當(dāng)歸補(bǔ)血湯合二妙散聯(lián)合普瑞巴林治療糖尿病周圍神經(jīng)痛療效及對血清 IL-6、TNF-α 水平的影響

耿海濤,張 楊,蘇啟超

(1. 秦皇島市第三醫(yī)院,河北 秦皇島 066000;2. 秦皇島軍工醫(yī)院,河北 秦皇島 066000)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,病變部位包括中樞神經(jīng)及周圍神經(jīng),后者尤為常見。其中肢體末端感覺神經(jīng)病變是周圍神經(jīng)病變中最常見的類型,約占所有糖尿病神經(jīng)病變一半以上[1-2]。糖尿病周圍神經(jīng)痛是DPN的常見表現(xiàn)類型,其發(fā)病與神經(jīng)細(xì)胞離子通道的變化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及膠質(zhì)細(xì)胞在疼痛傳遞信號中的作用、炎癥反應(yīng)等密切相關(guān)[3]。糖尿病周圍神經(jīng)痛的臨床特點(diǎn)主要表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、觸誘發(fā)痛、痛覺過敏等,會導(dǎo)致失眠、體重減輕、足潰瘍,嚴(yán)重者甚至需要截肢。目前西醫(yī)對糖尿病周圍神經(jīng)痛無確切有效治療方法,主要采用普瑞巴林、加巴噴丁、度洛西汀等減輕疼痛[4-5]。近年來,中醫(yī)藥對糖尿病周圍神經(jīng)痛的治療有了較大的進(jìn)展,有望成為西醫(yī)藥治療的補(bǔ)充。本研究觀察比較了普瑞巴林與聯(lián)合當(dāng)歸補(bǔ)血湯合二妙散治療糖尿病周圍神經(jīng)痛患者的療效差異及對相關(guān)炎癥因子的影響,以期為該病的治療提供新的方法,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《中國 2 型糖尿病防治指南》[6]中糖尿病周圍神經(jīng)痛診斷標(biāo)準(zhǔn),下肢或上肢末端出現(xiàn)自發(fā)性疼痛及痛覺過敏、觸發(fā)疼痛等,且為中度以上疼痛 (VAS評分>4 分)[7],周圍感覺及運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢;②中醫(yī)辨證參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8],屬于氣虛血虧兼濕熱;③患者對研究方案知情并自愿接受簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴嚴(yán)重高血壓、心腦血管疾病、肝腎疾病、血液系統(tǒng)疾病者;②符合糖尿病周圍神經(jīng)痛的臨床診斷,但伴其他糖尿病并發(fā)癥者;③惡性腫瘤、妊娠及哺乳期者;④對治療藥物成分過敏者;⑤因其他疾病導(dǎo)致的神經(jīng)疼痛者;⑥伴精神疾病、認(rèn)知功能障礙等不能描述疼痛情況者。

1.3一般資料 以2018年12月—2021年1月在秦皇島市第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及內(nèi)分泌科門診確診為糖尿病周圍神經(jīng)痛的80例患者為研究對象,按照交替分組法隨機(jī)分為2組,每組40例。對照組中男20例,女20例;年齡43～70(45.7±5.2) 歲;病程11～14(9.8±3.1)個月;疼痛VAS評分(6.98±0.86)分。研究組中男19例,女21例;年齡42～69(44.2±6.4)歲;病程12～15(9.6±3.4)個月;疼痛VAS評分(7.03±0.81)分。2組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理學(xué)要求,且經(jīng)秦皇島市第三醫(yī)院倫理委員會審核通過(秦三院科2021-15)。

1.4治療方法 對照組:鹽酸二甲雙胍緩釋片(北京萬輝雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司,國藥準(zhǔn)字H20041986,規(guī)格:0.5 g/片)口服,1片/次,2次/d,根據(jù)患者血糖水平調(diào)整藥量或加用基礎(chǔ)胰島素控制血糖平穩(wěn);普瑞巴林膠囊(華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20203550,規(guī)格:75 mg/粒)口服,1粒/次,2次/d。研究組:西醫(yī)治療同對照組,同時給予當(dāng)歸補(bǔ)血湯合二妙散水煎服,組方:黃芪30 g、當(dāng)歸6 g、黃柏15 g、蒼術(shù)15 g,方藥由秦皇島市第三醫(yī)院中藥房代煎,每日1劑,早晚分服。2組均連續(xù)治療12周。

