子宮動(dòng)脈血流參數(shù)在先兆子癇及抗磷脂綜合征中的應(yīng)用進(jìn)展

宋思儀 劉 韜 嚴(yán)寶妹 沈鴻源 周瓊娟 梁偉翔

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院 廣東廣州 510000

近年來,“三胎政策”的開放使得生殖醫(yī)學(xué)備受重視,在妊娠周期內(nèi),每一次完整有效的妊娠監(jiān)督在一定程度上可以預(yù)防不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。子宮動(dòng)脈(Uterine artery, Ut-A)作為子宮的主要供血?jiǎng)用},在妊娠的各個(gè)階段均扮演著重要的角色,而子宮螺旋動(dòng)脈作為子宮動(dòng)脈的終末分支,在正常妊娠過程中受胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的逐步侵蝕發(fā)生重鑄,與胎盤血流一起構(gòu)建成了胎兒與母體間循環(huán)的橋梁,目前已有研究證明在妊娠20周內(nèi),子宮動(dòng)脈血流參數(shù)未能發(fā)生相應(yīng)改變的孕婦是妊娠期風(fēng)險(xiǎn)最高的人群之一,容易發(fā)生早產(chǎn)、流產(chǎn)以及胎兒宮內(nèi)生長受限(IUGR)等不良的妊娠結(jié)局[1],且有文獻(xiàn)表明母體子宮動(dòng)脈與胎盤的血流灌注密切相關(guān)[2],故妊娠期內(nèi)對子宮動(dòng)脈血流灌注情況的監(jiān)測十分重要,而在目前諸多檢查手段中,彩色多普勒超聲作為一種快捷、經(jīng)濟(jì)而無輻射的檢查手段便成為了孕期首要的篩查方式之一。通過測量子宮動(dòng)脈的血流參數(shù),不僅可以直觀的反應(yīng)子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)變化,也可以成為評估臨床治療效果的一項(xiàng)重要指標(biāo)。

但并非所有妊娠期疾病均可累及子宮動(dòng)脈并且導(dǎo)致子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變;同時(shí),針對不同的妊娠期疾病對子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生的影響程度也不盡相同。先兆子癇作為一種以高血壓及蛋白尿?yàn)橹饕R床癥狀的妊娠期疾病,主要致病因素為全身小動(dòng)脈的痙攣,故其對子宮動(dòng)脈的影響是顯而易見的;同時(shí),諸多研究者已經(jīng)對子宮動(dòng)脈血流參數(shù)在先兆子癇的應(yīng)用展開了一系列的深入研究,其應(yīng)用價(jià)值已得到公認(rèn)。Natalia Lazzarin[2]等對不同病因?qū)е碌膹?fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)患者的黃體期子宮動(dòng)脈平均搏動(dòng)指數(shù)(PI)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,該研究中主要包括的RSA病因有甲狀腺異常、遺傳性血栓形成傾向、抗磷脂抗體綜合征、子宮解剖異常、遺傳基因異常、自身免疫性疾病以及其他不明原因的RSA,其中只有子宮解剖異常、抗磷脂抗體綜合征和其他原因不明的RSA患者的PI值明顯高于可生育對照組,四者PI值分別約2.82±1.0、2.70±1.1、2.60±0.7以及2.08±0.47。其中,因子宮解剖異常導(dǎo)致的PI值的改變可能是由于血管解剖的異常所致,與妊娠期母體血流微循環(huán)的變化相關(guān)性不大;抗磷脂抗體綜合征以一種易栓性的自身免疫性疾病逐漸得以重視,患者因抗磷脂抗體的存在而導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損從而形成子宮動(dòng)脈的微循環(huán)血栓,使得子宮動(dòng)脈的PI值發(fā)生改變;而對于不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的子宮動(dòng)脈血流評估的研究目前相對較少。綜上所述,對子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)的評估在子癇前期以及抗磷脂抗體綜合征兩類疾病的應(yīng)用價(jià)值最大,故本文選擇圍繞上述兩種疾病來闡述子宮動(dòng)脈彩色多普勒血流參數(shù)在二者的應(yīng)用價(jià)值。

