1 例ANCA 陽性的抗GBM 腎病的治療方案分析

吳興華 謝潔

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)和抗腎小球基底膜(GBM)抗體同時(shí)陽性, 又稱“雙抗體陽性”, 在ANCA 相關(guān)小血管炎中的發(fā)生率約為10%, 在抗GBM腎病的患者中發(fā)生率為1/4～1/3［1-4］。兩者可以同時(shí)發(fā)生, 也可以各自先后出現(xiàn)?；颊叨酁槔夏耆? ANCA 為P 型, 抗髓過氧化物酶(MPO)抗體陽性, 臨床表現(xiàn)既有ANCA 相關(guān)小血管炎的特征, 又有抗GBM 腎病的特征,病情往往較嚴(yán)重, 預(yù)后差［5-7］。本文通過分析1 例合并ANCA 陽性的抗GBM 腎病治療方案和藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn), 為臨床該類疾病的處置提供參考。

1 病歷資料

患者, 男, 65 歲, 因泡沫尿6 年、乏力半月入院。既往有高血壓病史30 余年, 血壓(BP)最高180/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa), 平時(shí)不規(guī)律口服“硝苯地平緩釋片、厄貝沙坦氫氯噻嗪片, 既往有“冠心病、心肌梗死”病史, 5 年前行“冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)”, 目前瑞舒伐他汀鈣片調(diào)脂、阿司匹林腸溶片抗血小板、美托洛爾緩釋片控制心室率；有2 型糖尿病病史5 年, 長(zhǎng)期阿卡波糖片口服降糖, 不監(jiān)測(cè)血糖。半月前患者感乏力不適, 無肢體活動(dòng)異常, 無神志、意識(shí)改變, 入院后查體：體溫(T)36.6℃, 脈搏(P)70 次/min, 呼吸頻率(R) 16 次/min, 血壓 160/85 mm Hg。尿常規(guī)：蛋白質(zhì)3+、潛血2+；血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.64×109/L、中性粒細(xì)胞比例76.2%、血紅蛋白146 g/L、血小板計(jì)數(shù)186×109/L、C 反應(yīng)蛋白＜0.5 mg/L；腎功能：血肌酐244.0 μmol/L、尿酸 547.0 μmol/L、尿素氮15.3 mmol/L、葡萄糖6.96 mmol/L, 白蛋白41.1 g/L, 谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)29 U/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)55.9 U/L；胸片：兩肺紋理增多, 收治入院進(jìn)一步治療。結(jié)合患者病史、臨床癥狀及相關(guān)檢查, 診斷為：①慢性腎炎綜合征；②高血壓3 級(jí)；③高血壓性心臟?。虎苄墓δ堍蚣?jí)［美國紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)］；⑤冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟??；⑥陳舊性心肌梗死；⑦冠狀動(dòng)脈支架植入后狀態(tài)；⑧2 型糖尿??；⑨高尿酸血癥；⑩高血壓性腎病。

2 主要治療過程

患者入院后予“硝苯地平緩釋片、美托洛爾緩釋片、貝那普利片”降壓、瑞舒伐他汀鈣片調(diào)脂、阿司匹林腸溶片抗血小板、低分子量肝素鈣注射液抗凝、護(hù)肝寧片保肝等治療。入院第1 天輔助檢查如下：血細(xì)胞分析：白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.25×109/L, 中性粒細(xì)胞比例77.4%, 血小板計(jì)數(shù)184×109/L, 血紅蛋白159 g/L,C 反應(yīng)蛋白＜0.5 mg/L；腎功能檢測(cè)：視黃醇結(jié)合蛋白94.2 mg/L, 葡萄糖6.47 mmol/L, 腎小球?yàn)V過率(GFR)27.3 ml/min, 尿酸457.5 μmol/L, 肌酐212.2 μmol/L；尿常規(guī)：蛋白質(zhì)陽性++, 潛血弱陽性, 葡萄糖弱陽性, 尿比重1.001；糖化血紅蛋白6.7%, 尿滲透壓398 mmol/L；尿蛋白肌酐比值：尿肌酐3283, 蛋白定量2.52 g/L, 尿蛋白肌酐比值(g/g·Cr)6.79；貧血指標(biāo)：鐵蛋白395.90 ng/ml, 葉酸30.21 nmol/L, 維生素B12303.00 pmol/L；腎病尿特定蛋白：尿α-1 微球蛋白76 mg/L, 尿轉(zhuǎn)鐵蛋白87.10 mg/L, 尿微量蛋白1750 mg/L,尿免疫球蛋白G(IgG)184 mg/L；抗腎小球基底膜抗體32.62 U/ml, 24 h 尿蛋白定量8.02 g/24 h。

