影像組學(xué)在非小細(xì)胞肺癌診療中的應(yīng)用進(jìn)展

陳武飛，馬莊宣，李銘

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院影像科，上海 200040；*通信作者 李銘 minli77@163.com

肺癌是世界范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌發(fā)病人數(shù)的85%[1]，早診、早治是降低肺癌死亡率的關(guān)鍵手段。醫(yī)學(xué)影像學(xué)作為臨床診療的主要手段之一，能夠通過(guò)結(jié)構(gòu)或功能成像有效獲取肺癌的表型信息，在肺癌診斷、手術(shù)規(guī)劃、療效預(yù)測(cè)以及預(yù)后評(píng)估等方面具有重要價(jià)值。然而，由于基因、蛋白質(zhì)以及組織水平上的時(shí)空異質(zhì)性，傳統(tǒng)影像學(xué)檢查遺漏了大量肺癌分子及預(yù)后等方面的信息。隨著人工智能的發(fā)展，以醫(yī)學(xué)影像為基礎(chǔ)的影像組學(xué)技術(shù)得到廣泛研究。影像組學(xué)假說(shuō)認(rèn)為腫瘤的基因或蛋白表達(dá)模式在宏觀影像層面有所體現(xiàn)[2]，影像組學(xué)能夠從海量特征中篩選出具有預(yù)測(cè)能力且魯棒性高的組學(xué)特征、通過(guò)高緯度影像信息分析捕捉肺癌的時(shí)空異質(zhì)性，在肺癌的診療環(huán)節(jié)中展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。本文對(duì)影像組學(xué)在NSCLC的早診、基因表型預(yù)測(cè)及療效評(píng)估的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 NSCLC 的早期診斷

NSCLC早期常以肺結(jié)節(jié)存在，準(zhǔn)確鑒別肺結(jié)節(jié)的良惡性對(duì)于其早期診療具有重要意義。多項(xiàng)研究表明，影像組學(xué)在肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別中具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。Beig等[3]應(yīng)用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析肺結(jié)節(jié)瘤內(nèi)和瘤周影像組學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)和瘤周影像組學(xué)特征區(qū)分NSCLC和肉芽腫性病變的曲線下面積（AUC）為0.8，敏感度為72%，特異度為76%，診斷性能優(yōu)于影像醫(yī)師傳統(tǒng)讀片模式。Yang等[4]應(yīng)用3DU-net構(gòu)建影像組學(xué)模型，結(jié)果顯示該模型鑒別肉芽腫與實(shí)性肺腺癌的診斷性能較好（AUC為0.843），可輔助影像醫(yī)師鑒別診斷；同時(shí)，該研究表明影像組學(xué)特征聯(lián)合臨床風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)于鑒別肺結(jié)節(jié)良惡性具有增益價(jià)值。郁義星等[5]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用相關(guān)信息測(cè)度法聯(lián)合非線性判別分析法構(gòu)建的能譜CT影像組學(xué)模型可用于鑒別肺癌結(jié)節(jié)與炎癥結(jié)節(jié)，AUC為0.888。需要指出的是，上述研究中的良性隊(duì)列僅為炎癥病變，未來(lái)研究有待增加良性疾病譜，進(jìn)一步驗(yàn)證影像組學(xué)模型的泛化性能。

針對(duì)早期NSCLC 的不同組織亞型，臨床上會(huì)采取不同的處置方案，影像組學(xué)能夠無(wú)創(chuàng)性量化病變浸潤(rùn)特征，對(duì)于早期NSCLC 組織亞型判定具有較大應(yīng)用價(jià)值。一項(xiàng)包含291 例早期肺腺癌的多中心研究應(yīng)用隨機(jī)森林算法構(gòu)建影像組學(xué)模型，其預(yù)測(cè)浸潤(rùn)性肺腺癌的診斷效能較好（AUC 為0.9）[6]。Zhao 等[7]通過(guò)構(gòu)建影像組學(xué)列線圖預(yù)測(cè)亞厘米級(jí)肺腺癌的浸潤(rùn)性，發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)特征對(duì)于亞厘米級(jí)浸潤(rùn)性肺腺癌具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，AUC 為0.707。Sun 等[8]針對(duì)純磨玻璃結(jié)節(jié)的浸潤(rùn)性預(yù)測(cè)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合影像組學(xué)與形態(tài)學(xué)特征能有效鑒別浸潤(rùn)前病變和浸潤(rùn)性腺癌。此外，基于PET/CT 的影像組學(xué)模型在肺癌病理亞型診斷上也有一定數(shù)量的研究。影像組學(xué)對(duì)于肺癌組織亞型有較大的預(yù)測(cè)潛能，結(jié)合瘤內(nèi)、瘤周以及形態(tài)學(xué)特征將進(jìn)一步提升早期肺癌組織亞型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度，從而為患者提供個(gè)性化的診療方案。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作為T(mén)NM分期系統(tǒng)中的重要內(nèi)容，直接影響肺癌患者的生存預(yù)期，在臨床實(shí)踐中辨別轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)至關(guān)重要。Botta等[9]通過(guò)LASSO算法構(gòu)建的影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的AUC為0.709，該模型依據(jù)總生存期差異成功將入組人群分為低、高風(fēng)險(xiǎn)人群。Ran等[10]應(yīng)用深度學(xué)習(xí)構(gòu)建影像組學(xué)列線圖預(yù)測(cè)肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，結(jié)果顯示該模型預(yù)測(cè)的Cindex達(dá)0.861，相較于傳統(tǒng)影像組學(xué)模型，應(yīng)用深度學(xué)習(xí)構(gòu)建模型的凈重新分類(lèi)指數(shù)為0.667。沙雪等[11]通過(guò)不同時(shí)相CT構(gòu)建鑒別NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影像組學(xué)模型，結(jié)果顯示平掃CT影像組學(xué)模型的AUC值最高，而聯(lián)合動(dòng)脈期CT組學(xué)特征可提高模型的敏感度及陰性預(yù)測(cè)值。上述研究表明影像組學(xué)方法或?qū)⒊蔀轭A(yù)測(cè)肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有效方式。