1 子宮動(dòng)脈主要血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及其在妊娠期的應(yīng)用價(jià)值

目前常用的血流參數(shù)指標(biāo)有血流阻力指數(shù)(Resistance Index, RI)、搏動(dòng)指數(shù)(Pulsatility Index, PI)、子宮動(dòng)脈收縮期與舒張期流速比值(S/D)及舒張?jiān)缙谇雄E指數(shù)(notch index, NI)。在對子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)行分析前,應(yīng)明確子宮動(dòng)脈從未孕狀態(tài)到受孕狀態(tài)的過程中存在動(dòng)態(tài)的變化,在未孕狀態(tài)下的子宮動(dòng)脈為高阻低排型的血流特征;而在正常妊娠的過程中,子宮動(dòng)脈為保證胎盤及胎兒血供,會(huì)由非妊娠期時(shí)期的高阻低排型的血流狀態(tài)逐漸轉(zhuǎn)變成為低阻高排型[3]。同時(shí)隨著妊娠周期的增長,子宮動(dòng)脈阻力也會(huì)逐漸降低。隨著研究的逐步深入,不同學(xué)者對不同的血流參數(shù)指標(biāo)的應(yīng)用價(jià)值持有著不同的態(tài)度。

1.1 子宮動(dòng)脈血流阻力指數(shù)(RI值)

RI作為超聲頻譜多普勒常用彩色血流參數(shù)指標(biāo)之一,主要反映的是檢測處血流進(jìn)行時(shí)所遇到的前方的阻力,RI值越高則血管阻力就越大。S. H. Bao[4]等記錄了從妊娠試驗(yàn)陽性開始直到妊娠32周或流產(chǎn)時(shí)每兩周的子宮動(dòng)脈RI水平,研究表明在妊娠8周時(shí),流產(chǎn)婦女的子宮動(dòng)脈 RI水平為(0.51±0.08)顯著高于活產(chǎn)婦女(0.42±0.03);同時(shí)該研究者利用ROC曲線分析進(jìn)一步來驗(yàn)證妊娠8周時(shí)子宮動(dòng)脈RI水平的辨別力,結(jié)果表明,妊娠8周時(shí)子宮動(dòng)脈RI水平能夠有效區(qū)分流產(chǎn)婦女和活產(chǎn)婦女,曲線下面積(AUC)為85.29%,且通過統(tǒng)計(jì)分析得出子宮動(dòng)脈ROC曲線中0.45的截止點(diǎn)是靈敏度(83.33%)和特異性(87.78%)的最佳平衡點(diǎn),通過將子宮動(dòng)脈RI=0.45為臨界值所得到的陰性預(yù)測值為97.53%。

1.2 子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(PI值)

但目前越來越多研究者將PI值作為妊娠并發(fā)癥的首選篩查指標(biāo),它不僅能夠反映收縮期峰值流速和舒張末期流速,還能反映整個(gè)周期的平均流速,代表血流波形的整體情況[5]。有研究者單獨(dú)使用PI值以期預(yù)測妊娠期高血壓的發(fā)生,該研究周期主要集中于妊娠早、中期,經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析得出,妊娠早期以子宮動(dòng)脈PI>2.51為異常,敏感性和特異性估計(jì)分別為81.5%和95.2%;在妊娠中期,以子宮動(dòng)脈PI>1.32作為異常值,敏感性為92.6%,特異性為84.7%,顯而易見子宮動(dòng)脈PI對妊娠期高血壓的診斷具有較高的預(yù)測價(jià)值,同時(shí)該研究者發(fā)現(xiàn),聯(lián)合妊娠早、中期子宮動(dòng)脈PI可以獲得更好的診斷準(zhǔn)確率[6]。而部分研究[7-8]亦表明單獨(dú)應(yīng)用平均PI在妊娠并發(fā)癥的診斷效能均較低,需聯(lián)合臨床指標(biāo)或者多種血流指標(biāo)同時(shí)使用才能相應(yīng)提高診斷正確率。

