百令膠囊聯合非布司他治療尿酸性腎病臨床研究

馬麗麗，周攀，陳寧，孫佩佩

舟山市普陀區(qū)人民醫(yī)院，浙江 舟山 316000

高尿酸血癥（HUA）是由于體內的嘌呤代謝紊亂引起尿酸（UA）生成過多或者排泄量減少，造成血尿酸（BUA）濃度超出正常范圍的代謝性疾病[1]。HUA作為一種慢性發(fā)展性疾病，是心腦血管等多種疾病的獨立危險因素，嚴重影響人們的身體健康和生活質量[2]。隨著人們生活方式的改變，目前HUA 在我國已成為繼高血糖、高血壓、高血脂這三高外危害人體健康的第四高[3]。通常認為人體內2/3 的UA 是通過腎臟途徑以尿液的形式排出體外，其余1/3 則是通過以腸道為主的腎外途徑排出體外，因此腎臟是UA 的主要排泄途徑，過高的UA 水平則會導致腎臟損傷，引起尿酸性腎?。║N）[4-5]?；谀I臟對UA 的排泄量和清除率，臨床將HUA 主要劃分為生成增多型、排泄障礙型以及混合型[6]。腎小球的濾過、腎小管的重吸收、腎小管的分泌和分泌后的重吸收是腎臟尿酸鹽轉運的經典模式[7]。目前對于UN 的治療國內尚無專家指南或共識，臨床通常以針對高UA 和腎病治療為主。降UA 西藥多以腎臟為靶器官，包括非布司他、別嘌醇等一線用藥，雖然能在一定程度上降低UA 水平，但對于腎臟功能的恢復還有待觀察[8]。中醫(yī)對本病的治療具有獨特優(yōu)勢，在降低BUA水平、改善相關疾病癥狀等方面均有良好效果。本研究觀察百令膠囊聯合非布司他治療UN 的臨床療效及對患者腎功能、炎癥因子水平的影響，報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準 符合《尿酸性腎病的診斷、辨證分型及療效評定（試行方案）》[9]中的相關診斷標準。多見于中年以上男性患者或絕經期婦女，常有痛風性關節(jié)炎或痛風結節(jié)、尿酸性尿路結石等病史；臨床可見慢性間質性腎炎表現，早期僅有輕至中度蛋白尿及尿濃縮功能減退（晨尿滲透壓低），腎小球濾過率（eGFR）正常，晚期可有高血壓和氮質血癥；男性UA＞417 μmol/L（7.0 mg/dL），女性UA＞357 μmol/L（6.0 mg/dL），以mg/dL 計算，BUA/尿UA＜0.35，BUA/血肌酐（SCr）＞2.5；腎功能正常者，尿UA 分泌超過800 mg/d（418 mmol/d）或12 mg/（kg·d）[71 μmol/（kg·d）]；尿沉渣檢查可有尿酸結晶、血尿（肉眼或鏡下）和膿尿；影像學診斷提示受損關節(jié)有圓形或不整齊的穿鑿樣透亮缺損影；尿路結石X線檢查為陰性；腎臟組織學主要表現為腎小管-間質病變，于腎間質及腎小管內發(fā)現雙折光的針狀尿酸鹽結晶。

1.2 辨證標準 參考《實用腎病臨床手冊》[10]中脾腎氣虛證及脾腎陽虛證的辨證標準。主癥：面色無華，腰膝酸軟，少氣懶言。次癥：神疲乏力，易感冒，下肢浮腫，口淡不欲飲，食少納呆，尿頻或夜尿多，肢體困重，屈伸不利。舌脈：舌淡紅，有齒痕，苔薄，脈細。

1.3 納入標準 符合診斷及辨證標準；18 歲≤年齡≤65 歲；eGFR≥30 mL（/min·1.73 m2）；病情平穩(wěn)，近2 個月無相關藥物治療史；腎臟病生存質量指導（KDOQI）分類慢性腎臟疾?。–KD）Ⅰ～Ⅲ期；依從性好，患者或家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標準 由腫瘤放療、化療、血液病、利尿劑等原因導致的繼發(fā)性HUA 患者或非HUA 導致的腎臟損害者；對本次研究的治療藥物存在禁忌或過敏史者；存在泌尿系統(tǒng)畸形者；急性痛風發(fā)作患者；合并惡性腫瘤、急慢性感染、嚴重心肝腎功能不全以及精神障礙者；妊娠期、哺乳期女性。