患者存在大量蛋白尿, 鏡下血尿, 腎功能不全, 血肌酐212.2 μmol/L, 泌尿系統(tǒng)B 超提示雙腎體積大小正常, RF、ANCA-PR3、ANCA-MPO、抗GBM 抗體均陽性, 胸部CT 無明顯滲出樣改變, 考慮系統(tǒng)性血管炎, 抗GBM 抗體陽性, 需警惕肺出血可能, 有血漿置換指征, 繼續(xù)初始方案治療。入院第3 天患者血壓190/107 mm Hg, 入院第4 天停用阿司匹林, 做好腎穿刺前準(zhǔn)備。入院第6 天患者血壓150/90 mm Hg, 谷丙轉(zhuǎn)氨酶110.1 U/L, 谷草轉(zhuǎn)氨酶55 U/L, 提示肝功能異常,予暫?！叭鹗娣ニ♀}, 低分子肝素, 海昆腎喜”, 血壓整體水平波動(dòng)明顯, 胸部CT 提示腎上腺增粗, 予完善腎上腺B 超檢查, 停用“貝那普利”, 改“特拉唑嗪”控制血壓, 繼續(xù)監(jiān)測(cè)血壓變化。入院第7 天患者血壓113/73 mm Hg, 眼底攝片：高血壓眼底改變。入院第8 天行腎臟穿刺活檢術(shù), 腎臟病理結(jié)果：光鏡：2 小條腎組織, 以皮質(zhì)為主, 全片共約見15 個(gè)腎小球, 其中約8 個(gè)腎小球球性硬化, 約2 個(gè)腎小球有明確的節(jié)段硬化,其余腎小球僅少數(shù)節(jié)段有輕度系膜細(xì)胞增生或基質(zhì)稍增多, 毛細(xì)血管壁偶見増厚分層, 未見明顯毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增多, 未見明顯纖維素樣壞死或新月體形成。偶見少數(shù)腎小管上皮細(xì)胞微絨毛脫落, 少部分腎小管小灶性萎縮, 部分管腔中有蛋白管型, 未見明顯紅細(xì)胞管型。間質(zhì)部分纖維化伴部分以單個(gè)核為主的炎細(xì)胞浸潤(rùn), 髓質(zhì)部分管周毛細(xì)血管腔中有炎細(xì)胞滯留, 髓質(zhì)偶見間質(zhì)出血。小動(dòng)脈內(nèi)膜明顯增厚。未見明顯動(dòng)脈壞死或明顯動(dòng)脈炎。偏振光顯微鏡：陰性。石蠟免疫熒光提示免疫球蛋白A(IgA)、IgG、免疫球蛋白輕鏈κ(Kappa) 和免疫球蛋白輕鏈λ(Lambda)均陰性。免疫熒光：未見腎小球, 管型中Kappa 和Lambda 亮度一致,小管間質(zhì)未見明顯免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積。病理診斷：局灶節(jié)段性腎小球硬化癥, 結(jié)合臨床, 考慮為繼發(fā)可能性大；髓質(zhì)間質(zhì)小灶性出血, 提示存在血管壞死性病變。入院第10、12、14 天開始, 分別行3 次血漿置換治療, 在行免疫抑制劑治療前, 需排除繼發(fā)感染的可能, 故查感染指標(biāo)：呼吸道病原體免疫球蛋白M(IgM)九聯(lián)檢；結(jié)核桿菌感染；巨細(xì)胞病毒抗體；肝炎病毒九項(xiàng)均陰性, 同時(shí)給予患者甲潑尼龍0.5 g/d 靜脈滴注3 d 后, 于第14 天激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX) 0.8 g沖擊治療, 并加強(qiáng)水化, 堿化治療。入院第15 天, 患者經(jīng)積極血漿置換, 復(fù)查RF、ANCA-PR3、ANCAMPO、抗GBM 抗體均轉(zhuǎn)為陰性, 激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療, 腎功能穩(wěn)定, 評(píng)估病情穩(wěn)定, 予以帶藥出院。1 個(gè)月后再次來院環(huán)磷酰胺沖擊治療。