孟凡會(huì)[9]等單獨(dú)利用平均PI(mPI)、平均RI(mRI)及兩側(cè)舒張?jiān)缙谇雄E在11～13+6周預(yù)測不良妊娠結(jié)局的診斷效能較低,曲線下面積(AUC)分別為0.542、0.574及0.521,而三者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的AUC為0.648,表明子宮動(dòng)脈多普勒多參數(shù)的聯(lián)合可提升其診斷價(jià)值。同時(shí)該研究者建立了妊娠11～13+6周子宮動(dòng)脈多普勒參數(shù)在正常妊娠婦女的正常參考值,妊娠11～11+6周時(shí)mPI、mRI分別為1.69、0.76,妊娠12～12+6周時(shí)mPI、mRI分別為1.61、0.75,妊娠 13～13+6周時(shí)mPI、mRI 分別為1.56、0.74,而兩側(cè)舒張?jiān)缙谇雄E因無具體數(shù)值采用出現(xiàn)率的方式進(jìn)行評估,建立正常參考范圍可為臨床提供更多參考依據(jù),從而減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

1.3 子宮動(dòng)脈頻譜舒張?jiān)缙谇雄E及切跡指數(shù)(NI值)

在正常妊娠過程中,隨子宮動(dòng)脈阻力的下降,舒張?jiān)缙诘那雄E逐漸變淺甚至消失,舒張期流速相應(yīng)增快,故妊娠期內(nèi)子宮動(dòng)脈頻譜舒張?jiān)缙谇雄E的持續(xù)性存在是子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)呈高阻力狀態(tài)的一個(gè)風(fēng)向標(biāo)。目前大多數(shù)研究集中于觀察該切跡的存在與否,對于舒張期切跡深淺程度的量化評估的研究欠豐富。故Rolf Becker等[10]首次提出使用舒張期切跡指數(shù)(NI值)對舒張期早期切跡進(jìn)行賦值,計(jì)算公式為NI=(C-D)/C,C定義為舒張期峰值,D定義為收縮期后最低點(diǎn),且該研究者發(fā)現(xiàn)舒張期切跡指數(shù)與不良妊娠結(jié)局之間存在明顯的相關(guān)性,當(dāng)平均PI>2.0,且NI>0.1時(shí),不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率達(dá)38.4%。

自Rolf Becker等首次提出NI值以來,Kayo Takahashi 等[11]對1536名孕16～23周的單胎妊娠婦女進(jìn)行前瞻性研究,分別比較了平均切跡深度指數(shù)(mNDI)、平均搏動(dòng)指數(shù)(mPI)和平均阻力指數(shù)(mRI)三種子宮動(dòng)脈血流參數(shù)對預(yù)測早發(fā)性先兆子癇(EO-PE)的價(jià)值,研究結(jié)果表明,mNDI為僅次于mPI的陽性預(yù)測指標(biāo)。其次Pankaj Desai等[12]在此基礎(chǔ)上應(yīng)用NDI對229名孕11～14周的妊娠期婦女進(jìn)行前瞻性研究,經(jīng)研究結(jié)果得出當(dāng)NDI>0.55時(shí),受觀察者在妊娠后期發(fā)展為先兆子癇的幾率會(huì)相應(yīng)增加。

2 子宮動(dòng)脈血流參數(shù)在先兆子癇中的應(yīng)用

先兆子癇(Preeclampsia, PE)作為妊娠期特有疾病之一,發(fā)病率約2%～8%[13],可累及全身重要器官及系統(tǒng)而造成嚴(yán)重的損害,同時(shí)PE對母體及胎兒均有著極大的威脅[14]。

