者外周血與肝臟中谷胱甘肽、超氧化物歧化酶與過氧化氫酶水平降低,丙二醛水平升高[27],提示存在脂質(zhì)過氧化與抗氧化能力過度耗竭?；顧z結(jié)果證實(shí),MAFLD患者肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化標(biāo)志物4-羥基壬烯醛表達(dá)增加,而在接受維生素E干預(yù)治療后表達(dá)下降[28]。此外,NASH患者中線粒體質(zhì)量雖然增加,但呼吸效率降低30%～40%,并伴有線粒體解偶聯(lián)和電子傳遞鏈泄漏[29],導(dǎo)致NASH患者肝內(nèi)過氧化氫、脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物增多,DNA氧化損傷加重,同時(shí)伴有抗氧化應(yīng)激能力降低與炎癥反應(yīng)升高[29]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)類似結(jié)果,高脂飲食誘導(dǎo)的MAFLD大鼠中肝臟轉(zhuǎn)氨酶、胰島素與IR指數(shù)升高,伴有丙二醛與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平升高。而在予鋅-硒補(bǔ)充干預(yù)后,能夠降低血漿丙二醛與VEGF水平及TG/HDL-C比值,從而降低CVD風(fēng)險(xiǎn)[30]。

五、RAS過度激活

RAS過度激活與IR、機(jī)體炎癥、氧化應(yīng)激等密切相關(guān),是高血壓與心力衰竭(簡稱心衰)發(fā)生的重要病理機(jī)制。血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)作為RAS主要活性物質(zhì),能夠刺激血管平滑肌收縮、促進(jìn)醛固酮分泌增加,保鈉排鉀導(dǎo)致液體潴留,引起動(dòng)脈血壓升高與心臟負(fù)荷增加,心室重構(gòu)和心衰風(fēng)險(xiǎn)增加。MAFLD患者體內(nèi)蓄積的內(nèi)臟脂肪中腎素、血管緊張素原等RAS成分產(chǎn)生增多,是全身系統(tǒng)RAS亢進(jìn)的重要來源[31]。Ang Ⅱ能夠干擾胰島素受體及其下游信號(hào)通路,促進(jìn)IR發(fā)生[32]。同時(shí),Ang Ⅱ還可影響血漿FFAs與TG的利用、抑制肝臟脂肪酸氧化、促進(jìn)肝臟VLDL分泌及脂質(zhì)的從頭生成,影響肝內(nèi)TG蓄積,參與MAFLD致病過程[33]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,腎素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)敲除小鼠及肝臟特異性血管緊張素Ⅱ受體(AT1R)敲除小鼠的肝脂肪變性顯著減輕[33]。臨床研究證實(shí),合并高血壓病的MAFLD患者使用ACE或AT1R抑制劑,能夠減輕肝脂肪變性與轉(zhuǎn)氨酶升高,改善IR,延緩纖維化進(jìn)展,尤其是在合并肥胖或T2DM的高危人群中[34]。

六、腸道菌群紊亂

腸道菌群紊亂與MAFLD和動(dòng)脈粥樣硬化、心衰、房顫等密切相關(guān)。肝臟與腸道在解剖學(xué)與功能上均存在著密切聯(lián)系,門靜脈收集來自腸道富含營養(yǎng)物質(zhì)的血液,回流入肝臟并負(fù)責(zé)供應(yīng)其70%的血流[35]。同時(shí),肝臟也接收了大量來自腸道的病原體、短鏈脂肪酸、次級(jí)膽汁酸、膽堿、內(nèi)源性乙醇及各種外毒素或細(xì)菌內(nèi)毒素[36]。正常情況下,肝細(xì)胞能夠迅速清除這些病原體與毒素,避免其進(jìn)入外周循環(huán)。而MAFLD患者出現(xiàn)明顯腸道微生物失調(diào)、菌群易位,并伴有腸上皮通透性增加[37-38],導(dǎo)致腸道來源的病原體或微生物相關(guān)模式分子及內(nèi)毒素等大量進(jìn)入肝臟,誘發(fā)肝內(nèi)免疫炎癥。肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞與固有免疫細(xì)胞激活后產(chǎn)生大量DAMPs、炎癥趨化因子、急性期蛋白等釋放入血,加劇全身系統(tǒng)慢性炎癥反應(yīng)[39]。三甲胺N-氧化物(TMAO)是目前已知與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系最為密切的腸道代謝產(chǎn)物[40]。MAFLD患者中腸道菌群發(fā)生紊亂,分解代謝紅肉中的肉堿和膽堿,產(chǎn)生三甲胺增多,進(jìn)入肝臟氧化生成TMAO并分泌入血,可促進(jìn)心衰與動(dòng)脈粥樣硬化疾病進(jìn)展[40]。

七、總結(jié)與展望

越來越多證據(jù)表明,MAFLD可能是CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓病、心衰及房顫等發(fā)生密切相關(guān)。MAFLD可通過多種病理機(jī)制促進(jìn)CVD的發(fā)展,包括IR、糖脂代謝紊亂、免疫炎癥、RAS與交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、氧化應(yīng)激與血栓形成及腸道菌群紊亂等。同時(shí),MAFLD與肥胖、T2DM及IR等密不可分,與CVD之間存在許多共同危險(xiǎn)因素與致病機(jī)制。目前,包括法尼醇受體激動(dòng)劑、PPARα/γ雙重激動(dòng)劑、ACC抑制劑等新型MAFLD治療藥物相關(guān)臨床試驗(yàn)正在開展。此外,胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑等新型降糖藥物及傳統(tǒng)噻唑烷二酮類、雙胍類降糖藥物與他汀類降脂藥物等也被證實(shí)具有良好的改善MAFLD效果。