吉西他濱聯(lián)合周療法紫杉醇脂質(zhì)體治療晚期胃癌的療效

姚 磊,李春蘭,裴樂樂

江蘇省第二中醫(yī)院藥劑科,南京 210017

胃癌是源于胃上皮組織的癌癥,是我國常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。其起病隱匿,早期常無明顯癥狀和體征,容易漏診,發(fā)現(xiàn)時常屬中晚期[1]。晚期胃癌一般指已經(jīng)轉(zhuǎn)移、擴散或者無法進行根治手術(shù)的胃癌,如出現(xiàn)遠處臟器轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及直接侵犯鄰近臟器或伴有腹腔轉(zhuǎn)移、大量腹水的胃癌[2]。臨床治療晚期胃癌主要采用化療,以改善患者的臨床癥狀,減輕痛苦和最大限度地延長患者的生命。吉西他濱是一種主要針對肺癌、或者胰腺癌已經(jīng)局部晚期、或者出現(xiàn)非小細胞轉(zhuǎn)移現(xiàn)象的化療藥物,可與順鉑聯(lián)用,通過控制細胞有絲分裂,殺滅增殖迅速的腫瘤細胞[3]。但大量臨床研究發(fā)現(xiàn)[4-5],單獨用吉西他濱進行化療效果有限,且易引發(fā)骨髓抑制、血小板減少、白細胞減少及消化系統(tǒng)功能紊亂等不良反應(yīng)。紫杉醇脂質(zhì)體是一種低風險的化療藥物,其可通過促進微管雙聚體裝配并且阻止其解聚,從而阻礙腫瘤細胞的分裂,抑制腫瘤生長[6]。研究結(jié)果顯示,它也可以與順鉑聯(lián)合用于非小細胞肺癌患者的一線化療,且效果良好[7]。目前,國內(nèi)關(guān)于紫杉醇脂質(zhì)體與吉西他濱聯(lián)用治療胃癌的報道較少,本研究探討吉西他濱聯(lián)合周療法紫杉醇脂質(zhì)體治療晚期胃癌的療效及其對患者血清腫瘤標志物及免疫功能的影響,旨在為臨床相關(guān)研究提供參考。

1 一般資料

選取于本院進行治療的晚期胃癌患者92例。

納入標準:①所有研究對象均滿足《中華醫(yī)學(xué)會肺癌臨床診療指南(2018版)》[8]中晚期胃癌相關(guān)診斷標準,經(jīng)胃鏡和病理活檢確診;②檢查時觀察的病灶可行測量;③美國東部腫瘤協(xié)作組簡化活動狀態(tài)評分表[9]評分≥2分;④TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期,且生存時間在3個月及以上;⑤患者及家屬知情并簽署同意書。

排除標準:①合并其他部位惡性病變者;②行根治術(shù)后疾病復(fù)發(fā)者;③伴發(fā)嚴重的肝、腎功能異常者;④對本研究所用藥物過敏或嚴重不耐受者;⑤妊娠期婦女;⑥無法配合本研究隨訪或中途退出者。

用隨機數(shù)字表法將研究對象分為觀察組(n=46)和對照組(n=46)。對照組:男27例,女19例;年齡為40～80歲,平均(65.43±7.57) 歲;病程為1～8年,平均(3.35±1.12) 年;鱗癌17例,腺癌24例,大細胞癌5例;TNM分期:ⅢB期24例,Ⅳ期22例。觀察組男25例,女21例,年齡為40～79歲,平均(64.59±7.73) 歲;病程為1～7年,平均(3.05±1.01) 年;鱗癌16例,腺癌27例,大細胞癌3例;TNM分期:ⅢB期26例,Ⅳ期20例。2組患者的基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

2 方法

2.1 治療方法

對照組采用吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP方案)進行化療:第1、8天將注射用鹽酸吉西他濱(規(guī)格為0.2 g,江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)溶于生理鹽水100 mL中,以1 000 mg·m-2靜脈滴注,同時于每周第1天將注射用順鉑(規(guī)格為30 mg,江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司)溶于生理鹽水100 mL中,以75 mg·m-2靜脈滴注。每個療程21 d,共進行2個療程。

觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用紫杉醇脂質(zhì)體化療:每周第1天在對照組治療的基礎(chǔ)上將注射用紫杉醇脂質(zhì)體(規(guī)格為30 mg,南京綠葉思科藥業(yè)有限公司)溶于生理鹽水500 mL中,以75 mg·m-2行靜脈滴注。每個療程21 d,共進行2個療程。

