防風(fēng)通圣散聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖型多囊卵巢綜合征臨床研究

仲英華，毛芳，曹曉春

杭州市臨平區(qū)中醫(yī)院婦科，浙江 杭州 311106

肥胖型多囊卵巢綜合征（PCOS）會增加心血管疾病、糖尿病、代謝綜合征等發(fā)生風(fēng)險，甚至可發(fā)展為卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌，嚴重危害患者健康[1-4]。西醫(yī)多采用二甲雙胍、激素療法治療，但長期用藥會增加機體耐藥性，影響療效，增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險[5-6]。中醫(yī)將PCOS 歸屬于閉經(jīng)、不孕、崩漏等范疇，臨床上以痰濕夾瘀證患者最為多見，治宜清熱解毒、活血化瘀、祛濕化痰。本研究觀察防風(fēng)通圣散聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖型PCOS 的臨床療效，結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準 符合PCOS 診斷標準[7]。稀發(fā)排卵或無排卵；高雄激素的臨床表現(xiàn)和（或）高雄激素血癥；卵巢多囊改變的超聲提示一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9 mm 的卵泡≥12 個，卵巢體積≥10 cm3；符合上述任意2 項，并排除其他高雄激素病因即可診斷。

1.2 辨證標準 符合文獻[8-9]中痰濕夾瘀證的辨證標準。主癥：痤瘡，腰膝酸軟，形體肥胖，閉經(jīng)，月經(jīng)不調(diào)；次癥：面浮足腫，經(jīng)色暗，面色晦暗，倦怠，乏力，沉困；舌脈：苔白膩，舌質(zhì)暗淡可見瘀點，脈沉澀、沉緩。符合上述任意1 項主癥和3 項次癥結(jié)合舌脈即可辨證。

1.3 納入標準 體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥25；近3 個月內(nèi)未接受過激素藥物或減重治療；年齡18～45 歲；患者知情并自愿參與本研究，同時簽署知情同意書；無肝腎功能障礙。

1.4 排除標準 伴有其他內(nèi)分泌、心腦血管疾病或有腫瘤疾??；過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镞^敏或有禁忌證；服藥依從性差或工作經(jīng)常變動，不能持續(xù)治療隨訪；參加其他臨床試驗；精神疾病或神經(jīng)功能障礙影響交流溝通。

1.5 剔除、脫落標準 治療過程中未按規(guī)定用藥或私自增減藥物劑量或種類；感染新冠隔離或發(fā)生其他意外事件無法繼續(xù)治療或影響效果評定；治療期間失去聯(lián)系；自動要求退出；患者出現(xiàn)嚴重不良事件或病情變化判定終止試驗。

1.6 一般資料 選取2020 年1 月—2022 年6 月杭州市臨平區(qū)中醫(yī)院收治的140 例肥胖型PCOS 患者作為研究對象，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組、觀察組各70 例。研究期間，對照組因私自增加或更換藥物剔除3 例，因聯(lián)系不上失訪脫落4 例；觀察組因私自減量或自愿退出剔除3 例，住址變更或聯(lián)系不上失訪脫落4 例；對照組、觀察組最終納入研究各63 例。觀察組年齡22～37 歲，平均（27.65±4.26）歲；病程0.50～6.50 年，平均（3.58±1.25）年；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）25.15～30.62，平均27.84 ± 0.92。對照組年齡22～38 歲，平均（28.13 ± 4.57）歲；病程0～7.00 年，平均（3.76 ± 1.33）年；BMI 25.34～30.28，平均27.76 ± 0.89。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)杭州市臨平區(qū)中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準（20211123）。

2 治療方法

2.1 對照組 給予鹽酸二甲雙胍片（上海信宜天平藥業(yè)有限公司，國藥準字H31020246）治療，每次0.5 g，早晚各服1 次，連續(xù)治療3 個月。

2.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合防風(fēng)通圣散治療，處方：桔梗、滑石、黃芩、石膏各20 g，川芎、當(dāng)歸、薄荷葉、芒硝、白芍、連翹、防風(fēng)各15 g，制大黃、生甘草各10 g，白術(shù)、梔子、升麻、荊芥穗各6 g。每天1 劑，由杭州市臨平區(qū)中醫(yī)院藥劑室代煎，每袋150 mL，早晚2 次各溫服1 袋。連續(xù)治療3 個月。

