心臟MR 左室流出道解剖學參數與梗阻性肥厚型心肌病心肌纖維化的相關性分析

施夏韻 朱曉梅 徐盼盼 徐怡 祝因蘇

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一種以心室心肌不對稱肥厚為特征的常見心肌病，其病理基礎主要為心肌細胞的形態(tài)異常及肥大、排列紊亂，伴或不伴壞死或間質纖維化［1,2］。約三分之二的HCM 患者在靜息或負荷狀態(tài)下存在左室流出道（left ventricular outflow tract，LVOT）梗阻，LVOT 梗阻是HCM 預后不良的重要危險因素以及心臟發(fā)生猝死風險的預測因素［4］。此外，心肌纖維化程度與心律失常、心臟性猝死相關［5］。目前對于HCM 患者的隨訪主要采取超聲檢查，其常規(guī)測量的參數包括LVOT 壓力階差、左室最大厚度和LVOT 流速峰值，很難反映心肌細胞的纖維重構特征［6］。反映心肌纖維化的組織學參數如細胞外容積比例（extracellular volume fraction，ECV）、延遲強化負荷（percentage of late gadolinium enhancement，LGE%）的獲取需要注射對比劑的心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）檢查，而釓對比劑的重復使用會導致釓腦沉積［7］。既往研究提示心肌Native T1與心肌纖維化相關，但超聲不易獲取［8］。因此，臨床上還需要一些相對比較容易獲取的參數預測心肌ECV 和LGE 的變化?；贑MR 平掃心臟電影序列獲得的LVOT 相關收縮末期（end-systole，ES）解剖學參數對LVOT 是否梗阻及其梗阻程度有一定的預測價值［9,10］，而LVOT 的解剖學參數與心肌組織學參數相關性的報道相對比較缺乏。因此，本研究的目的在于探討梗阻性肥厚型心肌?。╤ypertrophic obstructive cardiomyopathy，HOCM）患者舒張末期（end-diastole，ED）和ES 的LVOT 解剖學參數與心肌組織特征參數ECV 和LGE%的相關性，為HOCM 患者預后評估和常規(guī)隨訪的LVOT相關參數測量提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018 年5 月—2022 年8 月在南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院行CMR 及超聲心動圖檢查確診為HOCM 患者34 例和正常對照組54例。HCM 診斷標準為舒張末期左心室任意節(jié)段心肌厚度大于等于15 mm 或有HCM 家族史的患者左心室壁心肌厚度大于等于13 mm；當靜息或負荷狀態(tài)下超聲心動圖測量LVOT 壓力階差大于等于30 mmHg 定義為HOCM。排除標準如下：1）結合相關檢查及病史，排除心臟負荷異常及代謝性疾?。ㄈ缦忍煨孕呐K病、瓣膜性心臟病、高血壓性心臟病等）引起的左心室心肌肥厚者；2）CMR 圖像不全或質量不佳者；3）超聲與CMR 檢查時間間隔大于30 d。正常對照組納入標準為CMR 及超聲心動圖檢查提示心臟結構與功能正常，排除心臟器質性疾病的受檢者。

最終納入HOCM 患者共34 例，男22 例，女12 例，平均年齡（55±11）歲；正常對照組共54 例，男30 例，女24 例，平均年齡（38±15）歲。本回顧性研究已通過南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準（2021-SR-452）。

1.2 影像檢查方法

采用Siemens 3.0 T MR 掃描儀（MAGNETOM Skyra，Siemens Healthcare，Erlangen，Germany）進 行CMR 檢查。CMR 序列：1）電影序列：基于回顧性心電門控運用快速平衡穩(wěn)態(tài)進動序列于吸氣末屏氣獲得左心室兩腔、三腔及四腔長軸位和短軸電影圖像，每層電影需10～15 s。主要參數：視野340～380 mm，翻轉角50°，頻率962 Hz/Px，矩陣208 mm×108 mm，TR 3.4 ms，TE 1.4 ms，層厚8 mm，層間距2 mm。2）延遲增強：采用相位敏感反轉恢復序列，主要參數：視野340～380 mm，翻轉角55°，矩陣256 mm×220 mm，TR 2.88 ms，TE 1.24 ms。以0.2 mmol/kg 的劑量靜脈注射釓噴酸葡胺8～15 min 后采集LGE 圖像。3）增強前后T1mapping 序列：采用改良運動校正Look-Locker 反轉恢復序列行左心室短軸（心尖、中段、基底段水平）T1mapping 掃描。主要參數：視野340～380 mm，翻轉角35°，矩陣192 mm×172 mm，頻率1085 Hz/Px，TR 2.9 ms，TE 1.15 ms。注射對比劑15～20 min 后行增強掃描。