3 討論

3.1 患者治療原則和治療方案的評(píng)價(jià)分析 患者診斷為ANCA 相關(guān)小血管炎合并抗GBM 腎病, 根據(jù)《2020 版KDIGO 指南》推薦, 對(duì)于雙抗體陽性的患者,在疾病的早期階段, 應(yīng)給予和抗GBM 腎病相同的治療,包括強(qiáng)化血漿置換和免疫制劑治療, 使血清抗GBM 抗體盡快轉(zhuǎn)陰, 以期改善腎臟預(yù)后, 而在其后期的維持緩解階段, 則應(yīng)給予與ANCA 相關(guān)小血管炎相同的治療,包括免疫抑制劑的維持緩解治療, 監(jiān)測(cè)各系統(tǒng)受累的情況, 減少病情的復(fù)發(fā), 改善患者的預(yù)后。另外, 此類患者在應(yīng)用免疫抑制劑治療時(shí), 應(yīng)根據(jù)腎功能酌情調(diào)整劑量, 避免嚴(yán)重感染的發(fā)生。血漿置換劑量和頻率見圖1(如果患者存在出血風(fēng)險(xiǎn), 需要替換新鮮冷凍血漿)；2020 版KDIGO 指南推薦治療AAV 免疫抑制劑劑量見圖2。

圖1 ANCA.AAV 血漿置換劑量和頻率

圖2 ANCA.AAV 治療免疫抑制劑劑量

患者ANCA 相關(guān)小血管炎合并抗GBM 腎病診斷明確, 應(yīng)予以積極的血漿置換和免疫制劑治療, 積極改善和阻止腎臟損傷, 堅(jiān)持長(zhǎng)期治療?；颊哂谌朐旱?0 天開始給予血漿置換治療, 1 次/d, 500 ml/次, 共3 次, 直至血清抗GBM 抗體轉(zhuǎn)陰。同時(shí)給予甲潑尼龍0.5 g/d 靜脈滴注, 共3 d, 入院第14 天予激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺 0.8 g沖擊治療, 并加用復(fù)方磺胺甲噁唑(SMZ)預(yù)防感染。出院時(shí)復(fù)查血壓130/89 mm Hg, 肝腎功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶 20.6 U/L, 谷草轉(zhuǎn)氨酶 19 U/L, 肌酐208 μmol/L, 尿素氮17.5 μmol/L, 腎小球?yàn)V過率27.9 ml/min, 白蛋白36.8 g/L；復(fù)查ANCA-PR3、ANCA-MPO、抗GBM 抗體均陰性。目前評(píng)估患者病情穩(wěn)定, 治療方案已制定。囑繼續(xù)規(guī)律服藥, 定期門診隨訪, 不適隨診。

3.2 患者治療過程使用復(fù)方磺胺甲噁唑的用藥目的及其用法用量合理性分析 卡氏肺孢子菌肺炎(PJP)［8］是一種潛在的, 可威脅生命的真菌感染, 主要累及免疫功能低下人群。應(yīng)用免疫抑制劑是卡氏肺孢子菌肺炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一；使用糖皮質(zhì)激素及聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺或其他免疫抑制劑的患者, 其卡氏肺孢子菌肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。另外, NCCN 預(yù)防和治療癌癥相關(guān)感染指南［9］介紹, 強(qiáng)的松治療劑量＞20 mg/d, 持續(xù)時(shí)間≥8 周可增加卡氏肺孢子菌肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。選擇合適藥物對(duì)預(yù)防卡氏肺孢子菌肺炎發(fā)生至關(guān)重要。目前所有接受強(qiáng)效免疫抑制劑治療的患者均應(yīng)考慮給予預(yù)防性治療卡氏肺孢子菌肺炎；首選藥物為復(fù)方磺胺甲噁唑, 3 次/周或 1 次/d。