2 NSCLC 的基因表型識(shí)別

準(zhǔn)確的基因表型識(shí)別可用于指導(dǎo)NSCLC 患者選擇合適的靶向治療策略。影像組學(xué)作為一種非侵入性檢測(cè)方法，能夠?qū)Σ≡钸M(jìn)行整體量化分析，從而捕獲腫瘤間的基因表型差異。多項(xiàng)研究顯示，影像組學(xué)特征與腫瘤基因表達(dá)存在相關(guān)性。Zhang 等[12]通過(guò)支持向量機(jī)篩選出11 個(gè)與表皮生長(zhǎng)因子受體突變具有顯著相關(guān)性的影像組學(xué)特征，所構(gòu)建的臨床-放射學(xué)-影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)亞洲人群肺腺癌的表皮生長(zhǎng)因子受體突變狀態(tài)的AUC 達(dá)0.835。Yang 等[13]通過(guò)影像組學(xué)特征與臨床風(fēng)險(xiǎn)因素構(gòu)建的聯(lián)合模型能夠顯著提高部分實(shí)性結(jié)節(jié)肺腺癌表皮生長(zhǎng)因子受體突變狀態(tài)的預(yù)測(cè)性能，AUC從單模態(tài)模型的0.667提高至0.709。影像組學(xué)在NSCLC 罕見(jiàn)突變的預(yù)測(cè)方面也取得了一定進(jìn)展。Baranyi 等[14]應(yīng)用決策樹(shù)分析發(fā)現(xiàn)，K-ras野生型肺癌較K-ras突變型肺癌具有更高的峰度值和偏度值，所建立的影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)K-ras突變準(zhǔn)確度達(dá)到90%。Song 等[15]分析335 例間變性淋巴瘤激酶突變的NSCLC 患者影像組學(xué)特征，結(jié)果顯示間變性淋巴瘤激酶突變型患者與病灶高密度體素特征顯著相關(guān)。上述研究表明影像組學(xué)特征對(duì)NSCLC 的基因表型識(shí)別有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，由于其具有無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)等特點(diǎn)，未來(lái)有望為臨床診療提供更多、更便利的決策支持。

此外，影像組學(xué)在NSCLC免疫治療預(yù)測(cè)方面也有研究。肺癌免疫應(yīng)答涉及多維度多環(huán)節(jié)，其中程序性死亡因子-1/程序性死亡因子配體-1表達(dá)是目前公認(rèn)的免疫治療標(biāo)志物[16]。Khorrami等[17]應(yīng)用增量影像組學(xué)（DelRADx）技術(shù)對(duì)進(jìn)展期NSCLC患者程序性死亡因子-1單抗的進(jìn)行療效預(yù)測(cè)和預(yù)后評(píng)估，結(jié)果顯示應(yīng)用DelRADx模型可優(yōu)化進(jìn)展期NSCLC患者的臨床治療路徑。Vaidya等[18]發(fā)現(xiàn)NSCLC瘤周影像組學(xué)特征與免疫治療超進(jìn)展有較強(qiáng)相關(guān)性，可用于免疫治療超進(jìn)展的評(píng)估。此外，一項(xiàng)多隊(duì)列回顧性研究應(yīng)用Elastic Net算法建立了影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)CD8+T細(xì)胞表達(dá)情況，結(jié)果顯示該模型可作為晚期NSCLC免疫表型的生物標(biāo)志物，并用于免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效評(píng)估[19]。上述研究均提示影像組學(xué)分析能夠挖掘NSCLC不同分子表型、從而指導(dǎo)臨床決策潛力，但是，影像組學(xué)首先是數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)型研究，雖然NSCLC的影像組學(xué)特征與基因突變之間存在顯著關(guān)聯(lián)，但其潛在的生物學(xué)機(jī)制在很大程度上仍然無(wú)法解釋。影像組學(xué)和NSCLC發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的相關(guān)性分析也受到越來(lái)越多的關(guān)注[20]。

