TACE 聯合卡瑞利珠單抗及酪氨酸激酶抑制劑治療晚期肝細胞癌的療效分析

熊柏柱 侯昌龍 吳昱霖 許軍 周磊 費一鵬 謝韜

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一［1］，多數的HCC患者發(fā)現時已經處于晚期階段，失去了手術的最佳機會［2,3］。經動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）是中國肝癌分期（China live cancer staging，CNLC）Ⅰb～Ⅲb 期肝癌的推薦療法［4］，但是TACE 的療效會因為手術次數而下降［5］，對于一些腫瘤負荷較重的患者，TACE 治療的益處也顯著下降［6］。TACE 作為中晚期肝癌的主要治療手段，能否通過聯合治療，增強TACE 的效果是亟待解決的問題。TACE 對腫瘤造成的缺血性和細胞毒性損傷有助于激發(fā)針對腫瘤相關抗原的T 細胞反應并上調程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）的表達［7］，這可能有利于免疫檢查點抑制劑發(fā)揮抗腫瘤免疫反應。另一方面TACE 阻斷腫瘤血供引起的局部缺氧會促進血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factors，VEGF）表達，從而導致新生血管的形成，可能會引起腫瘤復發(fā)或轉移，而與索拉非尼或侖伐替尼等具有抗增殖和抗血管生成活性的多激酶抑制劑的聯合應用被認為可有效地逆轉TACE 缺氧誘導的血管生成［8］。既往研究表明，TACE 治療后聯合系統(tǒng)治療的效果優(yōu)于單獨TACE 或系統(tǒng)治療［9］。但是缺乏TACE 聯合卡瑞利珠單抗（camrelizumab）和酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）對比TACE 聯合卡瑞利珠單抗的研究，本研究回顧性分析TACE 和卡瑞利珠單抗聯合TKIs 治療晚期HCC 的臨床數據，并與TACE 聯合卡瑞利珠單抗治療晚期HCC 進行對比分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019 年3 月—2021 年6 月于中國科學技術大學第一附屬醫(yī)院接受TACE 聯合卡瑞利珠單抗和TKIs 治療（TACE+C+T）或TACE 聯合卡瑞利珠單抗（TACE+C）治療的40 例晚期HCC 患者。納入標準：1）臨床診斷分期為CNLC Ⅲa～Ⅲb 的HCC（具有典型HCC 影像學特征，即增強CT/MRI 為“快進快出”的強化方式，或穿刺活檢證明為HCC［4］）；2）美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分為0 或1；3）Child-Pugh A 級或B 級；4）未接受治療、對先前的治療已進展或不耐受，并至少有一個可測量的病變，由修改后的實體瘤反應評估標準（modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumours，mRECIST）定義。排除標準：1）病理證實合并其他惡性腫瘤或有惡性腫瘤病史的患者；2）聯合治療期間進展前接受其他治療的患者，如放療或肝切除術；3）隨訪期間影像學或實驗室檢查資料缺失；4）隨訪時間小于12 周。

1.2 治療方案

TACE 過程如下：采用改良Seldinger 技術行股動脈穿刺并置入導管鞘，隨后將導管插入腫瘤供血動脈，行DSA 明確病灶后，于腫瘤供血動脈注入奧沙利鉑（100～200 mg），再注入鹽酸表柔比星（10～40 mg）與罌粟乙碘油（10～20 mL，江蘇恒瑞醫(yī)藥）制成的乳化劑適量進行腫瘤栓塞，最后使用明膠海綿顆粒（杭州艾力康醫(yī)藥）適量加強栓塞，直到DSA 造影腫瘤染色消失。

系統(tǒng)治療在TACE 術后3 d 內進行，卡瑞利珠單抗（江蘇恒瑞醫(yī)藥）以200 mg的劑量靜脈注射每3 周一次。TACE+C+T 組使用TKIs 口服的初始日劑量為索拉非尼800 mg（拜耳醫(yī)藥），阿帕替尼500 mg（江蘇恒瑞醫(yī)藥）或侖伐替尼12 mg（南京正大天晴制藥）。聯合治療后每8～12 周進行一次增強CT 或MRI，根據療效評估決定是否繼續(xù)接受原方案治療。