2.2 觀測指標

2.2.1治療效果 治療2個療程后評估近期療效[10]。完全緩解(complete remission,CR):經(jīng)影像學(xué)檢查證實病灶消失,無新病灶出現(xiàn),且病灶消失狀態(tài)維持時間>30 d。部分緩解(partial remission,PR):經(jīng)影像學(xué)檢查病灶最大直徑縮小≥50%,無新病灶出現(xiàn),且病灶縮小情況維持時間>30 d。穩(wěn)定(stable disease,SD):經(jīng)影像學(xué)檢查病灶最大直徑縮小<50%或增大程度<25%,無新病灶出現(xiàn),且病灶穩(wěn)定情況維持時間>30 d。進展(progressive di-sease,PD):經(jīng)影像學(xué)檢查病灶增大≥25%或有新病灶出現(xiàn)?？傆行?[(CR的例數(shù)+PR的例數(shù))/總例數(shù)]×100%。疾病控制率=[(CR的例數(shù)+PR的例數(shù)+SD的例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

2.2.2生存情況 所有受試者通過電話、門診等方式隨訪1年,以入組時間為隨訪起始時間至結(jié)束、失訪或死亡為截止時間,記錄隨訪6個月2組患者的生存情況及中位生存期和無進展生存期。

2.2.3血清腫瘤標志物 于治療前和治療2個療程后分別抽取受試者清晨空腹靜脈血3 mL,血液標本均以4 000 r·min-1(半徑13.5 cm)離心10 min,分離血清,置于-20 ℃保存待測。用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定E-鈣黏連蛋白(E-cadherin,E-cad)水平,試劑盒購自卡邁舒(上海)生物科技有限公司。用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定血清癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)、鱗狀細胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCCA)、糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)的水平,試劑盒均購自深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司。用放射性免疫法測定細胞角蛋白19片段抗原21-1(cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1,CYERA21-1)的水平,試劑盒購自廣州科方生物技術(shù)股份有限公司。所有操作均嚴格按照試劑盒說明書進行。

2.2.4免疫學(xué)指標 取2.2.3項下血液標本,用賽默飛Attune CytPix成像型流式細胞儀測定免疫學(xué)相關(guān)因子T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、自然殺傷細胞(natural killer cell,NK)、調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cells,Treg)、輔助性T細胞17(helper T cell 17,Th17),計算CD4+/CD8+值、Th17/Treg值。

2.2.5不良反應(yīng)發(fā)生情況 記錄2組患者用藥后惡心嘔吐、腹瀉、血小板減少、中性粒細胞減少、脫發(fā)、肝功能損傷、腎功能損傷、外周神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 治療效果的比較

治療后,觀察組與對照組的治療總有效率分別為73.91%、63.04%,疾病控制率分別為93.48%、84.78%,2組近期治療總有效率與疾病控制率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表1。

表1 2組治療效果的比較 (n=46)

3.2 生存情況的比較

治療后隨訪6個月,觀察組的生存率明顯高于對照組,中位生存期及無進展生存期均明顯長于對照組(P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 2組生存情況的比較

3.3 血清腫瘤標志物水平的比較

治療后,2組患者血清腫瘤標志物sEC、CEA、CA19-9、SCCA及CYERA21-1的水平均明顯下降(P<0.05),2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表3。

表3 2組血清腫瘤標志物水平的比較

3.4 免疫學(xué)指標的比較

治療后,2組患者的免疫學(xué)指標均優(yōu)于治療前,觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值及NK較對照組高(P<0.05),CD8+、Treg、Th17、Th17/Treg值較對照組低(P<0.05)。結(jié)果見表4。

表4 2組免疫學(xué)指標的比較

3.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療后,觀察組惡心嘔吐、腹瀉、血小板減少及肝腎功能損傷、外周神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生率均顯著低于對照組(P<0.05)。結(jié)果見表5。

表5 2組用藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(n=46)

4 討論

晚期胃癌是指腫瘤組織已經(jīng)侵及胃的漿膜層或突破漿膜層發(fā)生漿膜外轉(zhuǎn)移的胃癌,主要表現(xiàn)為胃部疼痛,伴有惡心、嘔吐、體質(zhì)量減輕、貧血、乏力、水腫、發(fā)熱和黃疸等癥狀,部分患者會出現(xiàn)副腫瘤綜合征[11]。我國胃癌的發(fā)病率高于世界平均水平,患病率與死亡率分別位于所有惡性腫瘤的第2位和第3位,因此胃癌的治療一直是臨床研究的重點[12]?；熥鳛橹委熚赴┑闹匾侄?可控制胃癌的進展,延長患者的生存期。但有研究顯示,使用單一化療藥物不良反應(yīng)較多,不利于改善患者的預(yù)后,而聯(lián)合2種及以上化療藥物治療的療效較好,可降低不良反應(yīng)的發(fā)生率,提高治療效果[13]?；诖?本研究聯(lián)合應(yīng)用吉西他濱與紫杉醇脂質(zhì)體治療晚期胃癌,探討其臨床應(yīng)用價值。