1.5觀察指標(biāo) ①記錄2組患者治療前后中醫(yī)證候積分,評分標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9],各項評分范圍0～3分,分?jǐn)?shù)越高提示癥狀越重。②分別于治療前后使用VAS評分對2組患者進(jìn)行疼痛程度評估,0分無痛,1～3分輕微疼痛,4～6分中度疼痛,7～10分重度疼痛。③分別于治療前后對2組患者進(jìn)行肌電圖檢測,記錄下肢腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)傳導(dǎo)速度。④分別于治療前后采集2組患者靜脈血,檢測血清中TNF-α、IL-6水平。⑤根據(jù)疼痛VAS評分和中醫(yī)證候積分評定2組治療效果。顯效:臨床癥狀明顯改善,證候積分減少>70%,VAS評分下降>50%;有效:臨床癥狀有好轉(zhuǎn),證候積分減少≥30%～70%,VAS評分下降>25%～50%:無效:臨床癥狀無明顯改善,VAS評分下降≤25%;惡化:臨床癥狀較治療前加重,VAS評分較治療前上升。⑥監(jiān)測患者血常規(guī)和肝腎功能,記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組中醫(yī)證候積分比較 治療后,2組患者中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低,且研究組明顯低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。

表1 2組糖尿病周圍神經(jīng)痛患者中醫(yī)證候積分比較分)

2.22組VAS評分比較 治療1周、6周、12周后,研究組患者VAS評分均明顯低于同期對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組糖尿病周圍神經(jīng)痛患者VAS評分比較分)

2.32組周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較 治療后,2組患者腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)的運(yùn)動神經(jīng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均較治療前明顯加快,且研究組均明顯快于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表3。

表3 2組糖尿病周圍神經(jīng)痛患者周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

2.42組血清炎癥因子指標(biāo)水平比較 治療后,2組血清TNF-α、IL-6水平均較治療前顯著降低,且研究組顯著低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表4。

表4 2組糖尿病周圍神經(jīng)痛患者血清TNF-α、IL-6 水平比較

2.52組臨床療效比較 研究組臨床總有效率明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組糖尿病周圍神經(jīng)痛患者治療12周后臨床療效比較 例(%)

2.62組治療安全性比較 在治療期間,2組血常規(guī)和肝腎功能均無異常,均未出現(xiàn)與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)。

3 討 論

糖尿病周圍神經(jīng)痛是糖尿病患者常見的并發(fā)癥,多因長期高血糖引發(fā)氧化應(yīng)激、免疫炎癥反應(yīng),激活與疼痛有關(guān)的多種信號通路,釋放大量炎性因子,引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷導(dǎo)致,脊髓后根神經(jīng)節(jié)感覺神經(jīng)元離子通道活動改變在其發(fā)生發(fā)過程中起重要作用[10-11]?；颊咛弁匆灾w末端對稱性發(fā)作、夜間加重為典型特點(diǎn),嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)末端肌力減退、肌肉萎縮等,給患者軀體、心理造成雙重傷害[12]。目前,糖尿病周圍神經(jīng)痛并無特效藥,以緩解患者疼痛、防止神經(jīng)病變惡化為主。普瑞巴林作為一種新型鈣離子通道調(diào)節(jié)劑,能有效阻斷電壓依賴性鈣通道,使神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少,抑制神經(jīng)元過度興奮,臨床上常用來緩解神經(jīng)疼痛[1],但效果仍有限。

