基于人工智能的影像學(xué)輔助肝細(xì)胞癌精準(zhǔn)介入治療的中國專家共識(shí)

黑龍江省醫(yī)學(xué)會(huì)放射學(xué)分會(huì)，黑龍江省醫(yī)促會(huì)放射診斷委員會(huì)；*通信作者 姜慧杰 jhjemail@163.com

人工智能（artificial intelligence，AI）影像學(xué)是應(yīng)用AI技術(shù)自動(dòng)分析和理解醫(yī)學(xué)影像的新興學(xué)科。它利用深度學(xué)習(xí)和機(jī)器學(xué)習(xí)等技術(shù)，自動(dòng)檢測、分割和量化醫(yī)學(xué)影像中的病灶、器官和組織[1]。AI影像學(xué)能實(shí)現(xiàn)自動(dòng)檢出病灶、分割病灶和正常組織、測量病灶大小及相關(guān)參數(shù)等[2-3]。在AI影像學(xué)的輔助下，醫(yī)師可以更準(zhǔn)確地診斷疾病，制訂更精確的治療方案，目前已廣泛應(yīng)用于肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）等腫瘤的診斷和治療。肝癌是中國第五大常見癌癥及第二大癌癥相關(guān)死亡原因，2015年約37萬例新發(fā)病例，并且1991—2011年死亡率呈上升趨勢[4-5]。在HCC介入治療中，AI影像學(xué)可應(yīng)用于影像引導(dǎo)下進(jìn)行活檢定位、射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）等定位治療。目前，AI影像學(xué)在HCC介入治療中的主要應(yīng)用包括：①影像引導(dǎo)下的活檢定位，即AI可以檢出HCC病灶的確切部位和范圍，幫助醫(yī)師精確定位病灶，引導(dǎo)活檢針進(jìn)行活檢，提高活檢的成功率和準(zhǔn)確性。②影像引導(dǎo)下的RFA定位，包括通過AI技術(shù)檢測出HCC病灶的范圍和鄰近重要器官的位置關(guān)系，幫助醫(yī)師制訂精準(zhǔn)的射頻針插入路線，避免損傷鄰近正常組織，提高治療的安全性。③觀察介入治療效果，AI可以通過分析介入治療前后的CT影像，準(zhǔn)確檢測治療區(qū)域病灶的變化，為醫(yī)師判定治療效果提供客觀依據(jù)[6]。

1 肝癌的監(jiān)測、篩查與診斷

早期發(fā)現(xiàn)癌癥非常重要，HCC的預(yù)后很大程度上取決于腫瘤檢測的階段[7]。目前可用于HCC監(jiān)測的檢查方法為血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白，以及多種影像學(xué)檢查，包括最常用的超聲、CT和MRI。對于HCC患者，建議定期評(píng)估一線治療的臨床和放療反應(yīng)，以監(jiān)測疾病進(jìn)展[8]。

影像學(xué)檢查是診斷HCC的重要方法，有助于對原發(fā)性肝腫瘤進(jìn)行分型和HCC分期。針對肝癌的影像學(xué)檢查主要有以下4種：超聲檢查；CT和MRI；數(shù)字減影血管造影；核醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查，包括PET/CT、SPECT/CT、PET/MRI。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、多參數(shù)MRI掃描是肝臟超聲顯像和（或）血清甲胎蛋白篩查異常者明確診斷的首選影像學(xué)檢查[9]。