2.1 子宮動(dòng)脈血流參數(shù)在預(yù)測PE的應(yīng)用價(jià)值

臨床上通常將先兆子癇患者以孕34周為界分為早發(fā)型子癇前期(early-onset preeclampsia, E-PE)和晚發(fā)型子癇前期(late-onset preeclampsia, LoPE)[15],故有學(xué)者認(rèn)為先兆子癇的發(fā)病時(shí)間愈早其造成的妊娠風(fēng)險(xiǎn)也就越高,便針對不同時(shí)期的PE的子宮動(dòng)脈血流參數(shù)進(jìn)行了一系列的分析。

2.1.1 子宮動(dòng)脈血流參數(shù)在E-PE的應(yīng)用 王勇等[16]利用微小RNA-18a(miR-18a)聯(lián)合子宮動(dòng)脈血流參數(shù)探討其對E-PE的預(yù)測價(jià)值,其實(shí)驗(yàn)結(jié)果得出先兆子癇患者的子宮動(dòng)脈超聲參數(shù)均高于正常對照組,且miR-18a聯(lián)合PI對早發(fā)型先兆子癇的預(yù)測價(jià)值最高,敏感度為82.35%、特異度為83.84%,約登指數(shù)為0.662。Meng Li等[17]對8750例孕21～23周的單胎妊娠孕婦的子宮動(dòng)脈超聲參數(shù)進(jìn)行回顧性群組調(diào)查研究分析得出,平均搏動(dòng)指數(shù)的中值倍數(shù)每增加0.1,先兆子癇的風(fēng)險(xiǎn)增加13%; 平均阻力指數(shù)的中值倍數(shù)每增加0.1,先兆子癇的風(fēng)險(xiǎn)增加22%。

2.1.2 子宮動(dòng)脈血流參數(shù)在LoPE的應(yīng)用 同時(shí),薛勤等[18]對94例LoPE患者與106名同時(shí)期健康孕婦進(jìn)行了子宮動(dòng)脈血流參數(shù)的對比評估,結(jié)果顯示PE組PI、RI、S/D分別約1.04、0.58、2.40,舒張?jiān)缙谇雄E出現(xiàn)例數(shù)約38名,以上參數(shù)均高于正常對照組(0.74、0.48、1.90),且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),其中在正常對照組中有2名存在舒張?jiān)缙谇雄E的孕婦,其UAPI值均大于1.2。綜上所述,子宮動(dòng)脈血流參數(shù)不論對于早發(fā)型先兆子癇還是晚發(fā)型先兆子癇的均有較高的預(yù)測價(jià)值。

3 子宮動(dòng)脈血流參數(shù)在抗磷脂綜合征中的應(yīng)用

抗磷脂綜合征(Antiphospholipid syndrome, APS)是一種自身免疫性疾病,是后天獲得性高凝狀態(tài)較常見的原因之一,其主要臨床表現(xiàn)有動(dòng)脈、靜脈或微血管的血栓形成以及流產(chǎn)、晚期胎兒宮內(nèi)死亡和嚴(yán)重的先兆子癇等不良妊娠并發(fā)癥[19]。據(jù)統(tǒng)計(jì),上述妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率約30%,而臨床上大約90%以上的妊娠失敗均發(fā)生在沒有接受過治療的APS患者,故妊娠合并APS患者的早期臨床診斷以及干預(yù)十分重要;目前對于APS造成不良妊娠結(jié)局的機(jī)制可能是抗磷脂抗體(APA)直接損傷了滋養(yǎng)細(xì)胞,抑制了滋養(yǎng)細(xì)胞增殖并減弱其侵蝕能力,從而影響到了子宮螺旋動(dòng)脈血管重鑄[20-21]。

在過去二十年中,已有大量研究證明子宮動(dòng)脈彩色多普勒超聲參數(shù)與APS妊娠結(jié)局的發(fā)生具有密切的相關(guān)性,具有在不良妊娠結(jié)局發(fā)生之前即可判斷滋養(yǎng)細(xì)胞受損狀態(tài)的優(yōu)勢。Farrell[22]等對異常的子宮動(dòng)脈多普勒波形與妊娠<34周的胎兒生長發(fā)育遲緩和早產(chǎn)的發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析(分別為P=0.045和P=0.003)。D. Le Thi Huong[23]等提出妊娠中期多普勒超聲檢查是抗磷脂綜合征晚期妊娠結(jié)局的最佳預(yù)測指標(biāo),同時(shí),此研究結(jié)論表明在多變量分析中,孕中期子宮動(dòng)脈舒張?jiān)缙谇雄E是唯一的預(yù)測因素。