吉西他濱是一種廣譜抗癌藥物,對多種腫瘤都有很好的治療效果,其主要通過抑制腫瘤細胞的復(fù)制發(fā)揮抗腫瘤作用。但該藥在細胞內(nèi)的半衰期較短,需持續(xù)大劑量用藥才能維持其藥效[14-15]。但持續(xù)大劑量用藥會引發(fā)不良反應(yīng),如肝腎毒性、神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)等,嚴重影響治療效果。紫杉醇脂質(zhì)體屬于細胞毒類抗腫瘤藥,通常作為卵巢癌的一線化療藥物,其進入人體后主要被體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬繼而激活自身免疫系統(tǒng)的功能,使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織中蓄積,從而提高藥物的治療效果,降低藥物的治療劑量和毒性,提高患者的耐受性。紫杉醇脂質(zhì)體與吉西他濱聯(lián)用可彌補吉西他濱的不足,改善總體治療效果[16-17]。徐海源等[18]的研究結(jié)果也顯示,采用紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑治療老年晚期肺鱗狀細胞癌的療效較好,且血液學(xué)不良反應(yīng)較少。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組與對照組的治療總有效率分別為73.91%、63.04%,疾病控制率分別為93.48%、84.78%,2組近期治療總有效率與疾病控制率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,治療后2組患者血清腫瘤標志物sEC、CEA、CA19-9、SCCA及CYERA21-1的水平均較治療前明顯下降,觀察組治療后隨訪6個月的生存率明顯高于對照組,中位生存期及無進展生存期均明顯長于對照組。這與既往的研究結(jié)果相符[18],表明吉西他濱聯(lián)合周療法紫杉醇脂質(zhì)體治療晚期胃癌的效果顯著,可明顯降低腫瘤標志物的水平,改善患者的遠期預(yù)后,延長患者的生存期,具有較高的臨床應(yīng)用價值。

本研究結(jié)果顯示,治療后2組免疫學(xué)指標均優(yōu)于治療前,觀察組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+值及NK均高于對照組,Treg、Th17、Th17/Treg值均低于對照組,表明吉西他濱聯(lián)合周療法紫杉醇脂質(zhì)體治療可在一定程度上改善晚期胃癌患者的免疫情況,這與LV W Z等[19]的研究結(jié)果相似。葛琳[20]的研究結(jié)果顯示,大部分惡性腫瘤患者的機體處于免疫功能低下的狀態(tài),使患者抵抗外界感染的能力受到嚴重影響。紫杉醇可通過改善晚期胃癌患者的免疫抑制狀態(tài),提高其免疫力[21]。紫杉醇脂質(zhì)體是將難溶于水的紫杉醇包封在脂質(zhì)體磷脂雙分子層中制備而成,其作用與紫杉醇相似,但其不良反應(yīng)較紫杉醇低,因而周劑量紫杉醇脂質(zhì)體的應(yīng)用可明顯改善晚期肺癌患者的免疫功能[22]。已有研究表明,由于脂質(zhì)體藥物獨特的藥代動力學(xué)特性,紫杉醇脂質(zhì)體在患者體內(nèi)的半衰期延長,血藥濃度波動小,因而其對患者血液、血壓、肝腎功能的影響更小,不良反應(yīng)更少[23-24]。本研究結(jié)果顯示,用藥后觀察組惡心嘔吐、腹瀉、血小板減少及肝腎、功能損傷、外周神經(jīng)毒性等的發(fā)生率均比對照組低,表明吉西他濱聯(lián)合周療法紫杉醇脂質(zhì)體治療可明顯降低用藥后不良反應(yīng)的發(fā)生率,這與上述研究的結(jié)果一致。此外,本研究與張瑩等[25]的研究結(jié)果存在一定差異,該研究結(jié)果顯示,紫杉醇脂質(zhì)體與吉西他濱分別聯(lián)合順鉑治療肺癌的遠期療效與近期療效比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,且紫杉醇脂質(zhì)體可維持機體免疫功能穩(wěn)定。可能是由于本研究選取樣本具有一定的局限性,樣本容量較小,且應(yīng)用紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合吉西他濱治療肺癌的報道較少,其作用機制尚存爭議,加之本研究的隨訪時間較短,故可能對結(jié)果產(chǎn)生一定影響。后續(xù)應(yīng)擴大樣本容量和范圍,延長隨訪時間,查閱更多文獻資料,深入探討紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合吉西他濱治療胃癌的應(yīng)用價值。

綜上所述,吉西他濱聯(lián)合周療法紫杉醇脂質(zhì)體治療晚期胃癌的近期、遠期療效顯著,可明顯降低患者腫瘤標志物的水平,緩解患者的臨床癥狀,改善患者的免疫功能,降低不良反應(yīng)的發(fā)生率,且安全性良好,可在臨床推廣應(yīng)用。