HCC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)美國肝病研究學(xué)會(huì)（American association for the study of liver diseases，AASLD）：病灶必須是直徑＞1 cm的結(jié)節(jié)，在4相（平掃期、動(dòng)脈期、門靜脈期和延遲期）多探測器CT掃描，或肝硬化肝臟的4相動(dòng)態(tài)對比增強(qiáng)MRI下具有HCC的典型影像學(xué)表現(xiàn)，即動(dòng)脈期血管豐富、門靜脈期或延遲期低密度[10]。當(dāng)篩查結(jié)果異常時(shí)，或針對不符合AASLD影像診斷要求的可疑病變，推薦使用動(dòng)態(tài)CT、動(dòng)態(tài)MRI 或釓塞酸二鈉（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA）增強(qiáng)MRI作為HCC的一線診斷工具。腫瘤直徑＜1 cm的HCC可以通過Gd-EOB-DTPA肝臟增強(qiáng)MRI診斷，除典型的血管輪廓變化外，還可以應(yīng)用額外的精確診斷標(biāo)準(zhǔn)；而腫瘤直徑＞1 cm者需要單獨(dú)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中，在Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)動(dòng)脈期MR圖像次優(yōu)的情況下，可以使用最近的CT動(dòng)脈期圖像的結(jié)果。Gd-EOBDTPA增強(qiáng)MRI的動(dòng)態(tài)和肝膽相結(jié)合擴(kuò)散加權(quán)成像可以提高M(jìn)RI檢測HCC的診斷準(zhǔn)確度；動(dòng)脈期無高強(qiáng)化[高強(qiáng)化定義為動(dòng)脈期相對于周圍肝實(shí)質(zhì)的高信號(hào)，以及與平掃圖像相比動(dòng)脈期信號(hào)強(qiáng)度更高（可行減影成像確定）]，但通過Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI顯示靜脈期低強(qiáng)化和肝膽期低信號(hào)的病灶很可能是高度異型增生結(jié)節(jié)或分化良好的HCC，應(yīng)視為高危病灶[8,11]。也可以考慮對比增強(qiáng)超聲（contrast-enhanced ultrasonography，CEUS）結(jié)合或不結(jié)合活檢。若肝硬化肝臟中存在直徑＞1 cm的不確定病變，無法通過CT或MRI進(jìn)行診斷確定，則需要進(jìn)行靶向肝活檢或重復(fù)間隔成像或其他成像方式進(jìn)行診斷[8]。早期HCC很少在血管造影或CEUS中顯示血管增生。若分化良好的HCC（早期HCC）中出現(xiàn)結(jié)節(jié)內(nèi)結(jié)節(jié)特征，則表明惡性程度增加[11]。

2 針對肝癌的AI 精準(zhǔn)治療方案

HCC檢測時(shí)間、診斷準(zhǔn)確性和分期是腫瘤侵襲性的關(guān)鍵決定因素，并影響臨床決策和結(jié)果，近年AI為腫瘤學(xué)做出了重大貢獻(xiàn)，在性能、可擴(kuò)展性和自動(dòng)化方面具有額外的優(yōu)勢[12]。

2.1 介入治療方案 針對不可切除HCC，處于不同分期階段的患者應(yīng)根據(jù)建議采用相應(yīng)的介入治療方案，包括消融手術(shù)、經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）、經(jīng)動(dòng)脈放射栓塞術(shù)和放射治療。

2.1.1 消融手術(shù) ①適用：若Child-Pugh A或B級(jí)患者不可進(jìn)行移植手術(shù)，消融是腫瘤直徑＜5 cm的孤立性不可切除HCC的局部治療選擇；聯(lián)合TACE時(shí)，效果可能更佳[9]。RFA通常被推薦為影像引導(dǎo)下的經(jīng)皮消融技術(shù)，同時(shí)也是腫瘤直徑≤2 cm的Child-Pugh A或B級(jí)肝硬化合并HCC的一線治療方案[11]，適用于超早期或早期HCC（即CNLC Ia期及部分Ib期肝癌或BCLC-0期或a期，即單個(gè)腫瘤且直徑≤5 cm，或Child-Pugh A級(jí)或B級(jí)的≤3個(gè)腫瘤，且腫瘤大小≤3 cm[8-9,11,13-15]）。②優(yōu)勢：微波消融作為另一種安全有效的HCC治療方法，是RFA的替代選擇。對于無法在灰階超聲上顯示的HCC，CEUS引導(dǎo)的RFA或融合圖像引導(dǎo)的RFA可成功治療腫瘤。當(dāng)通過CEUS引導(dǎo)的RFA檢測到邊界不清的腫瘤或包括先前消融的HCC在內(nèi)的多個(gè)缺陷時(shí)，在Kupffer階段重新注射全氟丁烷可以顯示存活的腫瘤并確認(rèn)其位置（缺陷再灌注成像）。雙極RFA在多極模式下使用時(shí)最有效，多極模式使用多個(gè)電極，可實(shí)現(xiàn)非接觸式消融，自由穿刺針導(dǎo)航以避開大血管和膽管，并在短時(shí)間內(nèi)完成大HCC的消融[11]。③禁忌：通常認(rèn)為有血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移者是本方法的禁忌[11]。