上述研究均集中在妊娠的中晚期,目前對妊娠合并APS患者妊娠早期的子宮動(dòng)脈血流參數(shù)研究占比較少,夏暉[24]等通過對80例APS孕婦及80例健康孕婦進(jìn)行子宮動(dòng)脈彩色多普勒超聲動(dòng)態(tài)評估,所有入組孕婦均根據(jù)孕周大小被分為三組,早早孕組、早孕組及中孕組,而APS患者則根據(jù)其隨訪的妊娠預(yù)后再次細(xì)分為預(yù)后良好組和預(yù)后不良組,研究結(jié)果顯示所有孕婦在妊娠過程中子宮動(dòng)脈血流參數(shù)均呈逐漸降低趨勢,但APS孕婦降低趨勢較健康婦女明顯不足,且早早孕期、早孕期、中孕期的PI、RI、S/D預(yù)測APS孕婦不良妊娠結(jié)局的AUC均大于0.5,上述研究結(jié)果表明,彩色多普勒超聲可動(dòng)態(tài)監(jiān)測APS孕婦子宮動(dòng)脈動(dòng)脈血流變化,同時(shí)子宮動(dòng)脈血流參數(shù)在妊娠早早孕期、早孕期、中孕期均具有一定的預(yù)測價(jià)值。嚴(yán)寶妹[25]等對109例妊娠周期處于5～10周之間的APS患者的雙側(cè)子宮動(dòng)脈RI、PI、S/D及頻譜形態(tài)的測量與觀察發(fā)現(xiàn),雙側(cè)子宮動(dòng)脈因胚胎著床的不同而產(chǎn)生血流參數(shù)的變化,該差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;持續(xù)妊娠組優(yōu)勢側(cè)PI、RI、S/D及非優(yōu)勢側(cè)RI均比停育組低(P<0.05);同時(shí),該研究者將子宮動(dòng)脈頻譜形態(tài)分為A、B兩種形態(tài),A型內(nèi)膜為無切跡或淺切跡內(nèi)膜,B型內(nèi)膜為深切跡內(nèi)膜,胚胎停育組以B型內(nèi)膜為主(P<0.01),證明子宮動(dòng)脈血流參數(shù)具有預(yù)測APS的臨床價(jià)值,且聯(lián)合雙側(cè)子宮動(dòng)脈及頻譜形態(tài)診斷效能最高。

4 展望

先兆子癇及抗磷脂綜合征兩類疾病均可累及到子宮-胎盤微循環(huán),影響子宮螺旋動(dòng)脈的鑄型,導(dǎo)致了諸多不良的妊娠結(jié)局的發(fā)生,從目前的研究進(jìn)展來看,子宮動(dòng)脈血流參數(shù)也利用該機(jī)制發(fā)揮了對上述兩類疾病診斷及預(yù)測應(yīng)用價(jià)值,但多數(shù)研究仍然需要進(jìn)一步完善。迄今為止,對于子宮動(dòng)脈血流參數(shù)大多集中于PI、RI及S/D值三者之間,且不同學(xué)者對于三種血流參數(shù)的診斷有效性持有不同的見解,故后續(xù)研究可繼續(xù)豐富子宮動(dòng)脈的血流參數(shù),如舒張?jiān)缙谇雄E指數(shù)、舒張?jiān)缙谄骄魉倩蛘咦訉m動(dòng)脈峰值流速,多模態(tài)的超聲評估可進(jìn)一步提高其對疾病診斷效能,即時(shí)提示臨床實(shí)施干預(yù)措施來改善PE及APS的妊娠預(yù)后。