1.5 一般資料 選擇2021 年1 月—2022 年7 月于舟山市普陀區(qū)人民醫(yī)院風濕科就診的68 例UN 患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為非布司他組和百令膠囊組各34 例。非布司他組男33 例，女1 例；年齡24～65 歲，平均（48.73±11.56）歲；病程6～73 個月，平均（39.43±24.71）個月；體質量指數（BMI）19～26，平均23.78±2.82；CKD 分期：Ⅰ期4 例，Ⅱ期11 例，Ⅲ期19 例。百令膠囊組男33 例，女1 例；年齡26～65 歲，平均（49.08±10.91）歲；病程4～71 個月，平均（38.65±23.18）個月；BMI 19～26，平均24.11±2.23；CKD 分期：Ⅰ期6 例，Ⅱ期10 例，Ⅲ期18 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本課題經舟山市普陀區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會審核批準（2022019KYLW）。

2 治療方法

2.1 非布司他組 予以低嘌呤飲食、大量飲水、適量運動以及堿化尿液等常規(guī)基礎治療。同時口服非布司他片（江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團有限責任公司，國藥準字H20130058，規(guī)格：40 mg×16 粒），每次40 mg，每天1 次。

2.2 百令膠囊組 在非布司他組基礎上口服百令膠囊（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字Z10910036，規(guī)格：0.5 g×70 粒），每次4 粒，每天3 次。

2 組均以1 個月為1 個療程，連續(xù)治療2 個療程。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標 ①臨床療效。②腎功能指標。分別于治療前后抽取2 組空腹靜脈血5 mL，離心后分離血清，采用全自動免疫分析儀及酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清尿素氮（BUN）、SCr、UA 水平，操作嚴格按照試劑盒說明書進行。③炎癥水平。抽取2 組治療前后空腹靜脈血5 mL，離心后分離血清，采用ELISA 檢測C-反應蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。④中醫(yī)證候積分。分別于治療前后觀察并記錄2 組腰酸乏力、夜尿頻多、神疲乏力、關節(jié)腫痛或僵直變形、食少納呆等癥狀及體征的嚴重程度，按照無、輕、中、重度分別記0、1、2、3 分。總分15 分。⑤不良反應。治療過程中密切觀察2 組生命體征，并記錄2 組惡心嘔吐、消化不良、腹瀉、皮疹以及頭痛等不良反應發(fā)生情況。

3.2 統(tǒng)計學方法 應用SPSS20.0 統(tǒng)計學軟件分析數據。計量資料符合正態(tài)分布以均數±標準差（）表示，2 組間比較采用成組t檢驗，同組治療前后比較采用配對樣本t檢驗；計數資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

4 療效標準與治療結果

4.1 療效標準 臨床控制：臨床癥狀及體征基本消失，血清SCr、BUN、UA 水平恢復正常；顯效：臨床癥狀及體征均明顯緩解，血清SCr、BUN 水平下降＞50%，UA 水平下降＞20%；有效：臨床癥狀及體征有所減輕，20%＜血清SCr、BUN 水平下降≤50%，10%＜UA 水平下降≤20%；無效：臨床癥狀及體征無明顯變化，血清SCr、BUN 水平下降≤20%，UA 水平無明顯變化?？傆行?（臨床控制+顯效+有效）例數/總例數×100%。

4.2 2 組臨床療效比較 見表1。治療后，百令膠囊組總有效率94.12%，高于非布司他組76.47%（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組治療前后血清UA、BUN、SCr 水平比較見表2。治療前，2 組血清UA、BUN、SCr 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組血清UA、BUN、SCr 水平均下降（P＜0.05），且百令膠囊組低于非布司他組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后血清UA、BUN、SCr 水平比較（）

表2 2 組治療前后血清UA、BUN、SCr 水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

治療后150.94±20.31①131.17±18.90①4.153＜0.001組 別非布司他組百令膠囊組t 值P 值例數34 34 UA（μmol/L）治療前533.52±30.65 528.23±27.97 0.744 0.460治療后381.82±22.63①337.82±25.54①7.518＜0.001 BUN（mmol/L）治療前10.47±1.91 10.23±2.01 0.494 0.623治療后8.82±2.15①7.11±1.47①3.814＜0.001 SCr（μmol/L）治療前180.35±23.89 179.06±19.06 0.212 0.833

4.4 2 組治療前后血清CRP、IL-6、TNF-α 水平比較 見表3。治療前，2 組血清CRP、IL-6、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組血清CRP、IL-6、TNF-α 水平均下降（P＜0.05），且百令膠囊組低于非布司他組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后血清CRP、IL-6、TNF-α 水平比較（）

表3 2 組治療前后血清CRP、IL-6、TNF-α 水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

治療后28.64±4.37①22.88±3.44①6.036＜0.001組 別非布司他組百令膠囊組t 值P 值例數34 34 CRP（mg/L）治療前15.82±2.51 15.17±2.94 1.065 0.291治療后9.17±2.18①5.47±1.56①8.056＜0.001 IL-6（ng/L）治療前75.47±12.05 74.05±10.68 0.511 0.611治療后63.58±7.65①56.82±6.68①3.883＜0.001 TNF-α（ng/L）治療前35.70±5.20 36.35±5.75-0.486 0.628