2.1.2 TACE ①適用：Child-Pugh A或B級(jí)的富血供（或BCLC-B期）HCC，有2～3個(gè)腫瘤直徑≥3 cm或≥4個(gè)腫瘤，也適用于部分有輕微血管侵犯者，并為門靜脈侵犯較小的HCC患者提供生存益處[11]。②精準(zhǔn)治療優(yōu)勢：建議通過精細(xì)TACE治療減少腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致的療效差異，包括微導(dǎo)管超選擇插管介入，通過錐形束CT輔助，以及根據(jù)患者腫瘤狀況、肝功能情況和治療目的評(píng)估并合理使用栓塞材料等[9]。當(dāng)肝內(nèi)病變進(jìn)展或在分子靶向治療過程中出現(xiàn)新的肝內(nèi)病變時(shí)，可以額外進(jìn)行TACE以控制此類病變，并繼續(xù)進(jìn)行分子靶向治療。在使用TACE聯(lián)合分子靶向治療實(shí)現(xiàn)腫瘤大小和（或）數(shù)量減少（降期）后，可以進(jìn)行額外的TACE以獲得完全緩解[11]。對于部分肝功能良好但出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移的晚期HCC，TACE可以作為分子靶向藥物的輔助治療方法。對于肝功能良好、門靜脈癌栓形成的晚期HCC，尤其是門靜脈主要受累者，奧沙利鉑肝動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合索拉非尼以及TACE聯(lián)合分子靶向治療均可以作為治療選擇[5]。③禁忌：當(dāng)出現(xiàn)肝功能損害或有其他嚴(yán)重并發(fā)癥，或存在放射學(xué)腫瘤進(jìn)展（如肝外轉(zhuǎn)移、血管浸潤發(fā)展、腫瘤體積增大）時(shí)應(yīng)停止TACE。對于TACE后腫瘤進(jìn)展局限于肝臟者，可以考慮其他局部治療（如Y-90放射栓塞）。反復(fù)TACE后肝功能惡化至Child-Pugh C級(jí)患者也不能進(jìn)行TACE[11]。④注意：TACE應(yīng)通過腫瘤供血血管使用選擇性/超選擇性技術(shù)，以最大限度地提高抗腫瘤活性，并盡量減少肝損傷[11]。肝動(dòng)脈灌注化療通常在TACE失敗/難治性病例中使用。由于反復(fù)的TACE和（或）寄生供血?jiǎng)用}的進(jìn)展，認(rèn)為患者在供血?jiǎng)用}消失/破壞時(shí)無法進(jìn)行TACE，妨礙了選擇性導(dǎo)管插入術(shù)[11]。TACE是AASLD指南推薦的中期HCC治療的唯一全球標(biāo)準(zhǔn)，對于不適合行手術(shù)切除或肝移植的成人肝硬化合并HCC（T2或T3，無血管侵犯），局部治療優(yōu)于不治療，并用新提出的GRADE方法確定證據(jù)質(zhì)量為中[12]。

2.1.3 放射治療 ①適用：當(dāng)不可切除HCC患者不適合或難以接受TACE或其他局部治療時(shí)，可以選擇高精度放療，該方法可有效地局部控制肝臟中選定的HCC，對Child-Pugh A級(jí)肝硬化具有可接受范圍內(nèi)的毒性特征，并可聯(lián)合TACE進(jìn)行治療[16]。具有血管侵犯的中期或局部晚期HCC的局部治療包括選擇性體內(nèi)放療和外照射放療（單獨(dú)或作為聯(lián)合治療的一部分）[8,13-15]。當(dāng)不可切除的早期HCC既不適合RFA，也不適合移植或PEIT或TACE時(shí)，可以考慮外照射放療[8,13-15]。此外，當(dāng)肝功能Child-Pugh A級(jí)或超B級(jí)且接受≥30 Gy的肝總體積≤60%的HCC患者可行外照射放療，滿足該劑量體積標(biāo)準(zhǔn)時(shí)但對TACE顯示不完全反應(yīng)或?qū)﹂T靜脈受侵時(shí)也可考慮，以減輕原發(fā)性HCC或其轉(zhuǎn)移引起的癥狀[17]。②優(yōu)勢：放射治療可考慮用于有癥狀的骨轉(zhuǎn)移。③禁忌：輻射劑量必須相對較低，以盡可能減少對治療區(qū)域內(nèi)正常肝臟的輻射影響。放射治療的使用應(yīng)限于肝功能充足（Child-Pugh評(píng)分7分或更低）且在輻射場外肝體積較大者，對于Child-Pugh評(píng)分≥8分患者，放射性肝毒性或肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)較高。④注意：對于無肝外轉(zhuǎn)移無法手術(shù)的BCLC-B期或C期患者，考慮到索拉非尼的藥物毒性，應(yīng)謹(jǐn)慎同步使用放療；可以考慮放療后序貫索拉非尼，但仍缺乏確證性大型臨床研究[5]。對于接受肝外轉(zhuǎn)移分子靶向治療的患者，在寡轉(zhuǎn)移的情況下，可以選擇添加立體定位放療[5]。⑤并發(fā)癥：最常見的急性并發(fā)癥包括短暫的疲勞、惡心、嘔吐和右上腹部疼痛?？赡艿倪h(yuǎn)期并發(fā)癥包括肝功能惡化、腹水、水腫、肝大、血小板減少等。