所有患者治療期間禁食辛辣、刺激等食物，保持心情愉悅。

3 觀察指標與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標 ①痤瘡嚴重程度評分。根據(jù)痤瘡綜合分級系統(tǒng)對2 組治療前后痤瘡情況進行評分，評分越高痤瘡程度越嚴重[10]。②中醫(yī)證候積分。參照文獻[8，11]中相關(guān)量表標準對2 組治療前后月經(jīng)周期、月經(jīng)量、腰膝酸軟、形態(tài)肥胖、畏寒便溏、毛發(fā)濃密等中醫(yī)證候進行評估，根據(jù)癥狀的嚴重程度計0～3 分，總分0～18 分，分數(shù)越高病情越嚴重。③性激素指標。治療前后（停藥后閉經(jīng)患者于B 超檢測無優(yōu)勢卵泡且內(nèi)膜≤5 mm 或停藥后第1 次月經(jīng)來潮第3 天）晨起入院抽取空腹靜脈血，離心取血清，低溫保存，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測2 組治療前后性激素[卵泡刺激素（FSH）、抗苗勒管激素（AMH）、雌二醇（E2）、黃體生成素（LH）、孕酮（P）]水平。④血脂代謝指標。采用全自動生化分析儀測定2 組治療前后血脂[低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）、髙密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）]水平。⑤糖代謝指標。采用葡萄糖氧化酶法檢測2 組治療前后空腹血糖（FBG），采用化學(xué)發(fā)光法檢測空腹胰島素（FINS）水平，計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）， HOMA-IR=（FBG×FINS）/22.5。⑥BMI、卵巢體積、基礎(chǔ)體溫（BBT）。測量2 組治療前后身高、體質(zhì)量，計算BMI；采用B 超觀察2 組治療前后（閉經(jīng)期或早卵泡期）卵巢體積大?。挥谥委? 個月、治療3 個月后每天晨起（檢測時間盡量固定）靜息狀態(tài)下由患者本人采用水銀溫度計測舌下溫度，時間5 min，記錄并登記溫度，根據(jù)1 個月曲線趨勢分為單相、雙相及偶有雙相。⑦不良反應(yīng)。統(tǒng)計2 組用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（）表示，采用配對樣本t檢驗與獨立樣本t檢驗進行組內(nèi)及組間比較；計數(shù)資料用百分比（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標準與治療結(jié)果

4.1 療效標準 參考文獻[8]擬定。痊愈：癥狀、體征消失或基本消失，中醫(yī)證候積分改善率≥95%；顯效：癥狀、體征明顯改善，70%≤中醫(yī)證候積分改善率＜95%；有效：癥狀、體征有所改善，30%≤中醫(yī)證候積分改善率＜70%；無效：無改善或加重，中醫(yī)證候積分改善率＜30%。中醫(yī)證候積分改善率=（治療前中醫(yī)證候積分-治療后中醫(yī)證候積分）/治療前中醫(yī)證候積分×100%。

4.2 2 組臨床療效比較 見表1。觀察組總有效率92.06%，高于對照組79.37%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組治療前后痤瘡嚴重程度評分、中醫(yī)證候積分比較 見表2。2 組治療前痤瘡嚴重程度評分、中醫(yī)證候積分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。2 組治療后痤瘡嚴重程度評分、中醫(yī)證候積分均低于治療前（P＜0.05），且觀察組治療后痤瘡嚴重程度評分、中醫(yī)證候積分均低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后痤瘡嚴重程度評分、中醫(yī)證候積分比較（）分

表2 2 組治療前后痤瘡嚴重程度評分、中醫(yī)證候積分比較（）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

中醫(yī)證候積分11.86±2.58 6.93±1.67①12.57±2.44 4.48±1.02①②組 別對照組觀察組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)63 63 63 63痤瘡嚴重程度評分15.17±4.75 10.86±2.53①15.28±4.86 6.14±2.03①②

