胰腺癌新輔助治療現(xiàn)狀及挑戰(zhàn)

陳韜羽 吳河水

胰腺癌(pancreatic cancer,PC) 起病隱匿、進(jìn)展迅速,療效和預(yù)后極差,5年生存率低于10%[1]。R0切除被認(rèn)為是唯一可能治愈胰腺癌的方法[2]。但80%胰腺癌病人初診時(shí)已不可切除或存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]。新輔助治療(neoadjuvant therapy,NAT)是指在惡性腫瘤手術(shù)前進(jìn)行的綜合治療,目前在乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤治療中廣泛應(yīng)用并取得良好效果[4]。近年來,隨著胰腺癌NAT相關(guān)高質(zhì)量臨床研究不斷開展,NAT被證實(shí)具有縮小原發(fā)灶、提高R0切除率、清除循環(huán)腫瘤細(xì)胞及微轉(zhuǎn)移灶、降低術(shù)后復(fù)發(fā)率等優(yōu)勢(shì)[5]。胰腺癌NAT在適應(yīng)證的把握、方案選擇、療效評(píng)估及手術(shù)時(shí)機(jī)把握等方面仍存在爭(zhēng)議。本文對(duì)最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、胰腺癌NAT適應(yīng)證

根據(jù)腫瘤對(duì)周圍血管的侵犯程度及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況,胰腺癌被分為可切除胰腺癌(resectable pancreatic cancer,RPC)、臨界可切除胰腺癌(borderline resectable pancreatic cancer,BRPC)、局部進(jìn)展期胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer,LAPC)和轉(zhuǎn)移性胰腺癌。其中,對(duì)于RPC病人是否行NAT存在較大爭(zhēng)議。有學(xué)者認(rèn)為,NAT會(huì)使部分RPC病人因腫瘤進(jìn)展而失去R0切除機(jī)會(huì),同時(shí)放化療帶來的不良反應(yīng)使部分病人體能狀況下降而無法耐受手術(shù)或增加手術(shù)并發(fā)癥。Marsh等[6]的研究顯示,NAT增加RPC病人術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生率,術(shù)后90天內(nèi)死亡率高達(dá)11.8%。在病人生存方面,相關(guān)研究顯示,與直接手術(shù)切除相比,接受NAT的RPC病人在長(zhǎng)期生存方面并未獲益[7-8]。支持NAT優(yōu)先策略的學(xué)者認(rèn)為,即使影像學(xué)上評(píng)估為RPC,但實(shí)際中也僅有70%～80%的病人實(shí)現(xiàn)了R0切除[9],NAT可提高RPC病人的R0切除率。另外,對(duì)于NAT過程中發(fā)生進(jìn)展的RPC病人,恰好說明這部分腫瘤侵襲性較強(qiáng),即使手術(shù)切除也并不能使其獲益,NAT則起到了篩選的作用。在生存方面,隨著NAT方案的不斷優(yōu)化及高質(zhì)量臨床研究的開展,逐漸證實(shí)了NAT能使RPC病人生存獲益且并不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率[10-11]。目前NCCN指南和中國胰腺癌相關(guān)協(xié)會(huì)僅推薦對(duì)合并高危因素(如CA19-9水平較高,腫瘤體積較大,可疑局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及嚴(yán)重消瘦和極度疼痛等)的RPC病人實(shí)行NAT[12],但對(duì)于高危因素的具體標(biāo)準(zhǔn)尚無定論。關(guān)于RPC病人是否行NAT優(yōu)先策略仍需更多高質(zhì)量臨床研究進(jìn)行論證。