2.1.4 隨訪和治療間隔 ①早期HCC治療后：應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)和甲胎蛋白監(jiān)測隨訪。2年內(nèi)應(yīng)每3～6個(gè)月進(jìn)行一次影像學(xué)檢查，之后每6個(gè)月進(jìn)行一次；如復(fù)發(fā)，患者應(yīng)進(jìn)行徹底的重復(fù)檢查和治療分期[13-15]。存在微血管侵犯的情況下，應(yīng)在2年內(nèi)每3個(gè)月進(jìn)行一次影像學(xué)檢查，并且應(yīng)包括胸部。②TACE或經(jīng)動(dòng)脈放射栓塞術(shù)后：由于治療方法的復(fù)雜性，TACE或經(jīng)動(dòng)脈放射栓塞術(shù)治療后對HCC進(jìn)行針對治療的影像學(xué)評(píng)估至關(guān)重要，并應(yīng)根據(jù)對腫瘤狀態(tài)和肝功能的評(píng)估，每隔2～3 個(gè)月重復(fù)一次TACE。目前，推薦EASL 和mRECIST標(biāo)準(zhǔn)用于評(píng)估HCC的反應(yīng)，并且可用于雙相MRI或CT（動(dòng)脈和門靜脈相），考慮到大小和血管分布，推薦MRI作為首選隨訪方法，其次為CT。當(dāng)進(jìn)行傳統(tǒng)的含碘油TACE時(shí)，必須進(jìn)行MRI，并可以同時(shí)進(jìn)行多相CT以評(píng)估碘油分布。CT方案應(yīng)包括平掃影像、動(dòng)脈期、門靜脈期和延遲期。在隨訪期間，修改后的RECIST或EASL標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)作為識(shí)別復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)。此外，PET/CT或CEUS在隨訪中的作用不明確[18]。③放射治療后：通常在4周、2～3個(gè)月后進(jìn)行動(dòng)態(tài)CT或動(dòng)態(tài)MRI，然后每隔3個(gè)月進(jìn)行一次，至少1年。如果1年后無疾病復(fù)發(fā)，每4～6個(gè)月進(jìn)行一次影像學(xué)評(píng)估。

2.2 基于AI的HCC精準(zhǔn)治療方案

2.2.1 精準(zhǔn)治療背景 近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（抗細(xì)胞程序性死亡受體-1、抗細(xì)胞程序性死亡-配體1和抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4抗體）對晚期HCC具有潛在治療作用。由于HCC是一種慢性炎癥誘導(dǎo)的癌癥，探索腫瘤組織或鄰近淋巴細(xì)胞中與致癌炎癥相關(guān)的分子變化是一種有效策略。已有研究報(bào)道免疫治療藥物，即針對腫瘤微環(huán)境并調(diào)節(jié)其他實(shí)體腫瘤（如肺癌、腎癌和黑色素瘤）免疫穩(wěn)態(tài)平衡的治療表現(xiàn)出有益的臨床結(jié)果[19]。而影像組學(xué)基于強(qiáng)度、形狀、大小或體積以及紋理的定量圖像特征可以提供有關(guān)腫瘤表型和微環(huán)境的信息，不同于臨床報(bào)告、實(shí)驗(yàn)室測試結(jié)果以及基因組或蛋白質(zhì)組學(xué)測定提供的信息，它們可與其他信息相結(jié)合，也可與臨床結(jié)果數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)，并用于循證臨床決策支持。