1.3 隨訪和療效評估

隨訪時間截止至2022 年12 月31 日。在治療前、初始治療后8 周和之后每8～12 周進行一次增強CT 或MRI。根據mRECIST，與治療前相比，所有靶病灶均未見動脈期增強，則完全緩解（complete response，CR）；靶病灶增強掃描動脈期的直徑之和減少超過30%，則部分緩解（partial response，PR）；靶病灶增強掃描動脈期的直徑之和減少小于30%或增加小于20%，則疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）；靶病灶增強掃描動脈期的直徑之和增加超過20%，或出現新發(fā)病灶，則疾病進展（progressive disease，PD）。客觀緩解率（objective response rate，ORR）計算為（CR+PR）/病例總數×100%。疾病控制率（disease control rate，DCR）計算為（CR+PR+SD）/病例總數×100%。不良事件（adverse events，AEs）根據不良事件通用術語標準（CommonTerminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）5.0 版本進行評估。無進展生存期（progression-free survival，PFS）定義為從首次聯合治療開始到疾病進展或死亡的時間?？偵嫫冢╫verall survival，OS）為首次聯合治療開始到患者死亡或隨訪截止時間。本研究的主要研究終點為OS，次要研究終點為PFS、ORR、DCR和不良反應。

1.4 統(tǒng)計分析

使用SPSS 20.0 進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數±標準差（）表示，并用獨立的t 檢驗或Mann-Whitney U 檢驗進行比較，計數資料以例數或百分率表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher 精確檢驗，使用Kaplan-Meier 分析繪制了兩組的生存曲線。所有統(tǒng)計檢驗均為雙尾，P＜0.05 具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者特征

兩組在人口統(tǒng)計學、臨床和腫瘤特征方面無差異（表1）。其中TACE+C+T 組中，TKIs 的使用情況為阿帕替尼13 例、索拉非尼5 例、侖伐替尼2例。TACE+C+T 組患者的TKIs 治療的中位時間為7.3 個月（1.5～17.3 個月），卡瑞利珠單抗治療的中位時間為7 個周期（2～17 周期）。TACE+C 組卡瑞利珠單抗治療的中位時間為6 個周期（3～13 周期）。

表1 兩組患者基線臨床資料比較（n）

2.2 兩組生存情況的比較

患者的中位PFS，TACE+C+T 組明顯長于TACE+C 組［11.2（95%CI：9.1～13.2）個月比4.7（95%CI：3.1～6.3）個月，P＜0.001，圖1a］。TACE+C+T 組的中位OS 明顯高于TACE+C 組［17.8（95%CI：13.8～21.7）比12.8（95%CI：8.9～16.7）個月，P=0.039，圖1b］。

圖1 TACE+C+T 組和TACE+C 組的Kaplan-Meier 生存曲線。a)無進展生存期；b)總生存期。

2.3 兩組療效的對比

所有患者在首次聯合治療后8 周評估腫瘤治療反應。TACE+C+T 組PR 12 例、SD 6 例、PD 2例。TACE+C 組PR 5 例、SD 9 例、PD 6 例。TACE+C+T 組的ORR 高于TACE+C 組（60.0%比25.0%，P=0.025），兩組DCR 之間無統(tǒng)計學差異（90.0%比70.0%，P=0.235）。

2.4 兩組不良反應發(fā)生情況

根據CTCAE 5.0 版，主要依據頻率和嚴重程度等級來評估治療期間發(fā)生的AEs。如表2 所示，兩組中最常見的不良事件是淋巴細胞減少、血小板減少、高血壓。兩組之間各不良反應發(fā)生率無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），唯一的Ⅳ級不良反應為淋巴細胞減少，發(fā)生在TACE+C 組，患者在停藥并對癥治療后緩解。本研究中沒有發(fā)生與毒性有關的死亡。

表2 兩組治療相關不良事件［例（%）］

3 討論

本研究評估了TACE+C+T 聯合治療晚期HCC的療效和安全性，并與TACE+C 方案進行對比。結果顯示，TACE 聯合卡瑞利珠和TKIs 治療可以獲得更長的PFS 和OS，這與Liu 等［10］研究相似，在其結論中TACE 聯合侖伐替尼和卡瑞利珠治療不可切除的HCC 的中位OS 和PFS 分別為24 個月和11.4 個月。此外，TACE+C+T 組在治療后首次評估也顯示出更好的ORR（60.0%比25.0%，P=0.025）。Qu 等［11］對110 例不可切除HCC 進行對比分析，其中56 例接受TACE 聯合侖伐替尼和PD-1 單抗治療，54 例僅接受TACE 治療，結果聯合組的ORR 高于TACE 組（67.9%比29.6%，P＜0.001）。在一項多中心研究中［12］，TACE 聯合卡瑞利珠單抗和阿帕替尼聯合方案治療HCC 在中位OS、PFS 和ORR 顯著高于單獨TACE 治療組［中位OS：（24.1比15.7）個月，P=0.008；中位PFS：（13.5 比7.7）個月，P=0.003；ORR：59.5%（50/84）比37.4%（55/147），P=0.002］。在本研究中，TACE 聯合卡瑞利珠和TKIs組合的ORR 為60.0%，與上述研究相似。另一方面，當腫瘤直徑較大時，TACE 的效果也會降低［13］，在TACE 的基礎上聯合系統(tǒng)治療也會更好地控制腫瘤（圖2～5）。因此，相較于單一的療法，TACE聯合系統(tǒng)治療可能是晚期HCC 有希望的方向之一。