4.5 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表4。治療前，2 組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組中醫(yī)證候積分均降低（P＜0.05），且百令膠囊組低于非布司他組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（）分

表4 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（）分

組 別非布司他組百令膠囊組t 值P 值例數34 34治療前13.94±2.32 13.47±2.25 0.847 0.400治療后8.94±2.32 6.23±2.07 5.067＜0.001 t 值10.617 16.801 P＜0.001＜0.001

4.6 2 組不良反應發(fā)生率比較 見表5。治療過程中2 組主要不良反應有惡心嘔吐、消化不良、腹瀉、頭痛及皮疹等，非布司他組和百令膠囊組不良反應總發(fā)生率分別為17.65%、14.71%，2 組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表5 2 組不良反應發(fā)生率比較 例（%）

5 討論

UA 是人體細胞內核酸和其他嘌呤類化合物代謝的最終產物。在生理方面，UA 不僅是重要的抗氧化劑，還參與體內酸堿平衡。病理方面，過高的UA 水平可影響急慢性痛風、動脈粥樣硬化、代謝綜合征、阿爾茨海默病、慢性腎病等疾病的發(fā)生發(fā)展[11-12]。UA 在肝臟合成，絕大部分由腎臟代謝，腎臟是調節(jié)UA 穩(wěn)態(tài)的重要器官，其調控主要依賴于UA 轉運體的轉運[13]。隨著人民生活水平的提高和飲食結構的改變，高嘌呤飲食比例增加，HUA 人群比例逐漸升高，近年UN 患病率也隨之增加。HUA 是CKD 的獨立危險因素之一，高UA 人群的CKD 患病率可達32.7%，明顯高于正常人群；且痛風患者中約有40%伴有腎病表現[14-15]。UN 控制不佳，可導致慢性腎功能不全、腎衰竭等嚴重后果，威脅患者生命。目前臨床針對HUA 的藥物治療主要有減少UA生成及促進腎臟UA 代謝兩條途徑。藥物雖可在一定時期內有效降低BUA 水平，但長期服用多有肝腎功能受損、胃腸道反應、骨髓抑制、過敏等一系列不良反應，且與其他多種藥物相互作用，不利于聯合用藥[16-17]。西醫(yī)治療UN 以降UA 治療為主，臨床常用藥物不良反應較大。UN 歸屬于中醫(yī)學腰痛、血淋、水腫、腎勞等疾病范疇[18-19]。病因是素體虧虛，加之風寒濕熱之邪侵襲、飲食不節(jié)、勞倦過度、情志內傷等導致肝、脾、腎虧虛，濁者不降，蓄積于體內，氣機不暢、氣血津液運行障礙，痰濁、濕熱、血瘀或聚于腎絡，或阻滯于經脈關節(jié)，發(fā)為UN[20]。本病為本虛標實之證，本虛多為脾腎不足，標實則以痰濁、濕熱、瘀血為主，虛實夾雜是本病的病理特點[21]。百令膠囊具有滋補肺腎、益氣養(yǎng)精的作用，能夠改善腎臟血流量、抑制炎癥因子和過氧化物水平，從而保護腎臟功能[22-23]。

UN 中的腎組織存在炎癥反應。IL-6 與免疫應答和炎癥反應關系密切，能夠誘導和促進B、T 淋巴細胞的增殖、分化和激活[24]。在UN 發(fā)生發(fā)展過程中，IL-6 能夠通過激活多條信號通路導致TNF-α 等細胞因子活化、釋放，從而加重局部炎癥和腎臟損傷[25-26]。TNF-α 是炎癥反應中重要的前炎性因子，主要由單核-巨噬細胞產生，是評估和預測炎癥程度的主要指標之一[27]。過高的UA 水平能夠刺激腎組織細胞表達TNF-α，導致腎臟血管內皮細胞損傷、平滑肌細胞增殖[28]。CRP 由肝臟合成，也是當前臨床診斷和評估感染和炎癥反應的常用指標。臨床研究發(fā)現，當人體出現嚴重感染或炎癥反應時，血清中CRP 水平隨病情加重和感染加劇而升高，當機體感染或炎癥得到控制后，其水平也隨之下降[29]。

本研究結果顯示，治療后，百令膠囊組總有效率高于非布司他組，血清UA、BUN、SCr、CRP、IL-6、TNF-α 水平及中醫(yī)證候積分低于非布司他組。2 組不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。提示百令膠囊聯合非布司他治療UN能夠提高臨床療效，保護患者的腎功能，其作用機制與抑制體內炎癥反應相關。