BRPC和LAPC的定義尚未達(dá)成共識(shí),但其共同特點(diǎn)是直接手術(shù)很難實(shí)現(xiàn)R0切除,且術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率很高。目前,對(duì)BRPC和LAPC病人進(jìn)行NAT代替手術(shù)優(yōu)先的策略已達(dá)成共識(shí)。對(duì)于一般狀況良好的BRPC/LAPC病人首選NAT,即使影像學(xué)上判斷可能達(dá)到R0切除。針對(duì)LAPC病人的NAT也稱為轉(zhuǎn)化治療,其治療目的是使不可切除的胰腺癌轉(zhuǎn)化為RPC或者BRPC,但事實(shí)上依據(jù)目前的NAT方案及評(píng)估手段很難實(shí)現(xiàn)LAPC病人影像學(xué)層面降期。因此,對(duì)于LAPC病人轉(zhuǎn)化治療的側(cè)重點(diǎn)是局部控制腫瘤進(jìn)展和改善病人的生活質(zhì)量,篩選對(duì)放化療敏感的病人施行腔鏡探查并嘗試R0切除。相關(guān)研究也證實(shí)NAT能夠有效控制腫瘤進(jìn)展,降低局部淋巴結(jié)陽性率,提高R0切除率及轉(zhuǎn)化率,改善病人生存,但不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)化率存在較大差異[13-16]。

胰腺癌極易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人中位生存期僅為4～6個(gè)月[17]。目前,國內(nèi)外指南均不推薦對(duì)此類病人行手術(shù)切除,而選擇放化療等綜合治療。然而,隨著轉(zhuǎn)化治療理念的發(fā)展,部分中心嘗試對(duì)術(shù)前放化療反應(yīng)較好的病例行手術(shù)切除,但療效尚存爭(zhēng)議。Crippa等[18]對(duì)127例胰腺癌肝轉(zhuǎn)移病例行全身化療,最終11例化療反應(yīng)良好的病人接受手術(shù)切除,相較于其他未手術(shù)者及化療無反應(yīng)者,生存時(shí)間明顯改善。Wright等[19]的回顧性分析顯示,Ⅳ期胰腺癌病人轉(zhuǎn)化成功率僅為2.0%,但轉(zhuǎn)化成功病人生存明顯獲益。目前關(guān)于轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人行轉(zhuǎn)化治療臨床研究較少,其療效仍需高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行佐證。

二、胰腺癌NAT方案選擇

胰腺癌NAT最優(yōu)方案尚未達(dá)成共識(shí)。目前推薦的一線方案有AG方案、FOLFIRINOX方案及mFOLFIRINOX方案。其中,FOLFIRINOX方案在體能狀況良好的胰腺癌病人中展現(xiàn)了較好的療效,但研究顯示,約64%病人因該方案發(fā)生3級(jí)以上不良事件[20-21],主要包括中性粒細(xì)胞減少、惡心、貧血等,且FOLFIRINOX方案在亞洲人群中不良反應(yīng)發(fā)生率更高。mFOLFIRINOX方案可顯著降低藥物毒性反應(yīng)發(fā)生率且不影響總體生存[22]。AG方案在亞洲胰腺癌病人中應(yīng)用廣泛,與前兩種方案相比毒性反應(yīng)更小,病人耐受性更好,且研究顯示,其療效與前兩者相比無明顯差異[23-26]。在臨床中,NAT病人需進(jìn)行多學(xué)科診療(MDT)討論后制定個(gè)體化方案,對(duì)于年齡較輕、體能狀況較好、無禁忌證且預(yù)期對(duì)FOLFIRINOX方案耐受的病人,可優(yōu)先考慮行FOLFIRINOX方案治療,根據(jù)病人耐受情況可調(diào)整為mFOLFIRINOX方案。對(duì)無法耐受者可調(diào)整至AG方案或者運(yùn)用吉西他濱單藥方案。目前,胰腺癌NAT方案選擇尚無統(tǒng)一意見,對(duì)化療藥物的研發(fā)及方案的改良仍需進(jìn)行高質(zhì)量研究。