4.4 2 組治療前后BMI、卵巢體積比較 見表3。2 組治療前BMI、卵巢體積比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。2 組治療后BMI、卵巢體積均低于治療前（P＜0.05），且觀察組治療后BMI、卵巢體積均低于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后BMI、卵巢體積比較（）

表3 2 組治療前后BMI、卵巢體積比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

卵巢體積（cm3）12.89±3.57 8.33±1.98①12.38±3.26 6.27±1.59①②組 別對照組觀察組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)63 63 63 63 BMI 27.76±0.89 27.28±1.22①27.84±0.92 25.68±1.13①②

4.5 2 組治療前后性激素水平比較 見表4。2 組治療前FSH、E2、LH、P、AMH 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。2 組治療后FSH、E2、LH、P、AMH 水平均低于治療前（P＜0.05），且觀察組治療后上述性激素指標均低于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后性激素水平比較（）

表4 2 組治療前后性激素水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

AMH（ng/mL）11.86±3.72 10.44±2.87①12.38±3.58 8.25±2.62①②組 別對照組觀察組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)63 63 63 63 FSH（ng/L）6.72±1.39 6.08±1.13①6.86±1.54 5.47±1.02①②E2（ng/L）94.67±14.52 80.44±13.96①92.58±15.48 72.91±12.37①②LH（U/L）16.08±3.45 10.94±2.02①15.82±3.29 7.28±1.86①②P（μg/L）2.67±0.66 1.57±0.41①2.58±0.65 1.22±0.30①②

4.6 2 組治療前后血脂代謝指標比較 見表5。2 組治療前血脂代謝指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。2 組治療后LDL-C、TC、TG 水平均較治療前降低（P＜0.05），HDL-C 水平均升高（P＜0.05）；觀察組治療后LDL-C、TC、TG 水平均低于對照組（P＜0.05），HDL-C 水平高于對照組（P＜0.05）。

表5 2 組治療前后血脂代謝指標比較（） mmol/L

表5 2 組治療前后血脂代謝指標比較（） mmol/L

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

TG 3.62±0.65 2.83±0.71①3.59±0.68 1.91±0.54①②組 別對照組觀察組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)63 63 63 63 LDL-C 3.46±0.97 2.18±0.62①3.38±0.85 1.83±0.56①②HDL-C 1.05±0.37 1.46±0.41①1.08±0.31 1.89±0.48①②TC 6.57±0.48 5.93±0.48①6.65±0.52 4.85±0.35①②

4.7 2 組治療前后糖代謝指標比較 見表6。2 組治療前糖代謝指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組FBG、FINS 水平及HOMA-IR均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組治療后糖代謝指標均低于對照組（P＜0.05）。

表6 2 組治療前后糖代謝指標比較（）

表6 2 組治療前后糖代謝指標比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

HOMA-IR 4.49±1.48 3.17±1.05①4.38±1.39 2.01±0.86①②組 別對照組觀察組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)63 63 63 63 FBG（mmol/L）6.35±0.42 5.72±0.36①6.28±0.41 5.21±0.33①②FINS（μU/mL）15.93±4.38 12.46±1.87①15.69±4.26 8.69±1.49①②

4.8 2 組治療后BBT 比較 見表7。治療1 個月后，2 組BBT 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。2 組治療3 個月后BBT 單相占比低于治療1 個月后（P＜0.05），BBT 偶有雙相、BBT 雙相占比均高于治療1 個月后（P＜0.05），且觀察組治療3 個月后BBT 單相、BBT 偶有雙相占比均低于對照組（P＜0.05），BBT 雙相占比高于對照組（P＜0.05）。

表7 2 組治療后BBT 比較 例（%）

4.9 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 見表8。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表8 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較例（%）