1.3 圖像分析

所有CMR 圖像導出到圖像后處理軟件（CVI42，Circle Cardiovascular Imaging，Calgary，Canada），通過勾畫左心室短軸位電影圖像的心內膜和心外膜輪廓，計算左心室心功能參數，包括舒張末期容積、收縮末期容積、每搏輸出量、每分輸出量和左心室心肌質量，并對上述參數進行體表面積標化，計算左室射血分數。LVOT 解剖學參數的測量：ED在三腔心層面測量二尖瓣前葉長度（anterior mitral leaflet length，AMLL），包括部分二尖瓣前葉長度（partial anterior mitral leaflet length，PAMLL）（即二尖瓣鉸鏈點到瓣葉尖端的長度）、總二尖瓣前葉長度（total anterior mitral leaflet length，TAMLL）（即二尖瓣于主動脈瓣下插入點到瓣葉尖端的長度）。在電影序列的短軸位上ED 及ES 分別測量基底部前室間隔厚度（basal anterior interventricular septum，BAISED/BAISES）；三腔心層面測量主動脈瓣下直徑（subaortic diameter，SADED/SADES）及主動脈瓣下1 cm 處LVOT 直徑（LVOTED/LVOTES）?；谝陨蠀担嬎鉇MLL 與LVOT 的比值：PAMLL/LVOTED和PAMLL/LVOTES、TAMLL/LVOTED和TAMLL/LVOTES；計算SAD 與LVOT 的差值：DED、DES。部分參數測量見圖1。

圖1 男，31 歲，對照組，左心室流出道相關解剖學參數的測量方法。電影序列三腔心a)和b)提示二尖瓣前葉在舒張中期顯示清晰并測量部分二尖瓣前葉長度（下線段）與總二尖瓣前葉長度（上下線段之和所示長度）；電影序列三腔心c)和d)分別測量舒張末期和收縮末期主動脈瓣下直徑SADED/SADES（上線段）與左心室流出道直徑LVOTED/LVOTES（線段）；電影序列二腔心e)和f)分別測量舒張末期和收縮末期基底部前室間隔厚度BAISED/BAISES（線段）。

心肌組織學評估：心肌纖維化定義為左室短軸圖像上心肌信號強度增加超過正常心肌信號的5 個標準差［11］。采用CVI42 軟件分析，在短軸延遲強化圖像上勾畫心內膜及心外膜，根據心肌纖維化的范圍自動計算LGE%，即纖維化心肌質量占整個左室心肌質量的百分比。在CVI42 后處理軟件上測得心肌整體初始T1值，增強后的T1值。結合受試者CMR 檢查前后24 h 內所測血常規(guī)紅細胞壓積，計算心肌整體ECV。

1.4 統(tǒng)計分析

2 結果

2.1 HOCM 組和對照組影像學參數比較

左室功能參數（表1）表明，HOCM 組左心室質量指數高于對照組，余心功能參數兩組間均無統(tǒng)計學差異。在舒張末期和收縮末期，HOCM 組BAIS 厚度、SAD 與LVOT 的差值及PAMLL/LVOT、TAMLL/LVOT 均大于對照組，而LVOT 直徑均小于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。心肌組織特征參數比較結果顯示，HOCM 患者的ECV、LGE%均大于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（表1）。

表1 HOCM 組與對照組CMR 心肌組織特征參數和解剖學參數比較

2.2 HOCM 組LVOT 解剖學參數與心肌組織特征參數的相關性分析

在HOCM 組，TAMLL 與ECV 呈正相 關（P=0.038），與LGE%呈負相關但無統(tǒng)計學意義；PAMLL與ECV、LGE%均呈正相關，但無統(tǒng)計學意義。DED與ECV 呈負相關（P=0.042），BAISED與LGE%呈正相關（P=0.001），具有統(tǒng)計學意義。ES 解剖學參數與心肌組織特征參數有一定的相關性，均無統(tǒng)計學意義（表2）。

表2 HOCM 組CMR 解剖學參數與心肌組織特征參數的相關性

2.3 心肌組織變化程度的獨立預測因子

在HOCM 組，將上述LVOT 解剖學參數分別納入單因素線性回歸模型預測ECV 值變化程度（表3）顯示：TAMLL 與ECV 呈正相關（P=0.038）；DED與ECV 呈負相關（P=0.042）。依據單因素回歸模型結果，將HOCM 患者的TAMLL、DED、LVOTES納入多因素線性回歸模型，結果顯示TAMLL 是ECV 值的獨立預測因子，其線性相關公式為ECV=19.37＋0.24×TAMLL（r=0.358，P=0.038），提示TAMLL 增加1 mm，ECV 增加0.24%（圖2）。

表3 ED、ES 及兩期聯(lián)合預測心肌組織特征參數的單因素及多因素線性回歸結果

圖2 散點圖顯示34 例HOCM 患者心臟磁共振圖像心肌組織特征參數a)細胞外容積比例（ECV）與總二尖瓣前葉長度（TAMLL）；b)延遲強化負荷（LGE%）與舒張末期基底部前室間隔厚度（BAISED）的分布及其線性公式。圖3 男，48 歲，梗阻性肥厚型心肌病。CMR 短軸位電影序列a)舒張末期基底部前室間隔厚度（線段）明顯增厚（BAISED 為27.3mm）；b)延遲強化序列心肌纖維化受累明顯（LGE%為31.4%），在前室間隔呈現心肌中層大片狀彌漫性延遲強化（箭）。圖4 女，68 歲，梗阻性肥厚型心肌病。CMR 短軸位電影序列a)舒張末期基底部前室間隔厚度（線段）稍增厚（BAISED 為18.0mm）；b)延遲強化序列心肌纖維化輕度受累（LGE%為1.3%），在上插入部及室間隔呈現點狀和線樣延遲強化（箭）。