放療在胰腺癌NAT中的應(yīng)用價(jià)值尚未達(dá)成共識(shí),相關(guān)指南也并未將放療作為單獨(dú)NAT方案,更多的是與新輔助化療聯(lián)合使用達(dá)到增敏作用。有研究顯示,聯(lián)合放療與單純化療相比,R0切除率更高,淋巴結(jié)陽性率及術(shù)后復(fù)發(fā)率更低,但總生存率無明顯差異[27-28]。Reyngold等[29]研究顯示,聯(lián)合放療可有效控制LAPC進(jìn)展,改善病人生存。但Katz等[30]的研究顯示,與聯(lián)合放療相比較,單純用mFOLFIRINOX方案接受NAT的BRPC病人具有更好的生存期。另外,立體定向放射治療(stereotactic body radiationtherapy,SBRT)已經(jīng)在臨床較為普遍實(shí)施,與常規(guī)放射治療相比,其優(yōu)勢(shì)在于可以選擇性地對(duì)腫瘤施用更高的放射劑量,而降低對(duì)周圍組織器官的損傷。鑒于SBRT后能夠增加根治性手術(shù)的轉(zhuǎn)化率,SBRT已被納入NCCN指南,并作為L(zhǎng)APC治療的可行選擇之一,但需要更有力的證據(jù)[31-32]。

靶向治療和免疫治療在其他癌癥中表現(xiàn)出良好效果,但在胰腺癌治療中效果并不顯著。目前,關(guān)于靶向生物制劑在胰腺癌NAT可行性方面的研究仍然缺乏。有研究顯示,PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合其他藥物能夠抑制胰腺癌生長(zhǎng),但相關(guān)結(jié)論仍需進(jìn)一步驗(yàn)證[33]。奧拉帕利是一種口服PARP抑制劑,Golan等[34]開展的針對(duì)BRCA1/2突變的LAPC病人的研究顯示,奧拉帕利可有效控制疾病進(jìn)展,延長(zhǎng)病人無進(jìn)展生存期,中位生存期達(dá)7.4個(gè)月。這為靶向和免疫治療在胰腺癌NAT的運(yùn)用中提供了新的思路。隨著藥物不斷開發(fā),胰腺癌NAT將進(jìn)入全新時(shí)代。

三、胰腺癌NAT療效評(píng)估及可切除性預(yù)測(cè)

術(shù)前評(píng)估NAT反應(yīng)至關(guān)重要,特別是對(duì)于局部晚期和邊緣可切除腫瘤病人的評(píng)估,以便有效選擇病人進(jìn)行NAT后轉(zhuǎn)化手術(shù)。然而,NAT的抉擇具有挑戰(zhàn)性,是目前臨床面臨的一個(gè)難點(diǎn)。事實(shí)上,盡管CT仍然是用于評(píng)估NAT后疾病進(jìn)展的最常用工具,但其在預(yù)測(cè)手術(shù)可切除性方面的準(zhǔn)確性仍存在爭(zhēng)議。有數(shù)據(jù)顯示,薄層增強(qiáng)CT對(duì)于預(yù)測(cè)NAT后R0切除的準(zhǔn)確度僅為58%,而在非NAT組為83%[35]。Ferrone等[36]的研究結(jié)果顯示,盡管70%BRPC/LAPC病人NAT后CT評(píng)估沒有降期,但手術(shù)探查后R0切除率達(dá)到92%。這主要由于NAT會(huì)使腫瘤局部組織纖維化,增強(qiáng)CT無法準(zhǔn)確將腫瘤活性組織與腫瘤壞死組織及繼發(fā)于NAT的炎癥組織區(qū)分開來,這也導(dǎo)致實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors 1.1,RECIST1.1)難以適用于胰腺癌NAT后可切除性預(yù)測(cè)。因此,相關(guān)研究及NCCN指南均推薦對(duì)NAT后影像學(xué)評(píng)估無進(jìn)展病人應(yīng)積極手術(shù)探查,而腹腔鏡探查作為首選方式[37]。