精準(zhǔn)治療依托的AI工具包括：①卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)或深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，在癌癥檢測時(shí)間、癌癥診斷準(zhǔn)確性和分期上具有特有的優(yōu)勢[12]。②三維錐束CT血管造影，可結(jié)合跟蹤和導(dǎo)航成像評(píng)估復(fù)雜血管結(jié)構(gòu)，其三維成像敏感度、特異度、陰性預(yù)測值、陽性預(yù)測值、準(zhǔn)確度均高于二維血管造影[20]。③融合成像，可將來自不同圖像源的圖像疊加在同一平面上獲得融合圖像，如CT/MR-超聲檢查融合成像可以提高小HCC的可檢測性[21]，能夠提高對直徑＜2 cm的腫瘤的檢測能力，降低錯(cuò)定位的概率。推薦融合成像用于消融過程，引導(dǎo)消融針到達(dá)目標(biāo)病變。在術(shù)中和術(shù)后隨訪期間，建議作為一種評(píng)估消融邊緣的方法。④自動(dòng)圖像配準(zhǔn)，包括多源圖像配準(zhǔn)、基于模板的配準(zhǔn)、多角度圖像配準(zhǔn)、時(shí)間序列圖像配準(zhǔn)4類，在指導(dǎo)肝臟腫瘤熱消融中，配準(zhǔn)精度高，計(jì)算速度快且誤差較小，能夠結(jié)合使用來自多模態(tài)成像的信息，并為患者評(píng)估和肝癌介入治療的初步規(guī)劃提供良好的基礎(chǔ)[22]。

2.2.2 個(gè)性化方案推薦 推薦以多模態(tài)多任務(wù)深度學(xué)習(xí)預(yù)測TACE治療HCC的預(yù)后危險(xiǎn)因素為例，通過使用機(jī)器學(xué)習(xí)分類器在肝切除的HCC中訓(xùn)練CT放射組學(xué)特征，建立組織學(xué)相關(guān)評(píng)分以確定微血管侵犯和Edmondson-Steiner分級(jí)。同時(shí)，在接受TACE的HCC隊(duì)列中使用深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練CT成像，開發(fā)針對疾病特異性生存的深度學(xué)習(xí)評(píng)分[23]。與之類似，基于深度學(xué)習(xí)的多組學(xué)整合模型可以預(yù)測肝癌的生存率。該模型使用RNA測序、miRNA測序和癌癥基因組圖譜的甲基化數(shù)據(jù)，建立基于深度學(xué)習(xí)的生存敏感模型，可用于發(fā)現(xiàn)更具侵襲性的亞型與頻繁的TP53失活突變、干細(xì)胞標(biāo)志物（KRT19和EPCAM）和腫瘤標(biāo)志物BIRC5的更高表達(dá)以及激活的Wnt和Akt信號(hào)通路相關(guān)。

3 結(jié)語

本文整合了有關(guān)基于AI的影像學(xué)介入HCC精準(zhǔn)治療的最新指南、實(shí)踐共識(shí)和臨床證據(jù)，就如何為處于不同疾病階段的患者推薦個(gè)性化介入治療方案提供了詳細(xì)的建議。AI可視化的發(fā)展為腫瘤領(lǐng)域的異常檢測、病灶診斷和識(shí)別以及預(yù)后和治療監(jiān)測奠定了扎實(shí)的技術(shù)基礎(chǔ)，為將來基于AI的影像學(xué)介入HCC精準(zhǔn)治療提供了很好的佐證。

本共識(shí)核心專家：姜慧杰（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院影像科），賈廣生（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院影像科），趙德利（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院影像科），張金玲（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院影像科），王海波（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院影像科），張琳焓（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科），代艷美（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院影像科），王丹丹（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院影像科），胡鴻博（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院影像科），史中興（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院影像科），李凱（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院介入科），趙立峰（黑龍江省大慶市龍南醫(yī)院介入科），牛猛（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院介入治療科），梁宗輝[上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院靜安分院）放射科]，徐克（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院介入治療科），王貴生（解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心放射診斷科），賈富倉（中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院），袁春旺（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院，肝病與腫瘤介入治療中心）