患者入院后檢查, 呼吸道病原體IgM 九聯(lián)檢陰性；結(jié)核桿菌感染提示陰性；肝炎病毒九項(xiàng)均陰性,排除乙、丙肝病毒感染, 結(jié)核病潛伏感染的可能, 根據(jù)其臨床診斷對(duì)癥治療, 前期采用血漿置換和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺, 后期給予免疫抑制劑的維持緩解治療, 均會(huì)導(dǎo)致卡氏肺孢子菌肺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增高, 因而, 給予患者復(fù)方磺胺甲噁唑預(yù)防性治療卡氏肺孢子菌肺炎, 2 片/次, 3 次/周, 但復(fù)方磺胺甲噁唑的劑量應(yīng)根據(jù)腎功能情況進(jìn)行調(diào)整［10］, 腎小球?yàn)V過率＞50 ml/min 時(shí)為正常劑量的100%, 腎小球?yàn)V過率在10～50 ml/min 時(shí)為正常劑量的50%～100%, 腎小球?yàn)V過率＜10 ml/min 時(shí)為正常劑量的25%。若考慮磺胺對(duì)腎功能損害不宜使用, 或者使用復(fù)方磺胺甲噁唑無效時(shí),可使用卡泊芬凈治療, 首日70 mg/d, 次日50 mg/d, 療程4 周?；颊吣壳澳I小球?yàn)V過率在27.9 ml/min, 故患者采用復(fù)方磺胺甲噁唑預(yù)防性治療卡氏肺孢子菌肺炎用藥合理。

3.3 藥物監(jiān)護(hù)

3.3.1 潑尼松片用藥監(jiān)護(hù)計(jì)劃 清晨將一日劑量服下, 用藥期間應(yīng)注意局部衛(wèi)生, 減少至人流擁擠的地方, 預(yù)防感染；潑尼松片可誘發(fā)或加重潰瘍, 觀察患者是否出現(xiàn)惡心、返酸、黑便消化道癥狀等出現(xiàn), 長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素患者, 可給予胃黏膜保護(hù)劑, 如雷貝拉唑腸溶片20 mg, 口服, 1 次/d；潑尼松還可引起骨質(zhì)疏松, 服藥期間注意補(bǔ)充鈣劑, 如鈣爾奇D 片600 mg,口服, 1 次/d。潑尼松片還可能引起高血壓和高血糖等癥狀, 定期密切監(jiān)測(cè)患者血糖和血壓等指標(biāo)。

3.3.2 環(huán)磷酰胺用藥監(jiān)護(hù)計(jì)劃 環(huán)磷酰胺常見不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng), 泌尿道反應(yīng), 感染, 嚴(yán)重的骨髓抑制。骨髓抑制中以白細(xì)胞減少最為常見, 最低值在用藥后1～2 周, 多在2～3 周后恢復(fù), 環(huán)磷酰胺的代謝產(chǎn)物對(duì)尿路有刺激性, 應(yīng)鼓勵(lì)患者多飲水, 勤排尿, 積極鼓勵(lì)患者進(jìn)行水化, 強(qiáng)制利尿和頻繁排空膀胱可減少膀胱毒性的頻率和嚴(yán)重程度, 同時(shí)給予尿路保護(hù)劑美司鈉, 觀察患者尿的變化, 查尿常規(guī)。該藥可發(fā)生惡心、嘔吐等消化道反應(yīng), 一般停藥后1～3 d 即可消失。如胃腸道反應(yīng)嚴(yán)重可在沖擊前1 h 給予昂丹司瓊等止吐藥減輕不良反應(yīng)。環(huán)磷酰胺主要在肝臟代謝, 可致肝損傷,要監(jiān)測(cè)肝功能, 必要時(shí)可采用護(hù)肝治療。

綜上所述, 這是一個(gè)合并ANCA 陽性的抗腎小球基底膜病的患者。入院后經(jīng)降壓、調(diào)脂、抗凝、血漿置換和免疫抑制劑等治療, 病情逐步好轉(zhuǎn), 腎功能穩(wěn)定, 復(fù)查ANCA-PR3、ANCA-MPO、抗GBM抗體均陰性,結(jié)束血漿置換, 予免疫抑制劑的維持緩解治療。對(duì)于ANCA 和抗GBM 抗體“雙抗體陽性”患者, 需長(zhǎng)療程使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑, 具有較高卡氏肺孢子菌肺炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn), 有使用復(fù)方磺胺甲噁唑預(yù)防的指征,并根據(jù)腎功能酌情調(diào)整免疫抑制劑和復(fù)方磺胺甲噁唑的劑量。