3 NSCLC 的治療評(píng)價(jià)

NSCLC治療方式多樣，其特點(diǎn)決定了腫瘤組織治療后較自身正常組織將產(chǎn)生更為突出的影像學(xué)改變。應(yīng)用影像組學(xué)技術(shù)可以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肺癌治療療效，在早期識(shí)別復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移中為臨床提供更加精準(zhǔn)的決策。Hope等[21]認(rèn)為影像組學(xué)中包含的腫瘤生物學(xué)信息能夠提高肺癌綜合治療預(yù)后預(yù)期。Fornacon-Wood等[22]建立的影像組學(xué)模型可獨(dú)立預(yù)測(cè)早期NSCLC患者的無(wú)進(jìn)展生存期，準(zhǔn)確度可達(dá)到0.78。Cook等[23]針對(duì)47例接受厄洛替尼治療的轉(zhuǎn)移性NSCLC的研究發(fā)現(xiàn)，DelRADx可作為肺癌患者遠(yuǎn)期生存的預(yù)后指標(biāo)。何蘭等[24]探討基于術(shù)前CT的影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型在鑒別NSCLC臨床分期中的價(jià)值，結(jié)果顯示通過(guò)聯(lián)合影像組學(xué)特征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)建立的影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型對(duì)鑒別早期和晚期NSCLC具有重要價(jià)值。NSCLC的療效與影像組學(xué)特征表達(dá)顯著相關(guān)，基于影像組學(xué)建立預(yù)測(cè)模型對(duì)肺癌患者的治療評(píng)價(jià)具有重要指導(dǎo)意義。

影像組學(xué)在肺癌放療預(yù)后評(píng)估方面也取得了明顯進(jìn)展。Franceschini等[19]對(duì)102例接受立體定向放射治療的早期NSCLC患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)準(zhǔn)確度超過(guò)85%?？籽嗟萚25]基于肺癌患者放療前的CT影像組學(xué)特征，利用機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建癥狀性放射性肺炎的影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型，發(fā)現(xiàn)綜合組學(xué)特征、臨床和放療劑量所構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型AUC達(dá)0.757。放療前的影像組學(xué)特征可用于預(yù)測(cè)癥狀性肺炎的發(fā)生。蔣益清等[26]探討影像組學(xué)對(duì)NSCLC超分割放療療效的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示影像組學(xué)模型可在超分割放療前對(duì)NSCLC進(jìn)行近期療效預(yù)測(cè)，準(zhǔn)確度高于基本參數(shù)模型。

目前18F-FDG PET/CT已經(jīng)常規(guī)用于肺癌的療效監(jiān)測(cè)。趙翊含等[27]探究NSCLC患者治療前基線18FFDG PET/CT顯像的影像組學(xué)特征對(duì)其生存預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，發(fā)現(xiàn)治療前18F-FDG PET/CT影像組學(xué)能夠預(yù)測(cè)NSCLC患者無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期；基于影像組學(xué)與臨床模型結(jié)合的綜合模型預(yù)后效能得到提高。一項(xiàng)多中心研究[28]發(fā)現(xiàn)，PET/CT成像特征是行立體定向放療NSCLC患者局部有效的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，訓(xùn)練集中基于PET的組學(xué)預(yù)測(cè)模型敏感度為100%，特異度為96%。另一項(xiàng)研究[29]分析47例接受厄洛替尼治療的晚期NSCLC患者的PET/CT影像組學(xué)特征，結(jié)果表明治療后6周PET/CT的標(biāo)準(zhǔn)攝取值和熵值有所降低，對(duì)比度增加?？傊?，NSCLC的治療療效與影像組學(xué)特征有明顯的相關(guān)性，建立NSCLC治療模型對(duì)肺癌患者療效預(yù)測(cè)和預(yù)后具有指導(dǎo)意義。

4 總結(jié)與展望

影像組學(xué)作為一種新興的研究方法，在NSCLC的早診、基因表型預(yù)測(cè)以及療效分析等方面均有重要價(jià)值，目前已形成較為完整的理論體系和研究流程。但影像組學(xué)研究目前尚處于起步階段，在特征標(biāo)準(zhǔn)化、分割的高效和可重復(fù)性以及數(shù)據(jù)交叉驗(yàn)證等方面還存在不足[30]。盡管影像組學(xué)研究蓬勃發(fā)展，但多數(shù)研究尚未能從根本上探討組學(xué)特征與肺癌的發(fā)生、表型以及進(jìn)展間的生物機(jī)制關(guān)系，所建立的模型缺乏必要的可解釋性，導(dǎo)致其廣泛的臨床應(yīng)用受限[31]。未來(lái)仍需要多中心、大樣本、隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行綜合評(píng)估?？傊?，影像組學(xué)的發(fā)展前景和面臨的挑戰(zhàn)是雙重的，相信隨著人工智能技術(shù)的進(jìn)步和國(guó)內(nèi)外學(xué)者的共同努力，影像組學(xué)未來(lái)在NSCLC的精準(zhǔn)化診療方面會(huì)發(fā)揮重要作用。