5 討論

肥胖型PCOS 是臨床常見的生殖內(nèi)分泌代謝性疾病，患者有月經(jīng)異常、多毛、痤瘡、不孕等癥狀，嚴重影響女性患者生活質(zhì)量、生育功能及遠期健康。研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能通過提高胰島素敏感性發(fā)揮降糖作用，在PCOS 患者治療中具有顯著效果，但部分患者治療效果不佳、減重效果不明顯，且會增加惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險[12-13]。肥胖型PCOS 臨床多見痰濕夾瘀證患者，中醫(yī)以活血化瘀、祛濕化痰法治療。本研究采用防風(fēng)通圣散治療，方中防風(fēng)解毒除濕，制大黃逐瘀通經(jīng)，白術(shù)活血祛瘀，白芍祛瘀調(diào)經(jīng)，共為君藥。川芎祛風(fēng)止痛、活血行氣，當(dāng)歸調(diào)經(jīng)止痛、補血活血，黃芩、梔子清熱解毒、消腫止痛，連翹消腫散結(jié)、清熱解毒，共為臣藥；薄荷葉、升麻清熱解毒，荊芥穗疏風(fēng)透表，桔梗、石膏清解肺胃，滑石、芒硝清熱利濕、通便，共為佐藥。生甘草補脾和胃，益氣復(fù)脈，調(diào)和諸藥，為使藥。全方共奏活血止痛、祛濕化痰之功效。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率高于對照組，痤瘡嚴重程度評分、中醫(yī)證候積分、BMI、卵巢體積均低于對照組。提示防風(fēng)通圣散聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖型PCOS 療效顯著，能減輕患者痤瘡嚴重程度，降低體質(zhì)量。

患者發(fā)生PCOS 后，體內(nèi)糖代謝異常，糖類化合物蓄積，引起肝臟脂質(zhì)代謝異常；同時脂質(zhì)代謝異常又會抑制胰島素降解，導(dǎo)致胰島β 細胞凋亡，加重糖代謝異常，導(dǎo)致病情加重，增加治療難度[14-16]。觀察組LDL-C、TC、TG、FBG、FINS 水平及HOMA-IR、BBT 單相占比、BBT 偶有雙相占比均低于對照組，HDL-C 水平及BBT 雙相占比均高于對照組，提示聯(lián)合防風(fēng)通圣散治療能進一步調(diào)節(jié)患者糖代謝及激素水平，調(diào)節(jié)BBT?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)防風(fēng)通圣丸能夠降低血脂、FBG、血清胰島素水平及HOMA-IR，調(diào)節(jié)葡萄糖刺激胰島分泌胰島素來改善多囊卵巢綜合征大鼠胰島素抵抗[17]；大黃素能通過抑制11β-羥基類因醇脫氫酶1 活性改善脂肪細胞中非活性形式糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的胰島素抵抗，改善肥胖型2 型糖尿病小鼠糖脂代謝紊亂狀態(tài)[18]；川芎嗪能夠抑制一氧化氮合酶mRNA 表達，緩解高糖胰島素抵抗大鼠的胰島素抵抗作用[19]。

性激素水平異常與胰島素抵抗相關(guān)的糖脂代謝異常為PCOS 常見的代謝紊亂，反映患者遠期是否會面臨著動脈粥樣硬化的風(fēng)險。PCOS 患者下丘腦-垂體-性腺軸功能紊亂，促使性腺激素釋放，導(dǎo)致LH增加，進而出現(xiàn)高雄激素血癥，引發(fā)一系列癥狀[20]。本研究結(jié)果顯示，觀察組FSH、AMH、E2、LH、P水平均低于對照組，提示聯(lián)合防風(fēng)通圣散治療能降低患者性激素水平，調(diào)節(jié)機體內(nèi)分泌功能。藥理研究發(fā)現(xiàn)防風(fēng)通圣散能夠通過降低大鼠的LH、FSH 來改善PCOS 大鼠的卵巢卵泡生長狀態(tài)[21]；大黃中的大黃素可改善PCOS 大鼠的卵巢功能，平衡大鼠性激素水平[22]；黃芩中的黃芩苷能夠抑制大鼠雄激素合成關(guān)鍵酶和（或）影響雄激素作用媒介-雄激素受體的表達來改善大鼠PCOS 高雄激素血癥[23]；當(dāng)歸水提取物能通過大鼠磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKt）信號通路調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂，減輕PCOS 癥狀[24]。

綜上所述，防風(fēng)通圣散聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖型PCOS 療效確切，能有效改善患者糖脂代謝，調(diào)節(jié)性激素水平，降低體質(zhì)量，安全性較高。