在HOCM 組，將上述LVOT 解剖學參數分別納入單因素線性回歸模型預測LGE%（表3）顯示：BAISED與LGE%呈正相關（P=0.001），BAISES有趨勢（圖1）。依據單因素回歸模型結果，將HOCM 患者的BAISED、BAISES納入多因素線性回歸模型，結果提示BAISED是LGE%的獨立預測因子，其線性公式為LGE%=-24.24+1.42×BAISED（r=0.526，P=0.001），表明BAISED每增加1 mm，LGE%增加1.42%（圖2）。典型病例見圖3、4。

3 討論

本研究表明，HOCM 患者舒張期LVOT 解剖學參數中，TAMLL 與ECV 值呈線性正相關，是ECV 的獨立預測因子；BAISED與LGE%呈線性正相關，是LGE%的獨立預測因子。而收縮期LVOT解剖學參數雖與對照組有差異，但不能預測心肌組織纖維化程度。

在HCM 患者中，心肌纖維化程度越重，HCM患者發(fā)生不良預后事件的風險也越高，說明心肌纖維化程度與HCM 患者的危險分層及預后顯著相關［12-15］。CMR 目前已經成為評估心臟結構與功能的金標準，廣泛應用于心肌疾病的預后評估與危險度分層［16-20］。心肌ECV 是定量反映心肌細胞外基質比例的指標，而LGE 是不可逆心肌損傷的標志，共同反映心肌纖維化或瘢痕形成。本研究結果提示，HOCM 患者心肌ECV 值明顯高于對照組，提示HOCM 患者出現細胞外基質增多，與既往研究結果［21］一致。此外，有研究［22］顯示約50%的HCM 患者的CMR 檢查結果會出現LGE 陽性，本研究34 例HOCM 中有29 例（85.3%）出現LGE 陽性，表明HOCM 患者出現LGE 陽性的比例更高，考慮HOCM 出現心肌纖維化更為常見。因此，探討HOCM 患者心肌纖維化程度和相關因素，對于臨床上HOCM 預后評估的影像學參數選擇有一定參考意義。

既往研究表明，室間隔厚度、AMLL、乳頭肌向前移位等均與LVOT 梗阻相關，且基底部室間隔厚度是LVOT 是否梗阻的獨立預測因素［23］。在本研究中，HOCM 患者的基底部前室間隔厚度在收縮期及舒張期均增厚。Maron 等［24］的研究中對二尖瓣的測量提出兩種方法，包括PAMLL 和TAMLL，因此本研究采用這兩種方法分別測量AMLL，結果顯示HOCM 患者的PAMLL 和TAMLL相較于對照組均明顯增長，與既往研究結論相符［23］。本研究提示ECV 隨TAMLL 增加而增加，而與PAMLL 無關。因此，在臨床上常規(guī)評估HOCM 的預后時，測量TAMLL 更有參考意義。此外，本研究還發(fā)現DED與ECV 有一定相關性，但是多因素回歸模型提示TAMLL 為心肌ECV 值的獨立預測因子，且DED的獲得需測量SAD 和LVOT 值并計算其差值，比較復雜，因而臨床日常優(yōu)先推薦測量TAMLL 的長度。

既往研究證實HCM 患者LVOT 的ES 相關解剖學參數可預測LVOT 壓力階差，優(yōu)于ED 參數［9］。本研究提示，BAISED是LGE%的獨立預測因子，LGE%隨BAISED增加而增加；而ES LVOT 相關解剖學參數不能預測心肌ECV 和LGE 變化。作者認為上述ED、ES 與HOCM 的血流動力學和心肌纖維化相關性的差異主要是因為LVOT 梗阻主要發(fā)生在收縮期，所以收縮末期參數與LVOT 梗阻程度更相關；但是LVOT 的收縮末期解剖學參數易受到左心室收縮力的影響，而舒張末期參數相對更穩(wěn)定，因而與心肌纖維化相關性優(yōu)于ES 參數。

本研究的局限性：首先，屬于回顧性研究，收集樣本量較少，但本研究的結果依然提示ED LVOT 相關解剖學參數可以預測心肌組織學變化。其次，僅探討HOCM 患者LVOT 解剖學參數與心肌組織特征變化的相關性，其結果是否能夠外推至非梗阻性HCM 還需要進一步研究確認。最后，LVOT 的解剖學參數是基于CMR 電影圖像獲得的，其與超聲測量結果的一致性還需要確認。

總之，在HOCM 患者中，ECV 隨TAMLL 的增加而增加，LGE%隨BAISED增加而增加。當HOCM患者隨訪無法獲得ECV 和LGE%時，建議測量TAMLL、BAISED，為心肌纖維化程度提供參考。