糖尿病周圍神經(jīng)痛的病機(jī)是消渴日久,陽氣悍而燥熱郁甚,內(nèi)熱傷陰,氣陰耗損則致氣血運(yùn)行不暢,濕濁內(nèi)蘊(yùn),日久氣虛血瘀,經(jīng)絡(luò)痹痛[13-14]。該病屬中醫(yī)學(xué)“痹證”“血痹”范疇?！把浴辈∶鲎浴鹅`樞·九針論》,是指邪入血分而成的痹證。多由氣血虛弱,當(dāng)風(fēng)睡臥,或因勞汗出,風(fēng)邪乘虛侵入,使血?dú)忾]阻不通所致?！督饏T要略·血痹虛勞病脈證并治》記載:“問曰:血痹病從何得之? 答曰:夫尊榮人,骨弱肌膚盛,重因疲勞汗出,臥不時動搖,加被微風(fēng),遂得之?！惫试摬≈委煯?dāng)以和血益氣、通絡(luò)止痛為主[15]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補(bǔ)血湯合二妙散可抑制氣血虧虛兼濕熱糖尿病足患者機(jī)體炎癥反應(yīng),改善血液循環(huán),促進(jìn)潰瘍愈合[16],據(jù)此推測二方聯(lián)合應(yīng)用也可能用于糖尿病周圍神經(jīng)痛患者的治療。當(dāng)歸補(bǔ)血湯方中黃芪重用,意在補(bǔ)氣升陽、益衛(wèi)固表、脫毒生肌;當(dāng)歸活血、補(bǔ)血,調(diào)經(jīng)止痛。二妙散中黃柏清熱燥濕、瀉火除蒸,蒼術(shù)健脾燥濕。單味藥有效成分的現(xiàn)代研究表明,黃芪具有降糖、增強(qiáng)機(jī)體免疫力等作用[17];當(dāng)歸有效成分可抗炎、抗氧化、鎮(zhèn)痛等[18];黃柏中有效成分小檗堿、槲皮素、β-谷甾醇、異山梨胺可通過腫瘤壞死因子(TNF)信號通路、Toll樣受體信號通路等條途徑發(fā)揮抗炎作用[19],黃柏中的黃柏多糖具有抗氧化活性[20];蒼術(shù)有降血糖、抗菌抗炎、保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的作用[21-22]。本研究結(jié)果顯示,治療后研究組疼痛、周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度較對照組改善明顯,總有效率更高。提示在臨床常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上,聯(lián)合當(dāng)歸補(bǔ)血湯合二妙散能更充分地發(fā)揮中西醫(yī)協(xié)同作用,可明顯減輕糖尿病周圍神經(jīng)痛患者疼痛,具有保護(hù)神經(jīng)、延緩神經(jīng)病變進(jìn)展作用。

目前研究發(fā)現(xiàn),在糖尿病神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展過程中,免疫炎癥反應(yīng)起主要作用,血清炎性因子IL-6、TNF-α均是危險因素,可較好的預(yù)測判斷2型糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)生[23]。TNF-α參與施萬細(xì)胞的凋亡,施萬細(xì)胞功能減弱,神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)分泌不足,導(dǎo)致突觸死亡,加劇神經(jīng)性病變[24]。另外血清中IL-6、TNF-α水平增高,可增強(qiáng)興奮性突觸傳遞,減弱抑制性突觸傳遞過程,導(dǎo)致中樞敏化,從而引起神經(jīng)性疼痛加劇[25]。本研究結(jié)果顯示,治療后研究組血清IL-6、TNF-α水平明顯低于對照組,提示當(dāng)歸補(bǔ)血湯合二妙散聯(lián)合普瑞巴林治療糖尿病周圍神經(jīng)痛可明顯降低血清炎性因子水平,減輕炎癥反應(yīng),從而減輕疼痛。

綜上所述,當(dāng)歸補(bǔ)血湯合二妙散能夠顯著減輕糖尿病周圍神經(jīng)痛患者疼痛,加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度,分析降低血清炎性因子水平、抑制炎性損傷可能是聯(lián)合治療發(fā)揮更好神經(jīng)保護(hù)作用的靶點(diǎn)。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。