另外,科研工作者也在積極尋找新的療效評(píng)估指標(biāo)。Marchegiani等[38]研究發(fā)現(xiàn),NAT后腫瘤CT值增加可有效預(yù)測(cè)R0切除。Borhani等[39]發(fā)現(xiàn),NAT前后CT紋理參數(shù)變化與NAT反應(yīng)及無病生存時(shí)間有關(guān)。Das等[40]發(fā)現(xiàn),超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasoun,EUS)較增強(qiáng)CT對(duì)評(píng)估NAT后腫瘤大小更準(zhǔn)確,通過EUS測(cè)得NAT后腫瘤體積減小47%以上是良好生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Dalah等[41]進(jìn)行的一項(xiàng)基于PET對(duì)胰腺癌NAT病理反應(yīng)評(píng)估的研究顯示,PERCIST1.0較RECIST1.1對(duì)病理反應(yīng)準(zhǔn)確性明顯提高(72.7%vs36.4%),NAT后腫瘤代謝體積下降50%是病人獲得更長(zhǎng)無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。雖然EUS和PET在NAT療效評(píng)估方面顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),但其成本昂貴不易反復(fù)檢查,因此在臨床應(yīng)用中受限。

腫瘤標(biāo)志物在胰腺癌NAT療效評(píng)估中發(fā)揮重要作用。CA19-9是胰腺癌診療過程中最常用的血清生物標(biāo)志物,研究表明,NAT后CA19-9不同幅度下降或正常化對(duì)R0切除率及生存期具有良好預(yù)測(cè)作用[42-43]。除此之外,CA125及CEA在胰腺癌診療中也發(fā)揮一定作用。Xu等[44]的研究顯示,CA19-9聯(lián)合CA125和CEA可以更好預(yù)測(cè)術(shù)后輔助放化療的效果。Chao等[45]研究發(fā)現(xiàn),NAT后CA125<32.8 U/ml及NAT術(shù)后CEA<6 U/ml是LAPC 病人良好生存的預(yù)測(cè)指標(biāo)。目前胰腺癌NAT療效評(píng)估尚未形成具體標(biāo)準(zhǔn),臨床中需結(jié)合病人一般狀況、影像學(xué)結(jié)果及腫瘤標(biāo)志物變化等指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)估,對(duì)于無明顯進(jìn)展病人均應(yīng)積極行手術(shù)探查。

近年來,一些新興生物標(biāo)志物如循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTCs)、循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)和外泌體DNA(exoDNA)等被證實(shí)對(duì)胰腺癌NAT療效具有潛在預(yù)測(cè)作用。Gemenetzis等[46]發(fā)現(xiàn),NAT后行轉(zhuǎn)化手術(shù)病人的CTCs顯著低于直接切除者,其對(duì)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)較影像學(xué)證據(jù)提前2個(gè)月。Kitahata等[47]研究發(fā)現(xiàn),術(shù)后ctDNA陽性是BRPC病人不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,ctDNA聯(lián)合CA19-9能更好地預(yù)測(cè)NAT病人的無進(jìn)展生存期及總生存期。Bernard等[48]發(fā)現(xiàn),NAT后exoDNA水平的增加與疾病進(jìn)展顯著相關(guān)。液態(tài)生物活檢技術(shù)的發(fā)展反映了未來研究的方向和趨勢(shì),并為解決NAT療效評(píng)估問題提供了新思路。

四、總結(jié)與展望

胰腺癌的發(fā)病率逐年上升,但療效及預(yù)后并不樂觀。NAT作為一種新的治療方式有望改善胰腺癌病人預(yù)后。目前,NAT在BRPC和LAPC病人中的應(yīng)用已基本形成共識(shí),但在RPC病人中的應(yīng)用價(jià)值仍需要開展更高質(zhì)量研究。如何選擇治療方案及準(zhǔn)確評(píng)價(jià)NAT療效是胰腺外科亟需解決的難題。