圖2～5 女，34 歲，原發(fā)性肝癌伴多發(fā)肺轉移，治療方案為TACE 聯合卡瑞利珠單抗和侖伐替尼，治療期間持續(xù)口服侖伐替尼12 mg，卡瑞利珠單抗以每3 周一次200 mg，共14 周期。圖2 a)CT 增強動脈期示肝右葉巨塊型肝癌；b)CT 平掃示右肺下葉結節(jié)狀高密度影，結合病史考慮肺轉移。圖3 首次TACE。a)肝右葉見塊狀腫瘤染色，肝右動脈分支參與供血；b)右腎上極動脈和右腎包膜動脈參與腫瘤供血；c)、d)分別栓塞后，碘油沉積良好，腫瘤染色消失。圖4 聯合治療1 個月CT。a)CT 增強動脈期示肝右葉病灶內可見斑片狀碘油沉積，中央見片狀壞死區(qū)域，周邊見部分強化，病灶范圍整體縮小；b)CT 平掃示右肺下葉結節(jié)狀高密度影，較前明顯縮小。圖5 治療約14 個月CT，肝內病灶控制穩(wěn)定，右側結腸旁溝區(qū)及腹膜后多發(fā)轉移，評估進展。a)CT 平掃肝臟右葉增大變形，見巨大混雜密度腫塊影；b)CT 增強動脈期，病灶邊緣實性成分不均勻強化；c)CT 增強動脈期，右側結腸旁溝區(qū)見軟組織影，輕度強化；d)CT 增強動脈期，腹膜后多發(fā)軟組織影，輕度強化。

筆者分析這種療效的差異與TACE 治療后腫瘤微環(huán)境的改變有關。首先，TACE 栓塞腫瘤供血動脈引起腫瘤壞死降低腫瘤負荷［14,15］。其次是本研究納入的多為乙型肝炎患者，乙型肝炎患者的T 細胞功能失調會使腫瘤微環(huán)境處于免疫抑制狀態(tài)［16］，而TACE 可通過產生更合適T 細胞防御的炎性環(huán)境改善這種免疫抑制狀態(tài)，有利于腫瘤免疫治療［17］。第三，面對免疫治療，癌細胞會采取各種策略改變或者終止抗腫瘤免疫即“免疫規(guī)避機制”，從而降低免疫治療的療效［18］，研究證明VEGF在逃避抗腫瘤免疫中起到關鍵作用［19］，靶向VEGF/VEGFR 軸的藥物可以幫助建立免疫支持性腫瘤微環(huán)境并提高腫瘤免疫力［20］，同時改善腫瘤血管功能使血管正常化減輕免疫抑制［21］。由TACE 產生更具炎癥性的腫瘤微環(huán)境，聯合卡瑞利珠單抗免疫治療及TKIs 提高腫瘤免疫力和增強免疫治療抗腫瘤作用的反饋閉環(huán)形成。本研究結果也證明，TACE 聯合卡瑞利珠單抗和TKIs 的協(xié)同抗腫瘤作用要優(yōu)于TACE 聯合卡瑞利珠單抗。

最后，TACE+C+T 或TACE+C 的聯合應用在安全性方面也是可以接受的，沒有觀察到新的或致死的不良事件。兩組中最常見的不良事件是淋巴細胞減少、血小板減少、高血壓。在整個研究過程中，唯一的Ⅳ級不良反應發(fā)生在TACE+C 組。值得注意的是本研究中反應性毛細血管增生癥的發(fā)病率低于既往研究［22-24］，經分析可能是本研究的TACE+C+T 組中選擇了更多的卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼的組合（13/20，65.0%），研究證明這種組合模式可以顯著降低反應性毛細血管增生癥的發(fā)生率［25］?？傮w而言，患者不良反應是可以耐受的。

本研究也有一些局限性。首先，樣本量較小，而且是一項回顧性研究，提示可能存在選擇偏差。第二，隨訪時間較短，需要更長的隨訪時間來驗證生存時間。未來需要進行前瞻性、多中心、隨機對照的臨床試驗來評估三聯療法的療效。

綜上所述，TACE 聯合卡瑞利珠單抗和酪氨酸激酶抑制劑治療晚期HCC 患者效果優(yōu)異且安全性可控，與TACE 聯合卡瑞利珠單抗的治療方案相比，患者的治療反映更好，生存時間延長，值得進一步推廣。